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    非洛地平納米晶的制備及質量評價

    2022-06-08 02:18:24李芳平
    西北藥學雜志 2022年3期
    關鍵詞:非洛地平穩(wěn)定劑研磨

    李芳平,鄧 夢,汪 洋

    武漢市紅十字會醫(yī)院藥劑科,武漢 430015

    非洛地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑,臨床上主要用于高血壓、缺血性心臟病、心力衰竭等病癥的預防和治療[1]。非洛地平在生物藥劑學分類系統(tǒng)(BCS)中屬于Ⅱ類藥物,其在水中溶解度極低(<5.0 μg·mL-1)[2],口服吸收較差,生物利用度約為10%~20%[3]。納米晶是通過特殊工藝將藥物顆粒粒徑減小至亞微米級來提高藥物的溶出率[4],進而提高藥物的生物利用度[5]。本研究采用介質研磨法制備非洛地平納米晶,并根據單因素實驗結果確定了納米晶的制備工藝參數及處方組成,為非洛地平的二次開發(fā)利用提供新的研究思路。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    DRS2000高速高剪切乳化分散機(德國IKA公司);DYNO-Mill Research Lab介質研磨機(華爾寶機械有限公司);氧化鋯珠粒(直徑為0.4、0.6、1.0 mm);Malvern Zetasizer Nano ZSE納米粒度電位儀(英國馬爾文公司);FEI Nova 400型場發(fā)射掃描電子顯微鏡(美國FEI公司);RT600溶出度儀(深圳市銳拓儀器設備有限公司)。

    1.2 試藥

    非洛地平(江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司,批號20200311,質量分數為99.5%);羥丙基纖維素SL(HPC SL),羥丙基纖維素SSL(HPC SSL),均購自日本曹達株式會社;羥丙甲纖維素E5(HPMC E5),羥丙甲纖維素E15(HPMC E15),均購自陶氏化學公司;聚乙烯醇(PVA,默克化工技術有限公司);聚乙烯己內酰胺聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus?),聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30),泊洛沙姆188(Poloxamer 188),十二烷基硫酸鈉(SDS),均購自德國巴斯夫公司;吐溫-80(Tween-80,湖南新綠方藥業(yè)有限公司);維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS,上海昌為醫(yī)藥輔料技術有限公司);去離子水(實驗室自制);非洛地平片(規(guī)格:5 mg,阿斯利康制藥公司)。

    2 方法與結果

    2.1 非洛地平納米晶的制備

    介質研磨法是制備藥物納米晶最成熟的技術之一,目前已有多個藥品采用該技術進行了商業(yè)化生產[6],因此本研究采用介質研磨法制備非洛地平納米晶。使用氣流粉碎機將非洛地平原料藥粉碎至粒徑(D90)約為5~10 μm,稱取一定量原料藥加入到100 mL含有穩(wěn)定劑的介質溶液中,分散均勻后經高剪切乳化機(剪切速度為10 000 r·min-1)剪切分散10 min,之后轉移到介質研磨機中,加入一定量的氧化鋯珠粒以一定的速度進行研磨,即得到非洛地平納米晶。

    2.2 制備工藝及處方篩選

    2.2.1研磨介質體積考察 以高分子聚合物HPC SL作為非洛地平納米晶的穩(wěn)定劑,質量濃度為20 mg·mL-1,藥物質量濃度為100 mg·mL-1,選擇直徑為0.4 mm的氧化鋯珠粒作為研磨介質,研磨速度為2 000 r·min-1,研磨時間為2 h,分別考察藥物溶液體積與研磨介質體積比為1∶0.2、1∶0.4、1∶0.6、1∶0.8、1∶1.0、1∶1.2對非洛地平納米晶的粒徑分布、多聚分散系數(PDI)和Zeta電位的影響。結果見表1。

    表1 研磨介質體積考察實驗結果

    實驗結果顯示,增加研磨介質用量有助于減小非洛地平納米晶的粒徑,當藥物溶液體積與研磨介質體積比為1∶1時,制備的非洛地平納米晶粒徑最小,這是由于研磨介質用量較高時,藥物顆??梢猿浞值胤稚⒌窖趸喼榱Vg的間隙中,能夠產生有效的研磨作用[7],因此固定藥物溶液體積與研磨介質體積比為1∶1.0。

    2.2.2研磨介質直徑考察 以高分子聚合物HPC SL作為穩(wěn)定劑,質量濃度為20 mg·mL-1,藥物質量濃度為100 mg·mL-1,藥物溶液體積與研磨介質體積比為1∶1.0,研磨時間為2 h,研磨速度為2 000 r·min-1,考察氧化鋯珠粒直徑分別為0.4、0.6、1.0 mm對非洛地平納米晶的粒徑分布、PDI和Zeta電位的影響。結果見表2。

    表2 研磨介質直徑考察實驗結果

    實驗結果顯示,使用直徑為0.4 mm的氧化鋯珠粒作為研磨介質制備的非洛地平納米晶粒徑最小,這是由于較小直徑的氧化鋯珠粒有助于與藥物顆粒充分接觸,從而發(fā)揮較好的研磨作用[8],由于目前市場上只能購買到最小直徑為0.4 mm的氧化鋯珠粒,因此采用直徑為0.4 mm的氧化鋯珠粒進行實驗。

    2.2.3研磨時間考察 以高分子聚合物HPC SL作為穩(wěn)定劑,質量濃度為20 mg·mL-1,藥物質量濃度為100 mg·mL-1,藥物溶液體積與研磨介質體積比為1∶1.0,研磨介質氧化鋯珠粒直徑為0.4 mm,研磨速度為2 000 r·min-1,考察研磨時間分別為1、2、4、6 h對非洛地平納米晶的粒徑分布、PDI和Zeta電位的影響。結果見表3。

    表3 研磨時間考察實驗結果

    實驗結果顯示,增加研磨時間有助于減小非洛地平納米晶的粒徑,但是研磨時間超過4 h后納米晶的粒徑出現增加趨勢,這是由于粒徑足夠小的納米晶具有極高的表面自由能,研磨時間繼續(xù)延長會出現奧斯特瓦爾德熟化現象,導致粒度增加[9],因此固定研磨時間為4 h。

    2.2.4研磨速度考察 以高分子聚合物HPC SL作為穩(wěn)定劑,質量濃度為20 mg·mL-1,藥物質量濃度為100 mg·mL-1,藥物溶液體積與研磨介質體積比為1∶1.0,研磨介質氧化鋯珠粒直徑為0.4 mm,研磨時間為4 h,考察研磨速度分別為1 000、1 500、2 000、2 500 r·min-1對非洛地平納米晶的粒徑分布、PDI和Zeta電位的影響。結果見表4。

    表4 研磨速度考察實驗結果

    實驗結果顯示,增加研磨速度有助于減小非洛地平納米晶的粒徑,在所研究的研磨速度范圍內,速度達到2 500 r·min-1時所制備的納米晶粒徑最小,而繼續(xù)增加研磨速度會導致氧化鋯珠粒之間發(fā)生劇烈碰撞,珠粒碎裂,污染藥物[10],因此固定研磨速度為2 500 r·min-1。

    2.2.5藥物質量濃度考察 以高分子聚合物HPC SL作為穩(wěn)定劑,質量濃度為20 mg·mL-1,藥物溶液體積與研磨介質體積比為1∶1.0,研磨介質氧化鋯珠粒直徑為0.4 mm,研磨時間為4 h,研磨速度為2 500 r·min-1,考察藥物質量濃度分別為50、75、100、125、150 mg·mL-1對非洛地平納米晶的粒徑分布、PDI和Zeta電位的影響。結果見表5。

    表5 藥物質量濃度考察實驗結果

    實驗結果顯示,隨著藥物質量濃度的增加,制備的非洛地平納米晶的粒徑呈減小趨勢,這是由于藥物質量濃度增加,提高了藥物顆粒與氧化鋯珠粒接觸概率,藥物質量濃度達到125 mg·mL-1時制備的非洛地平納米晶的粒徑最小,因此非洛地平納米晶的處方中固定藥物質量濃度為125 mg·mL-1。

    2.2.6穩(wěn)定劑種類考察 固定藥物質量濃度為125 mg·mL-1,藥物溶液體積與研磨介質體積比為1∶1.0,研磨介質氧化鋯珠粒直徑為0.4 mm,研磨時間為4 h,研磨速度為2 500 r·min-1,分別考察以HPC SL、HPC SSL、HPMC E5、HPMC E15、PVA和PVP K30作為穩(wěn)定劑(質量濃度均為20 mg·mL-1)對非洛地平納米晶的粒徑分布、PDI和Zeta電位的影響。結果見表6。

    表6 穩(wěn)定劑種類考察實驗結果

    實驗結果顯示,與使用HPC SL、HPMC E5、HPMC E15、PVA和PVP K30作為穩(wěn)定劑相比,采用HPC SSL作為穩(wěn)定劑制備的非洛地平納米晶的粒徑更小,一方面是由于HPC SSL可以降低納米晶表面與介質溶液表面之間的界面張力,使藥物納米晶被充分潤濕,另一方面HPC SSL的黏度較低,黏性阻尼效應也較低[11],在研磨時能夠有效地吸附在藥物粒子表面,阻止其聚集、吸附,因此選用HPC SSL作為穩(wěn)定劑進行實驗。

    2.2.7穩(wěn)定劑質量濃度考察 固定藥物質量濃度為125 mg·mL-1,藥物溶液體積與研磨介質體積比為1∶1.0,研磨介質氧化鋯珠粒直徑為0.4 mm,研磨時間為4 h,研磨速度為2 500 r·min-1,選擇HPC SSL作為穩(wěn)定劑,考察其不同質量濃度對非洛地平納米晶的粒徑分布、PDI和Zeta電位的影響。結果見表7。

    表7 穩(wěn)定劑質量濃度考察實驗結果

    實驗結果顯示,隨著HPC SSL質量濃度的增加,制備的非洛地平納米晶的粒徑呈減小趨勢,但是其質量濃度超過20 mg·mL-1后納米晶的粒徑呈增加趨勢,這是由于HPC SSL在質量濃度較低時,沒有足夠量的穩(wěn)定劑吸附到納米晶表面,納米晶容易吸附聚集,當HPC SSL的質量濃度足夠高后,體系的黏度增加,研磨時黏性阻尼效應較強,反而不利于粒徑的減小[11],因此非洛地平納米晶的處方中固定HPC SSL質量濃度為10 mg·mL-1。

    2.2.8表面活性劑種類考察 雖然處方中的HPC SSL可以在一定程度上降低固液界面張力,增加潤濕性[12],但是其潤濕能力有限,需要在處方中加入表面活性劑來進一步降低界面張力[13]。因此本研究對表面活性劑種類進行篩選。以高分子聚合物HPC SSL作為穩(wěn)定劑,質量濃度為10 mg·mL-1,同時分別在介質溶液中加入表面活性劑SDS、Poloxamer 188、Tween-80、Soluplus和TPGS(質量濃度均為0.75 mg·mL-1)作為穩(wěn)定劑,固定藥物質量濃度為125 mg·mL-1,藥物溶液體積與研磨介質體積比為1∶1.0,研磨介質氧化鋯珠粒直徑為0.4 mm,研磨時間為4 h,研磨速度為2 500 r·min-1,考察處方中加入不同種類表面活性劑對非洛地平納米晶的粒徑分布、PDI和Zeta電位的影響。結果見表8。

    表8 不同種類表面活性劑考察實驗結果

    實驗結果顯示,在處方中加入TPGS可制備出粒徑更小且粒徑分布更均勻的非洛地平納米晶,因此加入TPGS作為表面活性劑進行實驗。

    2.2.9表面活性劑質量濃度考察 以高分子聚合物HPC SSL作為穩(wěn)定劑,質量濃度為10 mg·mL-1,固定藥物質量濃度為125 mg·mL-1,藥物溶液體積與研磨介質體積比為1∶1.0,研磨介質氧化鋯珠粒直徑為0.4 mm,研磨時間為4 h,研磨速度為2 500 r·min-1,考察處方中加入不同質量濃度表面活性劑TPGS對非洛地平納米晶的粒徑分布、PDI和Zeta電位的影響。結果見表9。

    表9 表面活性劑質量濃度考察實驗結果

    實驗結果顯示,隨著處方中TPGS質量濃度的增加,制備的非洛地平納米晶粒徑呈先減小后增大趨勢,這是由于TPGS的質量濃度較低時,藥物粒子表面未完全被潤濕,因此制備的納米晶粒徑較大,但是當表面活性劑質量濃度增加到一定程度后會形成膠束[14],對藥物起到增溶作用,因此非洛地平納米晶的處方中TPGS質量濃度固定為1.00 mg·mL-1。

    2.3 納米晶質量評價

    2.3.1粒徑分布和Zeta電位測定 根據2.2項下非洛地平納米晶的制備工藝與處方單因素考察實驗結果制備3批樣品,取少量樣品加入去離子水適當稀釋,通過Malvern Zetasizer Nano ZSE納米粒度電位儀檢測其粒徑分布和PDI(測量的環(huán)境溫度為25 ℃,散射角為90°);另取少量樣品加入去離子水適當稀釋,通過電泳遷移率法測定Zeta電位,測定結果見圖1。實驗結果顯示,3批非洛地平納米晶的粒徑平均值為(226.3±10.9) nm,PDI為(0.188±0.005),Zeta電位為(-25.1±0.5) mV。

    圖1 非洛地平納米晶的粒徑分布和Zeta電位

    2.3.2掃描電鏡觀察 取新制備的非洛地平納米晶溶液,加入去離子水適當稀釋,搖勻,取一小滴樣品均勻地鋪展到錫箔紙表面,自然風干,通過導電膠帶將樣品黏附到樣品臺上,噴金,在掃描電鏡下觀察非洛地平納米晶的微觀形態(tài),并拍攝照片,見圖2。在掃描電鏡下可觀察到非洛地平納米晶呈不規(guī)則狀,粒徑在100~400 nm范圍內分布。

    圖2 非洛地平納米晶掃描電鏡圖

    2.3.3體外溶出度研究 通過體外溶出實驗比較非洛地平納米晶和非洛地平片的體外藥物溶出情況,選擇槳法,轉速為50 r·min-1,溶出介質為pH1.2鹽酸溶液(Tween-80質量濃度為0.2 mg·mL-1),體積為500 mL,溫度為37 ℃±0.5 ℃,分別取非洛地平納米晶和非洛地平片加入到溶出杯中,并在預設的時間間隔取出溶出介質5 mL,并補加相同體積的空白溶出介質(37 ℃),將取出的溶液經0.1 μm 微孔濾膜過濾,通過HPLC法進行定量分析,繪制藥物溶出度時間曲線。見圖3。

    圖3 非洛地平納米晶和非洛地平片的體外溶出度時間曲線

    體外溶出實驗結果顯示,非洛地平納米晶中藥物在5 min溶出度為63.6%,10 min內可達到100%溶出,而相同時間內非洛地平片中的藥物溶出度僅有13.9%、24.7%,直到60 min時藥物溶出度才達到89.3%,與非洛地平片相比,非洛地平納米晶中的藥物溶出速度和程度均得到顯著提高。

    3 討論

    由于納米晶藥物粒子具有極高的比表面自由能,屬于熱力學的不穩(wěn)定體系,藥物粒子存在聚集傾向[15],納米晶的處方中需要加入穩(wěn)定劑以阻止其相互聚集[16]。本文制備的非洛地平納米晶,經過篩選確定在處方中加入HPC SSL和TPGS作為穩(wěn)定劑,HPC SSL可吸附在納米晶表面,通過空間位阻作用阻礙納米晶相互聚集,而TPGS不僅可以降低液固界面張力,潤濕藥物粒子表面,而且可通過氫鍵作用吸附到納米晶體表面,提供機械屏障[17],進一步抑制納米晶體聚集。

    本文通過全面、系統(tǒng)地對非洛地平納米晶的制備工藝及處方進行研究,雖然其溶出度得到了顯著的提高,但是非洛地平納米晶為液體狀態(tài),其儲存及患者服用均存在一定的問題,納米晶最終需要通過固化工藝制備成穩(wěn)定的、便于口服的固體制劑[18],因此本課題組后期對非洛地平納米晶的固體化進行相關研究。

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