宮腔鏡電切聯(lián)合孕激素治療子宮腺肌病的效果研究

桂甜甜， 張小倩， 趙秉蒔， 馬鴻云

（寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院/西北民族大學(xué)第一附屬醫(yī)院，銀川 750001）

子宮腺肌病是子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入子宮肌層并廣泛生長(zhǎng)，造成彌漫或局限性的病變，好發(fā)于育齡期女性。隨著人工流產(chǎn)率和剖宮產(chǎn)率的升高，子宮腺肌病的患病率也顯著上升[1-2]。子宮腺肌病病變范圍廣、侵襲性高和復(fù)發(fā)率高，其治療效果不盡人意，根治性治療需切除子宮，年輕患者往往不能接受。宮腔鏡電切術(shù)對(duì)于無(wú)生育要求但要求保留子宮的患者提供了更多選擇[3-5]，尤其適用于病灶較為局限的子宮腺肌病患者[6]。但宮腔鏡電切術(shù)后病情極易復(fù)發(fā)，需要術(shù)后予以孕激素治療預(yù)防復(fù)發(fā)。

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）是一種宮內(nèi)高效孕激素釋放系統(tǒng)。地諾孕素（dienogest，DNG）是近年開(kāi)始應(yīng)用的一種新型高效孕激素。本研究回顧性分析寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科診斷為子宮腺肌病且經(jīng)宮腔鏡電切術(shù)治療的90 例病例，對(duì)“宮腔鏡電切術(shù)后聯(lián)合LNG-IUS 治療”與“宮腔鏡電切術(shù)后聯(lián)合DNG 治療”在相關(guān)指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況加以分析，探討在宮腔鏡電切術(shù)后選擇DNG 和LNG-IUS 是否可以達(dá)到同樣的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科2018 年1 月1 日至2019 年12 月31 日，診斷為子宮腺肌病且接受宮腔鏡電切術(shù)治療的90例病例，根據(jù)術(shù)后治療方案不同進(jìn)行分組：對(duì)照組（50 例）采用LNG-IUS［生產(chǎn)企業(yè)：Bayer Schering PharmaOy，規(guī)格：52mg/（個(gè)/盒），批準(zhǔn)文號(hào)J20090144］治療?；颊呷“螂捉厥?，常規(guī)消毒、鋪巾，充分暴露宮頸，使用探針確定宮腔的具體深度，宮腔置入LNG-IUS，預(yù)留1 cm 左右尾絲便于日后取出，1 次放置可維持5 年有效。實(shí)驗(yàn)組（40 例）采用DNG（拜耳公司，規(guī)格：2 mg×28 片/盒；批號(hào)H20180090）治療：每次口服2 mg，每天1 次（最好同一時(shí)間），不間斷，可于月經(jīng)期任意一天開(kāi)始服用[7]。比較兩組患者經(jīng)不同方案治療6 個(gè)月后的子宮體積、月經(jīng)量評(píng)分、痛經(jīng)評(píng)分、血清糖類抗原125（CA125）和人附睪蛋白4（HE4）的水平變化，同時(shí)觀察經(jīng)兩種不同方案治療后隨訪6 個(gè)月出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合子宮腺肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，且經(jīng)術(shù)前、術(shù)中至少2 次B 超監(jiān)測(cè)、定位，符合腺肌病病灶局限于宮腔內(nèi)的子宮腺肌病[6]，即腺肌病病灶浸潤(rùn)子宮內(nèi)、不影響子宮外部結(jié)構(gòu)，滿足B超提示存在突向?qū)m腔的腺肌病病灶、直徑≤3 cm，腺肌病病灶邊緣距漿膜層在1 cm 以上；2）進(jìn)行宮腔鏡電切術(shù)先行治療，并進(jìn)行后續(xù)孕激素治療；3）非LNG-IUS 和DNG 過(guò)敏者；4）無(wú)生育要求，且要求保留子宮。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并肝腎功能不全、心腦血管疾病等各種嚴(yán)重危及生命的急、慢性疾病和精神病患者；2）中途中斷治療與不能堅(jiān)持隨訪者；3）合并宮腔鏡手術(shù)及宮內(nèi)節(jié)育器放置的禁忌證；4）患有血栓性疾病者。

1.3 宮腔鏡手術(shù)方法[3-5]

所有患者入院治療前均在門(mén)診進(jìn)行術(shù)前評(píng)估；對(duì)于合并貧血、糖尿病、心臟病、高血壓、肝腎功能不全等慢性疾病患者請(qǐng)相關(guān)科室進(jìn)行術(shù)前干預(yù)及糾正，同時(shí)請(qǐng)麻醉科醫(yī)師進(jìn)行麻醉評(píng)估；對(duì)于急性炎癥期患者術(shù)前積極、規(guī)范抗炎治療；所有入院治療患者需排除手術(shù)及麻醉禁忌證，于患者月經(jīng)結(jié)束后3～7 d 收住院待手術(shù)，手術(shù)當(dāng)天清晨禁飲、食，術(shù)前10 min 靜滴間苯三酚（南京恒生制藥有限公司，規(guī)格40 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20048788）80 mg。手術(shù)麻醉均選擇靜脈麻醉。手術(shù)設(shè)備選用STORZ 單極宮腔電切鏡配套設(shè)備，電切鏡外鞘直徑為10 mm。膨?qū)m液為甘露醇，膨?qū)m壓力100～120 mmHg，流速200 L·min-1，設(shè)置切割電極功率120 W，電凝電極功率60 W。監(jiān)測(cè)設(shè)備為B 超，腹式超聲引導(dǎo)監(jiān)測(cè)下施手術(shù)。術(shù)中全面觀察宮腔整體形態(tài)，結(jié)合超聲判斷腺肌瘤的位置、大小及大致浸潤(rùn)深度。置入單極針形電極縱行劃開(kāi)腺肌瘤表面，可見(jiàn)瘤結(jié)節(jié)無(wú)明顯包膜；換環(huán)形電極，在B 超監(jiān)測(cè)及引導(dǎo)下切除子宮腺肌?。ɑ蛳偌×觯┎≡?，至前后壁厚度大致相等。采用“疊瓦狀”方法切除剩余子宮內(nèi)膜，球狀電極電凝創(chuàng)面止血。查看宮腔無(wú)活動(dòng)性出血后，術(shù)畢，切除標(biāo)本全部送病檢。待病理結(jié)果顯示排除宮內(nèi)惡性病變后，于宮腔鏡術(shù)后1 個(gè)月門(mén)診復(fù)查時(shí)宮內(nèi)放置LNG-IUS 或口服DNG 進(jìn)行后續(xù)治療。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 子宮體積 子宮體積采用經(jīng)陰道或經(jīng)直腸B 超檢查子宮體積：計(jì)算方法為（ABMπ/6）cm3，A、B、M 分別為子宮體的3 個(gè)徑線，π=3.14[8]。宮腔鏡電切術(shù)后1 個(gè)月子宮體積差值=宮腔鏡電切術(shù)后1 個(gè)月子宮體積-宮腔鏡術(shù)前子宮體積；孕激素治療6 個(gè)月后子宮體積差值=治療后6 個(gè)月子宮體積-宮腔鏡電切術(shù)后1 個(gè)月子宮體積。

1.4.2 月經(jīng)量評(píng)分 月經(jīng)量評(píng)分采用月經(jīng)失血圖（pictorial blood loss assessment chart，PBAC）[9]，＞100 分認(rèn)為經(jīng)量過(guò)多，約多于80 mL；＜25 分表示月經(jīng)量過(guò)少，約少于20 mL。宮腔鏡電切術(shù)后1個(gè)月月經(jīng)量評(píng)分差值=宮腔鏡電切術(shù)后1 個(gè)月月經(jīng)量評(píng)分-宮腔鏡術(shù)前月經(jīng)量評(píng)分；孕激素治療6個(gè)月后月經(jīng)量評(píng)分差值=治療后6 個(gè)月月經(jīng)量評(píng)分-宮腔鏡電切術(shù)后1 個(gè)月月經(jīng)量評(píng)分。

1.4.3 痛經(jīng)評(píng)分 痛經(jīng)評(píng)分參考成人疼痛行為量表（adult pain behavioral scale，APBS）、疼痛程度數(shù)字評(píng)分法（numeric rating scale，NRS）[10]，NRS疼痛程度范圍為0～10，0 表示無(wú)疼痛，10 表示最劇烈的疼痛。數(shù)字越大，說(shuō)明疼痛程度越重，由患者根據(jù)其疼痛程度選擇相應(yīng)的數(shù)字。宮腔鏡電切術(shù)后1 個(gè)月痛經(jīng)評(píng)分差值=宮腔鏡電切術(shù)后1 個(gè)月痛經(jīng)評(píng)分-宮腔鏡術(shù)前痛經(jīng)評(píng)分；孕激素治療6個(gè)月后痛經(jīng)評(píng)分差值=治療后6 個(gè)月痛經(jīng)評(píng)分-宮腔鏡電切術(shù)后1 個(gè)月痛經(jīng)評(píng)分。

1.4.4 血清CA125 和HE4 值 1）CA125、HE4檢測(cè)方法：采集清晨空腹血8 mL，室溫下靜置30～60 min，以3 000 r·min-1離心15 min 后，提取上層血清，置于-70 ℃至-80 ℃冷凍箱內(nèi)儲(chǔ)存以備檢測(cè)，血清CA125、HE4 的測(cè)定采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），試劑盒購(gòu)于羅氏診斷公司，所有操作按照儀器及試劑盒說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格執(zhí)行。CA125 正常參考范圍（0～35）U·mL-1，HE4 正常參考范圍（0～105.1）pmol·L-1。2）宮腔鏡電切術(shù)后1 個(gè)月CA125（或HE4）差值=宮腔鏡電切術(shù)后1 個(gè)月CA125（或HE4）數(shù)值-宮腔鏡術(shù)前CA125（或HE4）數(shù)值；孕激素治療6 個(gè)月后CA125（或HE4）差值=實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M治療后6 個(gè)月CA125（或HE4）數(shù)值-宮腔鏡電切術(shù)后1 個(gè)月CA125（或HE4）數(shù)值。

1.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 采用問(wèn)卷星調(diào)查問(wèn)卷的形式，于患者持續(xù)治療6 個(gè)月后隨訪時(shí)填寫(xiě)（其中不良反應(yīng)包括閉經(jīng)、陰道不規(guī)則點(diǎn)狀出血、頭暈頭痛、周期性乳房脹痛、痤瘡、脫環(huán)或節(jié)育環(huán)嵌頓移位等）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。P≤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 行宮腔鏡電切術(shù)治療1 個(gè)月后情況

實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組行宮腔鏡電切術(shù)后1 個(gè)月子宮體積差值、月經(jīng)量評(píng)分差值、痛經(jīng)評(píng)分差值、CA125 差值、HE4 差值兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者行宮腔鏡電切術(shù)后1 個(gè)月相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組患者行宮腔鏡電切術(shù)后1 個(gè)月相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

?組別n 子宮體積差值/cm3 月經(jīng)量評(píng)分差值/分 痛經(jīng)評(píng)分差值/分 CA125 差值/（U·mL-1） HE4 差值/（pmol·L-1）實(shí)驗(yàn)組 409.25±7.5056.13±12.691.15±1.7111.30±5.401.93±5.18對(duì)照組 508.36±6.6457.56±13.041.20±1.9912.42±6.831.92±6.60 t 值0.597-0.525-0.126-0.8460.004 P 值0.5520.6010.9000.4000.997

2.2 行不同孕激素方案治療6 個(gè)月后情況

實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組經(jīng)不同孕激素方案治療6個(gè)月后子宮體積差值、月經(jīng)量評(píng)分差值、痛經(jīng)評(píng)分差值、CA125 差值、HE4 差值兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不同孕激素方案治療6 個(gè)月后相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者不同孕激素方案治療6 個(gè)月后相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

?組別n 子宮體積差值/cm3 月經(jīng)量評(píng)分差值/分 痛經(jīng)評(píng)分差值/分 CA125 差值/（U·mL-1） HE4 差值/（pmol·L-1）實(shí)驗(yàn)組 4035.13±15.1648.20±7.473.07±1.3113.78±4.803.90±7.37對(duì)照組 5031.24±15.5346.86±8.792.92±1.3213.34±4.944.48±7.49 t 值1.1920.7680.5550.42-0.368 P 值0.2370.4450.5800.6750.714

2.3 6 個(gè)月內(nèi)不良反應(yīng)情況

兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為閉經(jīng)、陰道不規(guī)則點(diǎn)狀出血、頭暈頭痛、周期性乳房脹痛、痤瘡、脫環(huán)或節(jié)育環(huán)嵌頓移位等。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在治療6 個(gè)月出現(xiàn)閉經(jīng)、周期性乳房脹痛、頭痛頭暈、痤瘡方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05），但實(shí)驗(yàn)組陰道點(diǎn)狀出血及脫環(huán)或節(jié)育環(huán)嵌頓的發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療6 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)比較［例（%）］

3 討論

目前，子宮腺肌病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為是子宮內(nèi)膜的基底層受損缺乏黏膜下層，而內(nèi)膜直接與肌層接觸，使內(nèi)膜更易侵襲肌層，形成周?chē)蛹?xì)胞肥大病變[11]。隨著現(xiàn)代醫(yī)療理念的不斷完善，子宮腺肌病的治療也逐漸由子宮切除術(shù)為主的手術(shù)治療演變?yōu)楸Ａ糇訉m、保留生育功能的多種方式及藥物的綜合治療。宮腔鏡下子宮腺肌病病灶切除相比腹腔鏡及開(kāi)腹子宮腺肌病病灶切除而言，具有創(chuàng)傷更小、出血更少、不破壞子宮的解剖結(jié)構(gòu)、術(shù)后恢復(fù)更快、患者疼痛感更輕、住院時(shí)間更短等多個(gè)優(yōu)勢(shì)[4]。但因其適用范圍有限，術(shù)前需做好充分的篩選、評(píng)估和準(zhǔn)備，對(duì)于行宮腔鏡電切術(shù)的必要性及手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)慎重決擇并計(jì)劃足夠的備選方案。本研究中納入的所有病例均為病灶較為局限的子宮腺肌病病例，經(jīng)B 超確定子宮腺肌病病灶為突向子宮黏膜層、直徑≤3 cm、病灶邊緣距離漿膜層＞1 cm，術(shù)中通過(guò)超聲監(jiān)測(cè)、定位可幫助指引宮腔鏡切割電極切割的方向和深度，防止子宮穿孔和臨近器官損傷的發(fā)生，治療后均獲得滿意的治療效果。

LNG-IUS 是一種近年來(lái)應(yīng)用廣泛的宮內(nèi)激素避孕環(huán)，通過(guò)每天于宮內(nèi)恒定釋放左炔諾孕酮20 μg，抑制異位內(nèi)膜的生長(zhǎng)、減少月經(jīng)量的同時(shí)，降低了患者機(jī)體內(nèi)的前列腺素Ⅰ和血栓素A2 水平，明顯緩解了患者的痛經(jīng)癥狀[12]。LNGIUS 放置及取出均非常方便且不影響患者行核磁等檢查，可保持5 年有效。多年的臨床經(jīng)驗(yàn)和數(shù)位學(xué)者研究表明[13-17]，LNG-IUS 對(duì)子宮腺肌病引起的月經(jīng)量多和痛經(jīng)癥狀都有滿意的治療效果，又能起到高效的避孕作用，已被普遍接受及肯定。子宮腺肌病患者往往子宮體積較大，對(duì)于宮腔較大的患者置環(huán)后環(huán)移位及脫環(huán)率相對(duì)較高[18]，而且對(duì)于宮頸內(nèi)口松弛患者脫環(huán)率升高。本研究顯示，行宮腔鏡子宮腺肌病病灶切除術(shù)后放置LNG-IUS 也可導(dǎo)致節(jié)育環(huán)嵌頓或脫環(huán)事件的發(fā)生，這些問(wèn)題都增加了患者二次手術(shù)率、延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加術(shù)后并發(fā)癥，降低治療后患者滿意度，而且在最初放置這段時(shí)期，不規(guī)則陰道出血情況非常普遍，放環(huán)后也有患者出現(xiàn)了不止一種不良反應(yīng)，這些情況的發(fā)生都不同程度降低了患者的接受度，嚴(yán)重的甚至導(dǎo)致患者要求中斷治療。DNG 是一種結(jié)合了19-乙烯去甲睪酮和孕酮衍生物的藥理學(xué)特性的新型孕激素[19]，對(duì)子宮內(nèi)膜有強(qiáng)烈抗雄激素活性和孕激素效應(yīng)，可通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)抑制垂體釋放促性腺激素，發(fā)揮抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)、誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜組織萎縮的作用，而達(dá)到減少經(jīng)量、緩解痛經(jīng)的治療效果。血清CA125 被證實(shí)在子宮腺肌病患者中升高，原因?yàn)楫愇坏淖訉m內(nèi)膜細(xì)胞可分泌CA125[20]。HE4 是一種發(fā)現(xiàn)于人附睪上皮由乳清酸性蛋白基因編碼的分泌型糖蛋白，起初是發(fā)現(xiàn)其在卵巢癌患者中特異性高，在婦科良性疾病中，其數(shù)值常在正常范圍內(nèi)，常用于良惡性疾病的鑒別[21]。有研究顯示，血清CA125、HE4 是臨床反映子宮腺肌病嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一[22]。本研究結(jié)果顯示，子宮腺肌病患者進(jìn)行宮腔鏡電切手術(shù)治療前患者血清CA125 及HE4 水平較高，宮腔鏡電切術(shù)后有所下降，進(jìn)行LNG-IUS 或DNG 治療6 個(gè)月后CA125及HE4 水平進(jìn)一步下降。本文證實(shí)了對(duì)于子宮腺肌病病灶較為局限的患者進(jìn)行宮腔鏡子宮腺肌病病灶切除術(shù)后聯(lián)合LNG-IUS 或DNG 同樣可達(dá)到減小子宮體積、減少月經(jīng)量、緩解痛經(jīng)的治療效果。我們隨訪發(fā)現(xiàn)，在采取LNG-IUS 或DNG 治療的前3 個(gè)月，很多患者會(huì)出現(xiàn)淋漓不盡的陰道點(diǎn)狀出血癥狀，且放置LNG-IUS 的患者更加常見(jiàn)，但在持續(xù)治療6 個(gè)月后陰道點(diǎn)狀出血癥狀明顯減少，這與以往的研究結(jié)論一致[23-24]。與此同時(shí)，在宮腔鏡電切術(shù)后選擇口服DNG 繼續(xù)治療的患者無(wú)脫環(huán)或節(jié)育環(huán)嵌頓的發(fā)生，從而避免了再次手術(shù)創(chuàng)傷、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥，患者更易接受并堅(jiān)持使用。

綜上所述，在子宮腺肌病患者中采用宮腔鏡子宮腺肌病病灶切除術(shù)聯(lián)合LNG-IUS 或DNG治療均可減小子宮體積、減少月經(jīng)量多并有效緩解痛經(jīng)癥狀，同時(shí)使血清CA125 及HE4 水平較治療前下降，療效肯定。采用DNG 治療有無(wú)創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)，避免了二次手術(shù)的創(chuàng)傷及風(fēng)險(xiǎn)，不良反應(yīng)發(fā)生率也更低，值得臨床推廣應(yīng)用。