非酒精性脂肪肝炎綜述

孫偉 姜潤秋 通訊作者

1.非酒精性脂肪肝炎（NASH）

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一種日益嚴(yán)重的健康問題，不同種群中的發(fā)病率不同，全球范圍內(nèi)的發(fā)病率大概在25%左右[1]。NAFLD與肥胖，胰島素抵抗或二型糖尿病和代謝異常相關(guān)，如血脂異常和高血壓，統(tǒng)稱為代謝綜合征。大多數(shù)的NAFLD患者都會(huì)有簡單的脂肪變性，7%-25%的NAFLD患者會(huì)進(jìn)一步發(fā)展形成非酒精性脂肪肝炎（NASH），NASH作為一種更嚴(yán)重的疾病形式，特點(diǎn)是脂肪變性，炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變，可能包括不同程度的肝纖維化[2]。

2.非酒精性脂肪肝炎的發(fā)病機(jī)制

雖然NASH作為一種疾病被報(bào)道已經(jīng)超過三十年，但是NASH的發(fā)病機(jī)制至今沒有被完全解釋清楚。最開始Day和James提出二次打擊模型，第一次打擊指的是肝臟脂質(zhì)堆積形成脂肪肝，第二次打擊導(dǎo)致炎癥，肝細(xì)胞損傷和肝纖維化[3]。雖然甘油三酯的積累對(duì)于NASH的形成是必需的，但是實(shí)際上甘油三酯可能對(duì)肝細(xì)胞脂毒性具有保護(hù)作用，肝細(xì)胞的脂毒性主要由脂肪酸及其衍生代謝物如二?；视汀Ⅴ；鈮A或神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)[4]。

3.非酒精性脂肪肝炎的動(dòng)物模型

NASH是一種全身代謝紊亂以及多種過程引起的肝臟特異性異常疾病。目前已經(jīng)確立的NASH動(dòng)物模型主要分為三類：飲食誘導(dǎo)模型，飲食毒素誘導(dǎo)模型，以及飲食遺傳突變誘導(dǎo)模型。

飲食誘導(dǎo)的小鼠NASH模型主要有：（1）MCD飲食：MCD飲食是蛋氨酸和膽堿缺乏飲食，缺乏這兩種營養(yǎng)元素的飲食會(huì)導(dǎo)致肝臟病變的迅速發(fā)展。（2）HFD和WD模型：HFD和WD飲食中添加了不同程度的脂肪和0.1%-2%的膽固醇。（3）ALMN模型：ALMN飲食模型由40%的脂質(zhì)、2%的膽固醇和果糖水組成。

飲食毒素誘導(dǎo)的小鼠NASH模型主要有：（1）STAM模型：給新生2天的C57BL/6小鼠皮下注射單劑量（200μg）的胰島β細(xì)胞毒素，然后進(jìn)行4-6周的HFD喂養(yǎng)。（2）DEN+HFD模型：給兩周大小的小鼠注射25-30mg/kg的二乙基亞硝胺（DEN），隨后給予4-6周的HFD飲食飼養(yǎng)[5]。

遺傳突變誘導(dǎo)的小鼠NASH模型主要有：（1）ob/ob模型：ob基因編碼表達(dá)瘦素，瘦素是一種參與調(diào)節(jié)食物攝入和胰島素敏感性的脂肪細(xì)胞激素。ob/ob小鼠是瘦素基因缺失小鼠，由于缺乏足夠的瘦素，ob/ob小鼠喂食HFD之后體重迅速增加并發(fā)展形成胰島素抵抗等除了纖維化之外的大多數(shù)肝臟NASH特征[13]。（2）foz/foz模型：foz/foz小鼠是由Alms1基因隱形突變產(chǎn)生，該基因編碼涉及纖毛功能的蛋白質(zhì)，具有這種突變的小鼠通常會(huì)出現(xiàn)高胰島素血癥、高血糖癥和高膽固醇血癥以及肝臟炎癥。（3）載脂蛋白E敲除模型：載脂蛋白E（ApoE）作為一種多功能蛋白質(zhì)在脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)過程中發(fā)揮重要作用。ApoE-/-小鼠通常被用作動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)物模型，雖然ApoE-/-小鼠通常會(huì)出現(xiàn)體重增加和異常葡萄糖耐受，但該模型幾乎不會(huì)引起肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化。

4.非酒精性脂肪肝炎的治療

4.1改善生活方式

通過定期鍛煉以及低熱量飲食可以改善非酒精性脂肪肝炎的發(fā)病。正常情況下，減少5-10%的體重可以顯著改善非酒精性脂肪肝炎的癥狀。但是僅僅依靠改變生活方式是不足以阻止非酒精性脂肪肝炎的發(fā)展的，特別是對(duì)于那些肝臟纖維化和炎癥同時(shí)存在的晚期患者[6]。

4.2藥物治療

除了改變生活方式，最初被批準(zhǔn)用來治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的奧貝膽酸（OCA）是FDA批準(zhǔn)的唯一一種可以用來治療NASH的藥物[7]。OCA是一種法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑，可調(diào)節(jié)減少膽汁酸合成和肝脂肪變性的轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。維生素E是一種抗氧化劑，通過減少ROS和炎癥引起的肝損傷而發(fā)揮作用。然而，據(jù)報(bào)道長期使用維生素E可能與出血性中風(fēng)相關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Pais R ， ?Ratziu V . [Epidemiology and natural history of nonalcoholic fatty liver disease].[J]. Journal of Clinical & Experimental Hepatology， 2015， 35（10）：221-235.

[2] Cohen J C ， ?Horton J D ， ?Hobbs H H . Human Fatty Liver Disease： Old Questions and New Insights[J]. Science， 2011， 332（6037）：1519-1523.

[3] Day C P ， ?James O . Steatohepatitis： A tale of two "hits"？[J]. ?1998， 114（4）：842-845.