錐形束CT引導(dǎo)下VMAT-SBRT治療非小細(xì)胞肺癌肺部寡轉(zhuǎn)移靶區(qū)邊界和臨床療效及毒副反應(yīng)

閻華偉 金獻(xiàn)測(cè) 楊桂強(qiáng) 吳志勤 吳均 林寶釵

[摘要] 目的 探討錐形束CT引導(dǎo)下VMAT-SBRT治療非小細(xì)胞肺癌肺部寡轉(zhuǎn)移的靶區(qū)邊界和臨床療效及毒副反應(yīng)。 方法 收集2016年1月至2018年1月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療中心VMAT-SBRT治療的NSCLC肺部寡轉(zhuǎn)移患者40例，56個(gè)寡轉(zhuǎn)移灶，4DCT定位，55 Gy/5次，VMAT-SBRT隔天照射;每次治療前CBCT獲取校準(zhǔn)前擺位誤差，在線校正后再次CBCT獲取校正后誤差，SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析校正前后誤差，由擴(kuò)邊公式Mptv=2.5Σ+0.7δ計(jì)算臨床靶區(qū)到計(jì)劃靶區(qū)的外放邊界。治療結(jié)束后1、3、6、12、24個(gè)月和36個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)CT，用實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1評(píng)價(jià)療效，用Kaplan-Meier法進(jìn)行局部控制及生存分析，用RTOG的放射損傷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定急慢性毒副反應(yīng)。 結(jié)果 CBCT校正前后X、Y、Z方向靶區(qū)外擴(kuò)邊界，校正前：0.51 cm、0.65 cm、0.57 cm;校正后：0.24 cm、0.38 cm、0.27 cm。隨訪6～42個(gè)月，CR 22.5%、PR 60.0%、SD 10.0%和PD 7.5%，CR+PR 82.5%;1、2、3年的LC率為95%、84%和73%，1年、2年、3年的OS率為85%、68%、45%。放療后急慢性毒副反應(yīng)為放射性肺炎、放射性食管炎、放射性纖維化，均為0～2級(jí)，無(wú)3級(jí)及以上反應(yīng)。 結(jié)論 CBCT引導(dǎo)下靶區(qū)外擴(kuò)邊界明顯縮小，VMAT-SBRT治療NSCLC肺部寡轉(zhuǎn)移毒副反應(yīng)小，局部控制率和生存率高，療效顯著，是一種安全可靠的治療方式。

[關(guān)鍵詞] 非小細(xì)胞肺癌;CBCT;SBRT;容積弧形旋轉(zhuǎn)放療

[中圖分類號(hào)] R445? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）10-0134-05

[Abstract] Objective To investigate the target area margin， clinical efficacy and toxicity of cone-beam CT VMAT-SBRT in the treatment of non-small cell lung cancer with lung oligometastasis. Methods Forty patients with NSCLC with lung oligometastasis treated with VMAT-SBRT in Radiotherapy Centre， the 1st Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University from January 2016 to January 2018 were selected. There were 56 oligometastases. The 4DCT localization was conducted with 55 Gy/5 times， and VMAT-SBRT irradiation was conducted every other day. CBCT was used to obtain the pre-calibration setup error before every treatment and the post-calibration error after online calibration. SPSS 19.0 was used to analyze the error before and after calibration. The expansion formula Mptv=2.5Σ+0.7δ was applied to calculate the margin from clinical target area to planned target area. Reexaminations of enhanced CT were conducted at 1，3，6，12，24 and 36 months after the end of treatment.The efficacy evaluation standard of solid tumor RECIST1.1 was used to evaluate the efficacy.The Kaplan-Meier method was used for local control and survival analysis. The RTOG radiation injury criteria were used to assess acute and chronic toxicity. Results The margin of target area in the X，Y， and Z directions were expanded before and after CBCT calibration.The margin before calibration were 0.51 cm， 0.65 cm and 0.57 cm.The margin after calibration were 0.24 cm， 0.38 cm and 0.27 cm. At follow-up 6 to 42 months，CR was 22.5%， PR was 60.0%，SD was 10.0%，PD was 7.5%， and CR+PR was 82.5%. The LC rates at 1，2 and 3 years were 95%， 84% and 73%. The OS rates at 1， 2 and 3 years were 85%， 68% and 45%. The acute and chronic toxic and side effects after radiotherapy were radiation pneumonia，radiation esophagitis， and radiofibrosis，all of which were of grade 0-2.There were no events of grade 3 and above. Conclusion CBCT significantly reduces the margin of target area. VMAT-SBRT has small side effects， high local control rate and survival rate， and significant efficacy in the treatment of NSCLC with lung oligometastasis. It is a safe and reliable treatment method.

[Key words] Non-small cell lung cancer; CBCT; SBRT; Volumetric arc rotation radiotherapy

肺癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率居首位的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占80%左右，肺轉(zhuǎn)移是NSCLC常見(jiàn)的表現(xiàn)[1]。1995年Hellman與Weichselbaum[2]提出了“寡轉(zhuǎn)移”（oliogom-etastase）的概念，發(fā)生有限部位和數(shù)量的轉(zhuǎn)移，存在于局限性原發(fā)灶與廣泛性轉(zhuǎn)移的過(guò)渡階段，尚不具備全身播散的傾向。研究中對(duì)轉(zhuǎn)移灶≤ 5個(gè)即定義為寡轉(zhuǎn)移。寡轉(zhuǎn)移通過(guò)立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）獲得潛在治愈的可能，達(dá)到與手術(shù)媲美的程度?；⌒握{(diào)強(qiáng)放療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）是一種放療新技術(shù)，在360°范圍內(nèi)單弧或多弧旋轉(zhuǎn)治療，時(shí)間比傳統(tǒng)調(diào)強(qiáng)縮短[3]，在早期NSCLC治療中取得不錯(cuò)的局部控制（local control，LC）率和生存（overall survival，OS）率。本研究探討錐形束CT（cone-beam computed tomography，CBCT）引導(dǎo)下VMAT-SBRT治療NSCLC肺部寡轉(zhuǎn)移靶區(qū)邊界和臨床療效及毒副反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2018年1月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療中心VMAT-SBRT治療的NSCLC肺部寡轉(zhuǎn)移患者40例。其中男27例，女13例，年齡45～81歲，中位年齡63歲，每例患者寡轉(zhuǎn)移灶≤3個(gè)，直徑≤5 cm，共計(jì)56個(gè)寡轉(zhuǎn)移灶，病理證實(shí)是NSCLC肺部寡轉(zhuǎn)移，卡氏（karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥80分。

1.2 方法

4DCT定位：用真空負(fù)壓墊、SBRT體架和飛利浦Birlliance4D CT定位，腹部加壓帶控制呼吸，以3 mm肺部增強(qiáng)CT掃描，呼吸時(shí)相融合技術(shù)掃描10個(gè)呼吸時(shí)相，重建最大密度投影圖像和平均密度投影圖像，圖像傳到monaco計(jì)劃系統(tǒng)上。靶區(qū)勾畫(huà)與計(jì)劃設(shè)計(jì)：融合4DCT定位圖像和MRI或PET圖像，由多年SBRT經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生勾畫(huà)腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）、臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）和危及器官（organs at risk，OAR），在4DCT各個(gè)時(shí)相勾畫(huà)GTV合成內(nèi)靶區(qū)（internal target volume，ITV），在各個(gè)方向外放5 mm形成計(jì)劃靶區(qū)（plan target volume，PTV），由資深物理師制定正反雙弧VMAT-SBRT計(jì)劃，要求至少95%的等劑量線包繞整個(gè)PTV，處方劑量DT55 Gy/5 f，PTV外接受105%處方劑量的正常組織體積<PTV15%;OAR劑量限值：脊髓Dmax<25 Gy;食管Dmax<30 Gy;心臟Dmax<45 Gy，V30<30 Gy，審核后把計(jì)劃傳至Elekta加速器的XVI驗(yàn)證系統(tǒng)和MOSAIQ工作站上。誤差數(shù)據(jù)獲?。好看沃委熐癈BCT掃描，CBCT圖像和計(jì)劃圖像在線配準(zhǔn)，得到X（左右）、Y（頭腳）、Z（腹背）方向誤差，六維床在線校正后第二次CBCT得出校正后誤差，按照55 Gy/5次劑量分割模式行VMAT-SBRT隔天治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

誤差分析及靶區(qū)邊界：統(tǒng)計(jì)分析CBCT校正前后誤差，誤差用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，所有病例的平均誤差的標(biāo)準(zhǔn)差是系統(tǒng)擺位誤差，用Σ表示，所有病例的標(biāo)準(zhǔn)差的平方根就是隨機(jī)誤差，用δ表示[4]，根據(jù)Van等[5]提供的擴(kuò)邊公式Mptv=2.5Σ+0.7σ計(jì)算校正前后CTV到PTV外擴(kuò)邊界。治療后1、3、6、12、24和36個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)CT，采用實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1（response evaluation criteria in solid tumors）評(píng)價(jià)療效，完全緩解（complete remission，CR）：靶病灶消失;部分緩解 （partial remission，PR）：靶病灶最大徑之和縮小>30%;病灶穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR或增大未達(dá)PD;疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：靶病灶最大徑之和至少增加>20%或出現(xiàn)新病灶;用CR+PR表示有效率。Kaplan-Meier法進(jìn)行局部控制及生存分析，用腫瘤放療協(xié)作組RTOG（radiation therapy oncology group）放射損傷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定放療后急慢性毒副反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析數(shù)據(jù)，CBCT校正前后誤差，Kaplan-Meier法進(jìn)行局部控制及生存分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 40例SBRT寡轉(zhuǎn)移CBCT校正前后誤差數(shù)據(jù)及靶區(qū)外擴(kuò)邊界

40例患者均順利完成治療，SPSS19.0分析校正前后誤差數(shù)據(jù)，由擴(kuò)邊公式計(jì)算CBCT校正前后X、Y、Z方向CTV到PTV的外擴(kuò)邊界，校正前：0.51 cm、0.65 cm、0.57 cm;校正后：0.24 cm、0.38 cm、0.27 cm。見(jiàn)表1。

2.2 VMAT-SBRT治療后隨訪情況

VMAT-SBRT治療后隨訪6～42個(gè)月，隨訪率為100.0%，RECIST1.1評(píng)價(jià)療效：CR 22.5%（9/40），PR 60%（24/40），SD 10.0%（4/40），PD 7.5%（3/40），CR+PR為82.5%（33/40）;Kaplan-Meier法進(jìn)行局部控制及生存分析，1、2、3年的LC率分別為95%、84%、73%。見(jiàn)圖1。1年、2年、3年的OS率分別為85%、68%、45%。見(jiàn)圖2。

2.3 40例寡轉(zhuǎn)移患者SBRT治療后毒副反應(yīng)

SBRT放療后急慢性毒副反應(yīng)主要為放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）、放射性食管炎、骨髓抑制、胸壁疼痛、放射性纖維化等，本研究中40例患者56個(gè)寡轉(zhuǎn)移SBRT后3個(gè)月內(nèi)早期反應(yīng)中1級(jí)放射性肺炎為15.0%（6/40），2級(jí)放射性肺炎為7.5%（3/40），1級(jí)放射性食管炎為5.0%（2/40）。4～6個(gè)月晚期反應(yīng)中1級(jí)放射性肺炎為20.0%（8/40），2級(jí)放射性肺炎為10.0%（4/40），1級(jí)放射性食管炎為7.5%（3/40）;無(wú)3級(jí)及以上毒副反應(yīng)。見(jiàn)表2。

3 討論

6個(gè)月后晚期放射損傷主要表現(xiàn)為局部放射性肺炎向肺纖維化轉(zhuǎn)化，藥物干預(yù)和治療后基本穩(wěn)定，未發(fā)現(xiàn)2級(jí)以上肺纖維化，均未引起明顯臨床癥狀，這和董百?gòu)?qiáng)等[6]的報(bào)道相似。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，IGRT、VMAT、SBRT等新技術(shù)逐漸應(yīng)用于臨床成為精確放療的主流。寡轉(zhuǎn)移由于病灶局限，若在廣泛轉(zhuǎn)移之前進(jìn)行局部放射治療，具有潛在治愈的可能性，有研究表明非小細(xì)胞肺癌寡轉(zhuǎn)移的患者去除轉(zhuǎn)移灶后可長(zhǎng)期生存，SBRT可顯著改善NSCLC寡轉(zhuǎn)移的LC率和OS率，甚至高達(dá)到90%左右[7-8]。多項(xiàng)回顧性研究顯示，肺癌寡轉(zhuǎn)移的2年LC 77%～89%，2年的OS 53.7%～73%[9-10]。

本研究中40例患者56個(gè)寡轉(zhuǎn)移灶，孤立轉(zhuǎn)移灶25位，2個(gè)轉(zhuǎn)移灶14位，3個(gè)轉(zhuǎn)移灶1位，統(tǒng)計(jì)分析校正前后誤差計(jì)算三維方向CTV到PTV外擴(kuò)邊界，校正前：0.51 cm、0.65 cm、0.57 cm;校正后減小為0.24 cm、0.38 cm、0.27 cm。頭腳方向外擴(kuò)邊界較左右、腹背方向稍偏大，CBCT在線校正后靶區(qū)外擴(kuò)邊界明顯縮小，減少了由呼吸動(dòng)度、擺位誤差等影響，實(shí)現(xiàn)VMAT-SBRT精準(zhǔn)治療;采用雙弧VMAT技術(shù)，也大大節(jié)約治療時(shí)間，提高放療效率。研究結(jié)果為本中心NSCLC肺部寡轉(zhuǎn)移SBRT靶區(qū)外擴(kuò)邊界作出指導(dǎo)：左右方向0.24 cm，頭腳方向0.38 cm，腹背方向0.27 cm。

采用55 Gy/5次隔天治療的劑量分割模式，根據(jù)BED=nd[1+d/（α/β）]計(jì)算等效生物劑量BED達(dá)到115 Gy。放射生物學(xué)認(rèn)為SBRT短療程大劑量能夠抑制腫瘤細(xì)胞的加速再增殖，有助于提高局部控制率和生存率，本研究56例寡轉(zhuǎn)移放療后有效率82.5%;1、2、3年的LC率分別為95%、84%和73%，OS率分別為85%、68%、45%，中位生存31個(gè)月。書(shū)阿克·努爾江等[11]報(bào)道SBRT治療104例肺寡轉(zhuǎn)移，1、2、3年的LC年分別為86.6%、75.9%、72.3%，OS年分別為75.9%、53.2%、43.5%，中位OS為26.6個(gè)月。胡小龍等[12]對(duì)43例寡轉(zhuǎn)移立體定向放療，中位隨訪時(shí)間36個(gè)月，有效率為86%，1、2、3年OS率分別為74%、70%、51%，中位OS為48個(gè)月。Baschnagel等[13]對(duì)32 例肺轉(zhuǎn)移瘤行SBRT，中位隨訪27.6個(gè)月，1、2、3 年LC和OS分別為97%、83%、76%和92%、85%、63%，中位總生存時(shí)間40個(gè)月，未觀察到3級(jí)以上放射性肺炎、胸壁疼痛和肋骨骨折等毒副反應(yīng);這與本中心VMAT-SBRT治療40例NSCLC肺部寡轉(zhuǎn)移的研究結(jié)果類似。近年來(lái)，肺寡轉(zhuǎn)移瘤行SBRT的文獻(xiàn)報(bào)道，總中位OS為13～34個(gè)月，1、2、5年OS率為80%、50%～70%、20%～30%，與手術(shù)切除的2年、5年OS率相近[14]。Siva等[15]報(bào)道立體定向放療肺內(nèi)寡轉(zhuǎn)移，2年LC率為及OS率為為77.9%和53.7%，3 級(jí)以上毒副反應(yīng)發(fā)生率僅為4%。徐裕金等[16]采用SBRT治療肺癌寡轉(zhuǎn)移9例，中位隨訪8.8個(gè)月，LC率為88.9%，1年OS率為100%。一項(xiàng)前瞻性研究入組47例NSCLC寡轉(zhuǎn)移患者SBRT 30～60 Gy/2～8 F安全可耐受，提高局部控制率并延長(zhǎng)PFS 5.4個(gè)月[17]。Kawamata[18]對(duì)43例NSCLC患者切除術(shù)后31例寡轉(zhuǎn)移行SBRT局部治療后延長(zhǎng)11.0個(gè)月，5年OS率為81.5%。

肺損傷是肺部SBRT常見(jiàn)并發(fā)癥，有早期的放射性肺炎和晚期的放射性纖維化，肺損傷與照射的劑量和體積相關(guān)，精確定位和個(gè)體化靶區(qū)構(gòu)建是提高腫瘤放療療效和降低放射性損傷的重要保證[19]。Verma等[20]對(duì)89例NSCLC行SBRT治療中發(fā)現(xiàn)隔天放療可明顯減少并發(fā)癥的發(fā)生。本中心采用4DCT定位，CBCT在線校準(zhǔn)保證了治療的精度。40例患者3個(gè)月內(nèi)6例出現(xiàn)1級(jí)RP，3例2級(jí)RP;3～6個(gè)月8例1級(jí)RP，4例2級(jí)RP，6個(gè)月內(nèi)2級(jí)RP 7例，發(fā)生率為17.5%，略高于先前研究[21-22]，但均無(wú)3級(jí)及以上毒副反應(yīng)，充分體現(xiàn)SBRT毒副反應(yīng)小的特點(diǎn)。6個(gè)月后晚期放射損傷主要表現(xiàn)為局部放射性肺炎向纖維化轉(zhuǎn)化，進(jìn)行相關(guān)干預(yù)和治療后基本穩(wěn)定，均未引起明顯咳嗽、氣短等臨床癥狀。

SBRT是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的新型放療技術(shù)，從放射生物學(xué)角度SBRT采用高劑量低分次模式可以在短時(shí)間完成治療，加速抑制腫瘤細(xì)胞的再增殖，大大提高局部控制率和生存率[23]。國(guó)內(nèi)外研究人員多采用Cyberknife、伽馬刀、X刀、IMRT-SBRT等治療寡轉(zhuǎn)移，本研究采用VMAT-SBRT治療NSCLC肺部寡轉(zhuǎn)移。入組40例患者56例寡轉(zhuǎn)移灶，隨訪時(shí)間之前3年，為本中心NSCLC肺部寡轉(zhuǎn)移的SBRT治療提供理論和技術(shù)依據(jù)。錐形束CT引導(dǎo)下VMAT-SBRT治療非小細(xì)胞肺癌肺部寡轉(zhuǎn)移局部控制率和生存率高，毒副反應(yīng)輕，療效顯著，是一種安全有效的治療方法。

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（收稿日期：2021-03-05）