人腺病毒重癥感染的特點(diǎn)及其感染早期重癥預(yù)警

江三紅 綜述 劉小利 審校

腺病毒是一種常見的傳染病病原體，人腺病毒屬于腺病毒科(Adenoviridae，AdV)哺乳動物腺病毒屬。1953年，Rowe等首次從兒童扁桃體腺樣組織中分離到腺病毒，Hilleman等在急性呼吸道感染患者的咽喉液中培養(yǎng)出相同的病毒，并命名為人腺病毒(human adenovirus，HAdV)。腺病毒包括7個亞屬(A-G)，其中對人類有致病性的有55個血清型。引起兒童重癥感染常見的是HAdV-7型，而成人重癥感染常見的是HAdV-7型和HAdV-55型。HAdV-55型是2006年我國在山西岐山縣暴發(fā)的呼吸道感染中首次分離得到的新毒株，且近年來多次在我國軍隊(duì)中暴發(fā)流行，50%的患者可發(fā)展為病毒性肺炎，嚴(yán)重感染的HAdV病死率可能超過50%，幸存患者會出現(xiàn)不同的后遺癥，如閉塞性細(xì)支氣管炎等。因此，HAdV重癥感染早期識別及預(yù)防具有重要意義。本文將主要從HAdV的生物學(xué)特點(diǎn)、流行病學(xué)特征、臨床表現(xiàn)及感染HAdV重癥早期的實(shí)驗(yàn)室檢測進(jìn)行綜述。

1 主要特點(diǎn)

1.1 生物學(xué)特點(diǎn) AdV廣泛存在于自然界中，是無包膜球形線狀雙鏈DNA病毒，直徑為70～90 nm，剖面可見致病的核和衣殼，目前已發(fā)現(xiàn)有100多個血清型。HAdV無包膜，能夠抵抗脂溶性消毒劑，它在皮膚上僅存活數(shù)小時，易被高溫(56 ℃，30 min)、高濃度乙醇或含氯消毒劑殺滅。

HAdV引起的呼吸道感染在全世界范圍內(nèi)流行。Qu等發(fā)現(xiàn)HAdV感染約占社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的4.8%。HAdV主要通過呼吸道、糞-口途徑及接觸傳播，是兒童和成人常見的傳染病病原體，嬰幼兒及擁擠環(huán)境下生活人群感染的主要病毒之一，也是導(dǎo)致免疫缺陷患者感染后死亡的重要因素，其中3、4、7、14型最常出現(xiàn)暴發(fā)流行，曾在我國江蘇、韓國及新加坡等地出現(xiàn)暴發(fā)疫情。近年來，HAdV-55型暴發(fā)流行呈上升趨勢，有研究證明，HAdV-55型相比其他類型具有更大的傳播力且肺炎嚴(yán)重指數(shù)評分更高。HAdV-55型在我國首次報道，2009年命名為HAdV-55型，2011年山西和2012年河北發(fā)生兩起HAdV-55型暴發(fā)流行。目前我國多個省市可檢測到HAdV-55病毒，已形成廣泛的傳播和持續(xù)的流行趨勢。

1.2 流行病學(xué)特點(diǎn) HAdV感染一年四季均可發(fā)生，多數(shù)暴發(fā)流行于冬季及早春，不同地區(qū)流行高峰不相同，在我國北方以冬季感染常見，南方以春夏季為感染高峰。密閉、擁擠、潮濕的環(huán)境是HAdV容易發(fā)生的環(huán)境，如軍隊(duì)、學(xué)校和醫(yī)院等人口密集場所。人體對HAdV缺乏免疫力，普遍易感，不同年齡對HAdV感染率無明顯差異。院校、新訓(xùn)/集訓(xùn)隊(duì)是軍隊(duì)感染HAdV高發(fā)區(qū)域，新兵或新學(xué)員是感染主體，約占軍隊(duì)全部感染人數(shù)的90%。在未接種疫苗的新兵中，HAdV感染占發(fā)熱性呼吸道疾病(FRI)和肺炎病例的50%。有研究證實(shí)，美國新兵的AdV感染最高發(fā)病率發(fā)生在訓(xùn)練的第3～5周，HAdV-7和HAdV-4亞型是主要病原。1971年開始，美國所有新兵都接種腸溶衣 HAdV-4 和HAdV-7活疫苗，HAdV感染的發(fā)生率急劇下降。中國軍隊(duì)腺病毒感染以HAdV-7型和HAdV-55型最常見，尤其是HAdV-7型的暴發(fā)。因此，在新兵或?qū)W員集訓(xùn)的冬春季節(jié)，應(yīng)加強(qiáng)腺病毒感染防控工作，防止腺病毒感染暴發(fā)疫情，尤其是進(jìn)展為重癥感染。特別提出的是，對于南方地區(qū)，即使是夏季仍要警惕感染HAdV的發(fā)生。

1.3 臨床表現(xiàn)及診斷特點(diǎn) HAdV感染具有組織易噬性，可感染多種組織細(xì)胞，常導(dǎo)致不同的臨床癥狀。此外感染HAdV不同亞型，臨床表現(xiàn)有所差異，其中HAdV感染的典型癥狀包括發(fā)熱、咳嗽、咽痛和咽部充血。早期感染癥狀常缺乏特異性，部分患者出現(xiàn)頭痛，體格檢查時可發(fā)現(xiàn)咽部充血，扁桃體腫大，重癥肺炎患者可出現(xiàn)肺部啰音，頸部淋巴結(jié)腫大也較常見，HAdV感染少見的臨床表現(xiàn)以腹瀉或結(jié)膜炎為首發(fā)癥狀就醫(yī)，極少數(shù)患者會出現(xiàn)心力衰竭、抽搐、譫妄、意識狀態(tài)的改變等，HAdV 感染的罕見表現(xiàn)包括出血性肝炎、胰腺炎、腎炎或腦膜炎等。根據(jù)《人腺病毒呼吸道感染預(yù)防控制技術(shù)指南(2019年版)》，對于出現(xiàn)人腺病毒肺炎臨床表現(xiàn)的臨床診斷或?qū)嶒?yàn)室確診病例，可診斷為重癥人腺病毒感染病例。

病毒培養(yǎng)是確診HAdV感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但費(fèi)用高，耗時長，目前一般只用于科研。臨床最常用的方法是免疫熒光等技術(shù)檢測腺病毒抗原及IgM抗體、PCR反應(yīng)。由于PCR特異性和敏感性均高于腺病毒免疫學(xué)檢查，故臨床常推薦PCR檢測。

2 感染早期及重癥預(yù)警

腺病毒是最常見的呼吸道病毒感染的病原體之一，占兒童呼吸道感染的5%～10%，成人呼吸道感染的1%～7%，在兒童腺病毒感染的20%～40%的患者可發(fā)展為腺病毒肺炎，病死率高達(dá)22%，幸存者中大約有 23% 患者可出現(xiàn)不同程度的后遺癥，包括神經(jīng)系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)后遺癥。HAdV-55型重癥患者病死率高達(dá)50%，幸存患者中14%～60%會留有不同程度的后遺癥，如支氣管擴(kuò)張、閉塞性細(xì)支氣管炎、肺纖維化等。重癥HAdV感染早期臨床表現(xiàn)特異性不高，根據(jù)臨床進(jìn)展判斷不準(zhǔn)確。因此，亟需尋找一些較為客觀的指標(biāo)對重癥HAdV感染發(fā)出預(yù)警。

2.1 白細(xì)胞 白細(xì)胞(white blood cells，WBC)是人體的主要免疫細(xì)胞，是鑒別感染的基礎(chǔ)檢查項(xiàng)目。一般認(rèn)為病毒感染后WBC總數(shù)正?；蚪档?且以分類淋巴細(xì)胞為主，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)正常。然而國內(nèi)研究證實(shí)HAdV-3型引起的咽結(jié)膜炎感染，普遍存在WBC或以中細(xì)粒細(xì)胞升高、CRP升高的現(xiàn)象；Cheng等證實(shí)大部分呼吸道病毒感染具有低WBC和CRP水平，但HAdV感染通常導(dǎo)致高WBC和CRP水平；此外Lenaerts等證實(shí)HAdV-55亞型所致的重癥感染患者常表現(xiàn)為高熱、黃痰、WBC及中性粒細(xì)胞升高、淋巴細(xì)胞正?；蛳陆档燃?xì)菌性呼吸系統(tǒng)感染的特點(diǎn)。然而，最近有學(xué)者證實(shí)，HAdV重癥感染最典型的實(shí)驗(yàn)室檢查為發(fā)熱性WBC和血小板減少癥，也有很多臨床研究者證實(shí)，HAdV感染早期WBC大多數(shù)升高，隨著病情進(jìn)展或發(fā)展為重癥肺炎，最常發(fā)現(xiàn)WBC和血小板進(jìn)行性減少。HAdV重癥感染早期是否引起WBC升高或以中性粒細(xì)胞升高為主，尚無統(tǒng)一意見。這可能是因?yàn)橛绊慦BC計數(shù)的因素很多，包括生理因素，如月經(jīng)期、劇烈運(yùn)動、疼痛、應(yīng)激、外界環(huán)境改變等都可致WBC計數(shù)增高。HAdV感染引起WBC升高，這種現(xiàn)象是HAdV本身感染引起或繼發(fā)細(xì)菌感染引起，需進(jìn)一步探討，此外也可能存在不同感染HAdV亞型，引起WBC升高不一致，感染HAdV-3和HAdV-55亞型可能普遍引起WBC或以中性粒細(xì)胞升高為主，而感染HAdV其他亞型是否引起WBC升高或以中性粒細(xì)胞升高為主，以及WBC升高多少是否提示重癥的發(fā)生，尚需進(jìn)一步探討。

2.2 CRP與降鈣素原 CRP是肝臟合成的，其血清水平與感染嚴(yán)重程度相關(guān)，臨床廣泛用于感染類型和炎癥嚴(yán)重程度的判斷指標(biāo)。先前的研究證實(shí)HAdV感染后炎性反應(yīng)更強(qiáng)，CRP水平升高更為明顯，F(xiàn)ernández等證實(shí)HAdV感染后CRP可異常升高，與繼發(fā)感染無關(guān)，可能與體內(nèi)相關(guān)炎性介質(zhì)有關(guān)，腺病毒比其他呼吸道病毒感染更易引起炎性指標(biāo)如WBC、CRP及降鈣素原(procalcitonin，PCT)等升高。最近Dai等證實(shí)，重癥感染HAdV與非重癥型感染HAdV相比，患者表現(xiàn)呼吸更急促，肺部CT顯示胸腔積液或者肺實(shí)變面積更大，聽診肺部啰音更廣泛，發(fā)熱持續(xù)時間及住院時間也更長，需要機(jī)械通氣的頻率更高，病死率也更高，實(shí)驗(yàn)室檢測PCT值、CRP水平更高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，推測感染HAdV嚴(yán)重程度可能與血清PCT和CRP升高顯著相關(guān)。綜上所述，血清CRP和PCT水平的上調(diào)與重癥HAdV感染密切相關(guān)，可以作為評估腺病毒重癥感染嚴(yán)重程度的可靠指標(biāo)。

2.3 病毒載量 在過去的研究中，無論是呼吸道分泌物中還是血液中的腺病毒載量，都與疾病的嚴(yán)重程度正相關(guān)，并且病毒載量的減少與它的臨床恢復(fù)并行。Xie等也認(rèn)為感染HAdV的嚴(yán)重程度可能與病毒載量和血清型密切相關(guān)，病毒載量、年齡和發(fā)熱持續(xù)時間可能是肺炎嚴(yán)重程度的危險因素。最近，Chen等證實(shí)HAdV-7誘導(dǎo)的嚴(yán)重疾病的發(fā)病機(jī)制可能與病毒的高復(fù)制能力和高炎性反應(yīng)有關(guān)。因此，檢測血液中的腺病毒載量可能有助于評估疾病的嚴(yán)重程度。

2.4 感染的病毒亞型及其他因素 感染HAdV的嚴(yán)重程度還與感染HAdV亞型相關(guān)。在我國，兒童腺病毒肺炎以感染HAdV-3型和HAdV-7型最為常見，其中HAdV-7亞型與重癥感染密切相關(guān)，F(xiàn)u證實(shí)與感染HAdV-3亞型相比，感染HAdV-7亞型更容易引起重癥肺炎和增高病死率，免疫功能正常個體的感染通常是輕度和自限性的，但越來越多研究發(fā)現(xiàn)兒童和免疫功能正常的成年人因突發(fā)和重新出現(xiàn)的感染HAdV亞型引起的重癥感染，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計資料顯示，感染HAdV-7亞型占所有腺病毒感染的20%，它是最重要的呼吸道HAdV感染亞型之一，并與疾病的嚴(yán)重程度正相關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與其他感染亞型相比，感染HAdV-55亞型在青少年和成人患者中具有更高的肺炎嚴(yán)重程度指數(shù)評分。Sun等發(fā)現(xiàn)感染HAdV-55亞型可能會在免疫功能正常的年輕男性中引起嚴(yán)重的急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS)。國內(nèi)外多項(xiàng)研究也證實(shí)，重癥肺炎以感染HAdV-55亞型和HAdV-7亞型多見，然而，由于感染每種亞型的病例數(shù)和年齡組以及發(fā)病人群的差異，感染HAdV-7和HAdV-55這兩種亞型的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制及引起疾病的嚴(yán)重程度目前國內(nèi)外尚未進(jìn)行相關(guān)比較。

除了感染HAdV亞型外，疾病的嚴(yán)重程度還與患者的年齡和免疫狀態(tài)有關(guān)。年齡<7歲、免疫功能低下、患有慢性基礎(chǔ)疾病或移植后的患者感染HAdV的重癥肺炎風(fēng)險增加。最近Huang等證實(shí)，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)上調(diào)，特別是胸腔積液中LDH升高和血清白蛋白下降(白蛋白<35 g/L)，可能也與感染HAdV嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。LDH 的增加主要來源可能來自心臟、肝臟和肺部，就如轉(zhuǎn)氨酶酶升高和低白蛋白血癥可反映肝損傷嚴(yán)重程度一樣。肺和肝損傷是嚴(yán)重HAdV感染發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵組成部分。因此，我們推測，高LDH水平和低白蛋白血癥可能有助于早期識別重癥感染HAdV。此外，多位學(xué)者發(fā)現(xiàn)并證實(shí) HAdV導(dǎo)致的嚴(yán)重臟器損傷還與體內(nèi)炎性介質(zhì)泛濫和免疫功能的紊亂有關(guān)，如體內(nèi)血清IL-6水平上調(diào)、紅細(xì)胞沉降率加快、IgA、IgM等免疫球蛋白下降、補(bǔ)體(C3、C4)水平升高等，這些指標(biāo)亦可能是作為判斷病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)

在免疫功能正常的成年人中,尤其是青年人群當(dāng)中，也常出現(xiàn)HAdV感染重癥患者。但具體機(jī)制尚未闡明，可能與感染HAdV亞型(特別是HAdV-7型、HAdV-55型)、病毒載量、患者年齡(<7歲)、免疫狀態(tài)缺陷等有關(guān)。血清學(xué)炎性反應(yīng)指標(biāo)如WBC、CRP、PCT、紅細(xì)胞沉降率，血清指標(biāo)LDH、白蛋白，細(xì)胞因子TNF-α、IL-6，免疫球蛋白IgA、IgM下降，補(bǔ)體(特別是C3、C4)等指標(biāo)，可作為感染HAdV嚴(yán)重程度的監(jiān)測指標(biāo)。當(dāng)患者有上述易感因素之一，血清中WBC>15×10/L，CRP>40 mg/L，PCT>0.5 ng/ml的任何一項(xiàng)，或者血清TNF-α、IL-6升高及免疫球蛋白下降，補(bǔ)體(特別是C3、C4)升高，或者出現(xiàn)低白蛋白血癥、血小板減少、肝、腎功能不全等異常，應(yīng)密切監(jiān)測上述指標(biāo)，警惕發(fā)生或者進(jìn)一步轉(zhuǎn)為重癥感染HAdV的可能。

總之，腺病毒性肺炎臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢測類似于細(xì)菌性肺炎，當(dāng)未找到明確病原體，予以抗感染藥物效果欠佳，應(yīng)警惕腺病毒重癥感染可能，及早干預(yù)，防治病情進(jìn)一步發(fā)展，避免并發(fā)癥的發(fā)生。下一步建立人腺病毒重癥感染模型，實(shí)行更科學(xué)化、規(guī)范化和精準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)室預(yù)警監(jiān)測，未來將需要更多的研究進(jìn)行探索。