骨化三醇聯(lián)合西那卡塞治療維持性血液透析 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的效果

楊成溢

（常州市第七人民醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇常州 213011）

維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）為終末期腎衰竭腎臟替代方式之一，患者需規(guī)律接受血液凈化治療?；颊哜}磷代謝紊亂，可使得甲狀旁腺激素分泌異常升高，導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（secondary hyperparathyroidism，SHPT），增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。西那卡塞為臨床常用擬鈣劑之一，可通過(guò)激活甲狀旁腺表面鈣離子受體、提高鈣敏感受體對(duì)細(xì)胞外鈣的敏感性，進(jìn)而降低甲狀旁腺激素水平，繼而起到對(duì)接受MHD患者SHPT的治療作用，但易發(fā)生低血鈣癥狀，降低治療的依從性[1]。骨化三醇主要成分為維生素D3的活性產(chǎn)物之一，可改善甲狀旁腺激素水平，同時(shí)促進(jìn)胃腸道對(duì)鈣離子的吸收，可與西那卡塞聯(lián)合使用治療MHD合并SHPT，繼而調(diào)節(jié)鈣磷代謝，規(guī)避低血鈣現(xiàn)象[2-3]。目前相關(guān)研究較多，但針對(duì)患者心功能指標(biāo)的研究較少。本研究納入MHD合并SHPT患者94例進(jìn)行對(duì)照研究，旨在分析骨化三醇聯(lián)合西那卡塞在接受MHD的SHPT患者治療中的應(yīng)用效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月至2021年12月常州市第七人民醫(yī)院腎內(nèi)科收治的接受MHD的SHPT患者94例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組（n=47）及對(duì)照組（n=47）。試驗(yàn)組患者中男性25例，女性22例；慢性腎小球腎炎12例，高血壓腎病15例，糖尿病腎病17例，其他3例；透析時(shí)間7～131個(gè)月，平均透析時(shí)間（53.84±8.92）個(gè)月；年齡41～63歲，平均年齡（52.43±4.25）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19～27 kg/m2，平 均BMI（22.78±0.98）kg/m2。 對(duì)照組患者中男性27例，女性20例；慢性腎小球腎炎13例，高血壓腎病14例，糖尿病腎病18例，其他2例；透析時(shí)間9～144個(gè)月，平均透析時(shí)間（54.24±8.45）個(gè)月；年齡40～67歲，平均年齡（52.57±4.98）歲；BMI 19～28 kg/m2，平均BMI（22.78±0.90）kg/m2。兩組患者一般資料進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究在常州市第七人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員監(jiān)督下進(jìn)行，患者及家屬均對(duì)研究?jī)?nèi)容知情且簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《腎臟病學(xué)》[4]中接受MHD的SHPT相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②超過(guò)半年的規(guī)律血液透析者；③年齡＞18歲者；④近3個(gè)月內(nèi)無(wú)輸血史、手術(shù)史者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往行腎移植手術(shù)者；②合并艾滋病、自身免疫性疾病等免疫功能不全者；③伴有心力衰竭者；④孕婦及哺乳期婦女；⑤罹患精神疾病無(wú)法配合治療者；⑥伴有凝血功能異常者。

1.2 治療方法 指導(dǎo)患者接受低磷飲食，并規(guī)律進(jìn)行血液透析。同時(shí)對(duì)照組患者接受鹽酸西那卡塞片[協(xié)和發(fā)酵麒麟（中國(guó)）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20184099，規(guī)格：25 mg/片]治療，最開始服用劑量為25 mg/d，每2周檢測(cè)患者血清鈣磷代謝指標(biāo)，并調(diào)整劑量，最高不超過(guò)75 mg/d。試驗(yàn)組患者也接受鹽酸西那卡塞片治療，服用方法同對(duì)照組，在此基礎(chǔ)上接受骨化三醇軟膠囊[正大制藥（青島）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030491，規(guī)格：0.25 μg/片]治療，劑量初始為0.25 μg/d，每2周調(diào)整劑量。兩組均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①療效。治療3個(gè)月后，根據(jù)甲狀旁腺激素下降水平判斷兩組療效。治療3個(gè)月后與治療前比較甲狀旁腺激素下降的幅度≥75%為顯效；治療3個(gè)月后與治療前比較甲狀旁腺激素下降幅度在25%～75%（不包含75%、25%）為有效；治療3個(gè)月后與治療前比較甲狀旁腺激素下降下降幅度≤25%為無(wú)效，總有效率=[（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。②鈣磷代謝。治療前、治療3個(gè)月后，采集兩組患者的空腹靜脈血2 mL，完成離心操作取血清，離心半徑、轉(zhuǎn)速分別為10 cm、 3 000 r/min，取上層血清，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清鈣離子、磷離子、堿性磷酸酶（ALP）水平，試劑盒由福建三迪生物技術(shù)有限公司提供。③心功能指標(biāo)。治療前、治療3個(gè)月后，采用全數(shù)字超聲顯像診斷儀（上海寰熙醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)：Apogee3800）檢測(cè)兩組患者的心功能指標(biāo)，包括左室心肌質(zhì)量（LVM）、左心房?jī)?nèi)徑（LAD）、縮短分?jǐn)?shù)（FS）。④疾病相關(guān)血清指標(biāo)。同②獲取血清標(biāo)本，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF23），試劑盒由上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。療效為計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)量資料使用（±s）表示，組內(nèi)、組間比較使用配對(duì)樣本、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療3個(gè)月后療效比較 與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組患者治療3個(gè)月后總有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療3個(gè)月后療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前、治療3個(gè)月后鈣磷代謝比較 治療前，兩組患者鈣離子、磷離子、ALP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3個(gè)月后，兩組患者血清磷離子、ALP水平均較治療前降低，且試驗(yàn)組更低；兩組患者血清鈣離子水平均較治療前升高，且試驗(yàn)組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前、治療3個(gè)月后鈣磷代謝比較（±s）

表2 兩組患者治療前、治療3個(gè)月后鈣磷代謝比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。ALP：堿性磷酸酶。

組別 例數(shù) 鈣離子（mmoL/L） 磷離子（mmoL/L） ALP（U/L）治療前 治療3個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后試驗(yàn)組 47 1.80±0.48 2.31±0.25* 2.37±0.31 1.47±0.26* 178.25±13.43 81.71±8.26*對(duì)照組 47 1.82±0.39 2.13±0.21* 2.35±0.28 1.69±0.42* 178.19±13.38 136.52±14.21*t值 -0.222 3.780 0.328 -3.053 0.022 -22.862 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者治療前、治療3個(gè)月后心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者LVM、FS水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3個(gè)月后，兩組患者LVM水平較治療前降低，且試驗(yàn)組更低；兩組患者FS水平較治療前升高，且試驗(yàn)組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療前、治療3個(gè)月后兩組患者的LAD組內(nèi)及組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前、治療3個(gè)月后心功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者治療前、治療3個(gè)月后心功能指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。LVM：左室心肌質(zhì)量；LAD：左心房?jī)?nèi)徑；FS：縮短分?jǐn)?shù)。

組別 例數(shù) LVM（g） LAD（mm） FS（%）治療前 治療3個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后試驗(yàn)組 47 249.73±8.62 224.42±7.23* 35.23±4.31 34.97±5.26* 31.20±1.48 34.12±1.25*對(duì)照組 47 248.89±8.37 238.55±7.77* 35.15±4.28 34.59±5.42* 31.22±1.39 32.73±1.21*t值 0.479 -9.127 0.090 0.345 -0.068 5.478 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者治療前、治療3個(gè)月后疾病相關(guān)血清指標(biāo)比較 治療前，兩組患者疾病相關(guān)血清指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3個(gè)月后，兩組患者血清TGF-β1、sTfR、FGF23水平較治療前降低，且試驗(yàn)組在兩組中更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前、治療3個(gè)月后血清疾病相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組患者治療前、治療3個(gè)月后血清疾病相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。TGF-β1：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1；sTfR：可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體；FGF23：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23。

組別 例數(shù) TGF-β1（μg/L） sTfR（nmol/L） FGF23（pg/mL）治療前 治療3個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后試驗(yàn)組 47 209.87±19.18 126.63±11.10* 45.87±6.14 24.35±5.11* 752.48±65.14 362.12±25.19*對(duì)照組 47 210.84±16.19 181.74±12.13* 46.59±6.13 32.46±7.08* 750.46±60.18 537.34±45.13*t值 -0.265 -22.978 -0.553 -6.360 0.156 -23.242 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

慢性腎臟病發(fā)展至終末期患者常選擇接受MHD治療，MHD后SHPT的發(fā)生率也呈上升趨勢(shì)，探究合理有效的治療方案為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。西那卡塞為接受MHD的SHPT的基礎(chǔ)用藥，可通過(guò)降低甲狀旁腺激素水平，控制疾病進(jìn)展，療效確切，但患者鈣磷代謝紊亂仍無(wú)法完全改善，本研究將骨化三醇引入接受MHD的SHPT的治療中，并探究其治療機(jī)制。

MHD患者長(zhǎng)期接受血液凈化治療，但機(jī)體存在鈣磷代謝紊亂，為調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝，使得甲狀旁腺激素水平升高，最終形成SHPT。TGF-β1、FGF23可調(diào)節(jié)腎臟病理性重建過(guò)程，而sTfR是一種跨膜糖蛋白，可表明腎臟血供不足情況，在接受MHD的SHPT患者中表達(dá)增加[5-6]。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，試驗(yàn)組患者總有效率更高，血清磷離子、ALP、TGF-β1、sTfR、FGF23水平更低，血清鈣離子水平更高，提示骨化三醇聯(lián)合西那卡塞治療接受MHD的SHPT可改善機(jī)體鈣磷代謝、降低ALP水平。分析其原因?yàn)椋腔家环矫婵赏ㄟ^(guò)具有活性的維生素D中的結(jié)構(gòu)A2環(huán)與維生素D受體形成復(fù)合物然后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，在甲狀旁腺腺體細(xì)胞內(nèi)通過(guò)與細(xì)胞核內(nèi)后遷移至細(xì)胞核，再與核內(nèi)維生素D受體和視黃醇類X受體經(jīng)異二聚化相結(jié)合，模擬細(xì)胞內(nèi)高血鈣的環(huán)境，最終參與調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄，降低甲狀旁腺激素的分泌，發(fā)揮治療作用[7]；另一方面可通過(guò)促進(jìn)腸道鈣吸收，增加血液內(nèi)鈣含量，調(diào)節(jié)鈣磷代謝，緩解低血鈣的癥狀，不僅可控制甲狀旁腺激素的分泌，還可避免鈣磷代謝異常所致腎臟損傷重建，改善腎臟血供，降低TGF-β1、sTfR、FGF23水平[8]。

鄭旭敏等[9]研究顯示，超過(guò)30%的MHD患者死于心血管疾病，LVM降低、FS升高提示MHD合并SHPT患者存在左室結(jié)構(gòu)病理性改變，可導(dǎo)致患者預(yù)后不良。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，試驗(yàn)組患者LVM更低，F(xiàn)S更高，提示骨化三醇聯(lián)合西那卡塞治療接受MHD的SHPT患者可降低疾病對(duì)其心功能的影響。分析其原因?yàn)?，骨化三醇調(diào)節(jié)鈣磷代謝，提高血鈣水平，可降低甲狀旁腺激素水平，緩解甲狀旁腺激素對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生直接的肥大效應(yīng)；還可能通過(guò)抑制人體腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對(duì)心肌病理性重建進(jìn)行干預(yù)，抑制心肌纖維化發(fā)展。

綜上所述，骨化三醇聯(lián)合西那卡塞治療接受MHD的SHPT患者可降低疾病對(duì)其心功能的影響，可改善機(jī)體鈣磷代謝、降低ALP水平，值得臨床應(yīng)用。但本研究為樣本量有限的單中心研究，骨化三醇聯(lián)合西那卡塞治療接受MHD的SHPT的效果及其機(jī)制仍有待進(jìn)一步大樣本量、多中心研究予以驗(yàn)證。