基于“心主不明”探討心在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

張瀟瀟 許博文 李杰 劉浩

摘要 心在中醫(yī)藏象理論中被視為君主之官，能夠主宰神明，協(xié)調臟腑，維系人體正常生命活動。心的功能特性貴在昌明，即“主明則下安”;而“心主不明”則導致“十二官?！?，即心不能協(xié)調統(tǒng)領臟腑功能而危及生命，這可能與腫瘤發(fā)生及轉移存在一定的聯(lián)系。心臟分泌的心房鈉尿肽是心行使君主之職、下傳指令的物質基礎之一，該激素與腫瘤細胞增殖、轉移、腫瘤血管生成等惡性生物學行為亦有關?！靶闹鞑幻鳌彼缕咔椴还?jié)對腫瘤發(fā)病同樣也有重要影響，情志失調還可能促進腫瘤復發(fā)、轉移，并且負性情緒可能影響心房鈉尿肽的分泌。因此在治療腫瘤時除扶正解毒、抑瘤抗癌外，還應注意養(yǎng)心護心。養(yǎng)心類方劑及中藥在腫瘤治療中不僅能改善癥狀，也可調節(jié)抗腫瘤免疫。本研究結合中醫(yī)理論與現(xiàn)代研究成果，基于“心主不明”探討心及相關功能對腫瘤的影響，為中醫(yī)治療腫瘤增添新的理論依據(jù)與科學內(nèi)涵。

關鍵詞 腫瘤;心主神明;中醫(yī)治療;中醫(yī)病機;心房鈉尿肽;養(yǎng)心;黃帝內(nèi)經(jīng)

Role of Heart in the Occurrence and Development of Tumors：Based on “Heart Failing to Control Mental Activity”

ZHANG Xiaoxiao1，XU Bowen1，2，LI Jie1，LIU Hao1

（1 Department of Oncology，Guang′anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China; 2 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract According to the visceral manifestation theory in traditional Chinese medicine，the heart is likened to a monarch，which governs mental activity，coordinates zang-fu organs，and supports life activities.It excels in obstructing and clearing.If the heart is abnormal in function，all the twelve organs will be in danger and cannot function well，inevitably resulting in severe damage of the body.This may be related to the occurrence and metastasis of tumor.The atrial natriuretic peptide secreted by the heart is one of the material foundations for governing the twelve organs.This hormone is related to various malignant biological behaviors such as tumor cell proliferation and metastasis，and angiogenesis.The intemperance of changes in seven emotions caused by “heart failing to control mental activity” also has important impact on the incidence of cancer.Emotional disorders may promote tumor recurrence and metastasis，and negative emotions may affect the secretion of atrial natriuretic peptide.Therefore，in the treatment of tumors，in addition to reinforcing healthy qi and detoxifying，suppressing tumors and anti-cancer，we should emphasize the nourishing and protection of the heart.The heart-nourishing formulas and medicinals can not only alleviate the symptoms but also adjust the anti-tumor immunity in the treatment of tumors.According to the theory of traditional Chinese medicine and modern research outcomes，this study aims to discuss the influence of heart and heart functions on tumors based on “heart failing to control mental activity”，with a view to laying a theoretical basis for the treatment of tumors by traditional Chinese medicine.

Keywords Tumor; Heart controlling mental activity; Traditional Chinese medicine treatment; Pathogenesis in traditional Chinese medicine; Atrial natriuretic peptide; Nourishing the heart; Huangdi′s Internal Classic73AA3564-244F-4259-BDF2-5A63E320D57C

中圖分類號：R273文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.08.011

整體思維是中醫(yī)學特點之一，將不同種類的惡性腫瘤從整體去認識，探索其發(fā)病機制，或許可為中醫(yī)藥防治腫瘤提供全新視角與方向。盡管不同惡性腫瘤發(fā)病機制、病理特點不同，但隨著研究的深入，逐漸發(fā)現(xiàn)其共同特征，如無限復制、逃避生長抑制、誘導血管生成、組織浸潤轉移、逃避免疫監(jiān)視、異常能量代謝等[1]。中醫(yī)學視五臟為統(tǒng)一整體，生理條件下彼此生克制化，病理狀態(tài)則勝復乘侮。心為五臟六腑之大主，對人體生理功能至關重要，可謂牽一發(fā)而動全身。但關于“心”對腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響，缺少充分、系統(tǒng)的討論。本研究結合中醫(yī)理論與現(xiàn)代研究成果，基于“心主不明”探討心對腫瘤的影響，為完善惡性腫瘤的中醫(yī)認識與治療提供新視角與內(nèi)涵。

1 “主神明”即心主宰一身生命活動

《素問·靈蘭秘典論》以古代官職名比喻臟腑功能，“心者，君主之官，神明出焉”將心比作五臟六腑之君主?！鹅`樞·五癃津液別》云“五臟六腑，心為之主”，《老子注》亦有“君，萬物之主也”，提示心在五臟六腑中地位至高至重，主宰、統(tǒng)領人體臟腑、器官，對維系正常生命活動有不可替代的作用。

“君主之官”是對心所司之職的高度概括，具體為心主神明與心主血脈。心主神明既包括主宰思維、意識等精神活動，也指主導人體一切生命活動;心主血脈包括主血、主脈，分別指主管血脈和推動血液在脈道中正常循行的功能;心行血充脈依賴心主神明的正常發(fā)揮，心對神明的主宰有賴于血脈滋養(yǎng)，二互為根本。心行君主之職貴在昌明[2]，方可保證血液運行正常、循環(huán)不休，精神思維調暢安和，生命活動協(xié)調統(tǒng)一。

2 “主不明”則心難司其職

君主昌明，即心生理功能正常，保證諸臟運行有序、協(xié)作得當;若君主不明，御下無道，即心失所職，臟腑則不得調治統(tǒng)率，故《素問·靈蘭秘典論》指出“主明則下安……主不明則十二官?！?。由此我們創(chuàng)新性提出“心主不明”這一概念，即心所主功能包括主神明、主血脈發(fā)生紊亂的病理狀態(tài)，是對“心失所主”的提煉性概括。

2.1 本臟體用異常 心主不明首先導致心本身主神明、司血脈的功能異常。心主宰神志不明則出現(xiàn)癡呆、癲狂、癇病等，進而導致心用失常，無法維系心血之濡養(yǎng)，致心失其體;心司血脈不明致其不循常道，發(fā)生出血、瘀血等癥，使心體失養(yǎng)，無力充養(yǎng)心氣之功能，又失其所用。

2.2 他臟功能受累 心為五臟六腑之大主，君主不明，無以治下，諸臟不能各司其職。心肺同居上焦，共主血液運行與呼吸吐納，若心氣不足、心陽不振，影響肺宣發(fā)肅降，導致肺氣壅塞。心與脾各主行血統(tǒng)血，從五行論母子相生，勞神過度、心神失養(yǎng)則心火衰憊、難暖脾土，導致脾氣虧虛;心與小腸相表里，心主不明也可引起消化系統(tǒng)改變，如冠心病患者腸道菌群中致病菌增多、擬桿菌減少，自閉癥譜系障礙患者也多伴消化道癥狀[3]。以上均表明心主不明則無法統(tǒng)領協(xié)調諸臟，致生命活動異常，病邪叢生。

3 心主不明與腫瘤的關系

心主不明則氣血無法充養(yǎng)周身、陰陽不能平衡協(xié)調，毒邪蜂起，盤踞體內(nèi)，漸成癌腫，即心主宰統(tǒng)攝之功與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關。癌腫生長必以血脈為基礎，心主血脈功能失常，則脈道分布無序、血液循行失節(jié)，血行瘀滯、失其正道，不能奉養(yǎng)身心，反而釀癌毒。心神失常引焦慮抑郁等負性情緒既可增加患癌風險，也是阻礙治療及康復的棘手問題。

心的主宰之功或與神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡有關[4]，心臟分泌包括心鈉肽、腦鈉肽、腎素-血管緊張素在內(nèi)的多種生物活性物質[5]，以血液循環(huán)為基礎，通過神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡將這些生物信息傳導周身，協(xié)調各項生命活動。腫瘤作為一種廣泛涉及多系統(tǒng)甚至整個人體生命系統(tǒng)的惡性疾病，是否與心主不明有關，心臟產(chǎn)生的某些物質及其功能是否也與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關，將為探討“心”對腫瘤的影響提供生物學基礎。

3.1 心主不明導致心臟激素分泌異常是其物質基礎

心主不明是對中醫(yī)學“心”功能異常的宏觀整體概括，探究微觀生物學本質更有助于全面理解病理特點。心臟激素被認為是心發(fā)揮主宰作用的物質基礎之一[5]，對大腦思維、人體功能協(xié)調有重要作用。其中心房鈉尿肽（Atrial Natriuretic Polypeptide，ANP）可調節(jié)水、電解質平衡，與血壓有關，對ANP的認識奠定了心臟內(nèi)分泌學基礎。近年來，ANP及其受體在腫瘤研究中受到頗多關注，其酶解后為多種小分子片段，如長效利尿鈉肽、血管舒張肽、利鉀肽、ANP和尿舒血管因子，通過干擾RAS-MEK1/2-ERK1/2及Wnt/βcatenin信號通路影響腫瘤細胞[6]。

3.1.1 ANP抑制腫瘤細胞生長 無胸腺小鼠胰腺癌、小細胞肺癌、乳腺癌模型中，ANP對各組瘤組織清除率分別為80%、43%、33%。細胞肺癌小鼠腫瘤組織較對照組生長速度更低，說明ANP既促進腫瘤細胞死亡，也抑制其生長[7]。ANP使人小細胞肺癌細胞SPH-77、人胰腺癌細胞panc-1生長受到不同程度抑制，Jun激酶（Jun Kinase，JNK）2、信號轉導及轉錄激活因子（Signal Transduction and Activator of Transcription，STAT）3等蛋白分子表達降低，提示ANP干擾JNK/STATs信號通路以降低腫瘤細胞增殖分化，促進凋亡，以抑制腫瘤生長[8-9]。

3.1.2 ANP與腫瘤細胞轉移有關 ANP抑制肺癌A549細胞與內(nèi)皮細胞黏附以降低肺轉移[10]。ANP敲除小鼠黑色素瘤肺轉移模型的肺轉移數(shù)量較對照組明顯減少，提示ANP基因對黑色素瘤肺轉移有正向作用，ANP在基因與蛋白表達水平方面可能作用相反[11]。

3.1.3 ANP可對雌激素產(chǎn)生抑制 ANP還具有抗雌激素作用。ANP與雌二醇聯(lián)合干預乳腺癌t47d細胞時，雌二醇導致的p53表達上調、雌激素受體α下調、細胞增殖增強等可被ANP逆轉[12]。ANP也抑制各種蛋白激酶促生長信號通路，從而抑制細胞增殖。73AA3564-244F-4259-BDF2-5A63E320D57C

3.1.4 ANP調節(jié)血管生成 ANP對心血管功能的調節(jié)也使其在腫瘤血管生成方面發(fā)揮作用。ANP轉基因小鼠黑色素瘤模型中，ANP抑制血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）導致的血管新生，也抑制黑色素瘤內(nèi)血管生成。對VEGF誘導人臍靜脈內(nèi)皮細胞形成的毛細血管樣結構，ANP同樣有抑制作用，但VEGF不存在時，ANP不影響其形成毛細血管[13]。ANP抑制VEGF誘導的整合蛋白αVβ3活化及磷酸化，可作為內(nèi)源性血管抑制劑，調節(jié)血管生成，發(fā)揮抑瘤作用[14]。

3.2 心主不明引起情志異常是其功能基礎

心主不明，無力調控正常七情，導致情志異常，也是促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素之一[15]。七情雖各有所屬之臟，但與心關系尤為密切。心主不明，情志難控，“憂怒郁遏”“憂恚郁悶”等不良情緒久郁心中，導致臟腑功能失調。心氣郁結則血行瘀滯、肝氣失于疏泄調達、脾虛不能運化水濕、肺虛水液代謝失調、腎虛元陽失化痰飲內(nèi)停，日久氣滯血瘀，聚濕生痰，痰瘀結聚，釀生癌毒，是為腫瘤之基礎。情志劇烈波動也可使病情加重或惡化，如暴怒之下肝風內(nèi)動，“風性善行而數(shù)變”，促使腫瘤轉移侵襲[16]。

3.2.1 七情失調促使腫瘤發(fā)生轉移 Meta分析顯示，既往經(jīng)歷中有壓力的生活事件會增加乳腺癌風險，合并風險比為1.11（95%Cl為1.03～1.19）[17]。102例肺癌患者和199例無惡性疾病史者的匹配病例對照研究顯示，過去5年內(nèi)發(fā)生的主要壓力事件與肺癌患病風險升高顯著相關，壓力事件可能通過免疫抑制與激活內(nèi)源性兒茶酚胺途徑，促使腫瘤形成[18]。應激失調導致以情志失常為主的心神不明，進而出現(xiàn)負性情緒，通過影響DNA損傷修復、促進血管生成，增加腫瘤易感性，促進腫瘤生長、侵襲及轉移[19]。

3.2.2 負性情緒與ANP可相互作用 ANP及其受體在皮質、海馬、杏仁核等腦組織廣泛表達，參與焦慮、抑郁等中樞神經(jīng)行為調節(jié)。通過降低抑郁癥患者下丘腦-垂體-腎上腺軸對應激的反應，ANP發(fā)揮抗焦慮作用[20]。但也有研究表明，存在慢性心理應激、焦慮抑郁等情緒障礙時，心臟分泌ANP隨之出現(xiàn)異常。不可預知慢性情緒應激導致的焦慮SD大鼠，其左右心房ANP及利尿鈉肽受體（Natriuretic Peptide Receptor，NPR）-A表達顯著下降，慢性刺激可能干擾大鼠心房ANP自分泌、旁分泌，導致調節(jié)機制紊亂。針刺內(nèi)關、神門使ANP及NPR-A異常表達得到良性調節(jié)，動物焦慮行為相應改善[21]。但在荷瘤動物模型中，針刺能否改善負性情緒導致的ANP、NPR-A表達異常并由此發(fā)揮抗腫瘤效應，仍須進一步研究。

羅安明和戎志斌等[22]認為“君火不明，相火離位”是惡性腫瘤的病機關鍵，君火不明導致心臟激素水平異常，相火離位則表現(xiàn)骨髓干細胞游離黏附于器官組織，不斷分裂增殖，直至形成腫瘤。但關于其提出“心臟激素-骨髓干細胞-腫瘤相關性假說”的分子機制尚待深入挖掘。

4 養(yǎng)心護心抑制腫瘤形成及進展

4.1 腫瘤治療重視養(yǎng)心護心 心為君主之官，對人體臟腑、經(jīng)絡、氣血的正常運行流轉有統(tǒng)領、調攝作用，是正常生命活動中必不可少的重要因素，故《素問·六節(jié)藏象論》中有“心者，生之本，神之變”之說。古人治療疾病重視保心護心、養(yǎng)心攝心，如仲景所創(chuàng)麻黃湯，雖為發(fā)汗峻劑，但方中所含桂枝甘草湯則是治療發(fā)汗過多、累及心陽的基本方，即融入保心氣的思想，避免麻黃湯峻汗損傷心陽，也契合《難經(jīng)》“損其心者，調其營衛(wèi)”的理論[23]。

越來越多學者重視心在腫瘤發(fā)病過程中的作用。張愛娟[24]認為“心神腦神系統(tǒng)”與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡相呼應，腦神對內(nèi)外環(huán)境信息處理、加工，心神通過體液各種生物因子傳遞信息，使機體產(chǎn)生應答，二者相互作用維持生理功能，動態(tài)平衡被破壞則導致腫瘤發(fā)生與轉移。李益民則認為惡性腫瘤患者多為心肺氣虛、心脾兩虛、心腎陽虛等證，通過養(yǎng)心氣、補心血、溫心陽等法，可提高抗腫瘤效果[25]。

4.2 養(yǎng)心類方劑在腫瘤治療中的應用與研究 生脈散是斂心肺、益氣陰名方，廣泛用于心血管疾病防治，生脈散湯劑及提取物注射液對腫瘤同樣有治療作用。腫瘤患者進行樹突狀細胞-細胞因子引導殺傷細胞（Dendritic Cell-Cytokine-induced Killer Cell，DC-CIK）治療時口服生脈散加味方，可降低Th17細胞水平，促進免疫功能恢復[26]。生脈注射液也可增強免疫應答、下調多藥耐藥細胞P-糖蛋白表達、抑制腫瘤血管形成，對包括胃癌、結腸癌、乳腺癌等在內(nèi)的多種惡性腫瘤起減毒增效、提高患者生命質量的作用[27-29]。炙甘草湯是治療心脈失養(yǎng)的經(jīng)典方劑，對惡性腫瘤相關性汗證患者，炙甘草湯可明顯緩解癥狀、縮短止汗時間[30]。

4.3 中藥對ANP的調節(jié)作用 ANP是心主不明影響腫瘤的關鍵因素之一，中藥可調節(jié)ANP水平。如丹參中丹參素可降低主動脈縮窄術導致的小鼠ANP分泌升高，改善其心室重構[31]。對血管緊張素Ⅱ引起的心肌細胞ANP mRNA表達升高，丹參素和川芎嗪均具有降低作用[32]。結扎大鼠左冠狀動脈前降支模擬心肌梗死后心肌纖維化，大鼠ANP升高，給予水蛭素，可降低ANP，減少心重指數(shù)、心肌梗死面積[33]。含有丹參、川芎、葶藶子、熟地黃等的中藥復方也可改善后壓力超負荷所致大鼠ANP升高[34]。臨床應用含三七、白芍、天麻等中藥的復方七芍降壓片治療肝腎陰虛型高血壓患者，可降低血漿ANP水平，有效控制血壓并改善中醫(yī)證候[35]。

5 結語

惡性腫瘤是全身性疾病，雖病灶局限于某一個或幾個器官，但其形成與進展是臟腑氣血陰陽整體失衡的結果。心主不明多途徑誘發(fā)腫瘤形成與進展，這種作用對腫瘤發(fā)病是關鍵性、根源性的。生脈散、炙甘草湯等養(yǎng)心護心名方對腫瘤治療同樣具有作用，也從另一個方面證實了上述推斷。益心氣、養(yǎng)心血、滋心陰、溫心陽、調心神可恢復心調攝諸臟、統(tǒng)領周身之功，使臟腑各司其職、氣血循行有序、陰陽平衡調和，自然可除癌毒。關于心主不明對腫瘤的影響仍存在一些問題，如除影響心臟激素分泌，心是否還通過其他途徑誘導腫瘤發(fā)生不清楚。若以ANP為靶點進行抗腫瘤治療，不清楚是否對心功能有負面作用。目前關于中藥調節(jié)ANP的研究主要針對心血管疾病，且對ANP多為抑制效應。腫瘤患者ANP異常升高，中藥能否雙向調節(jié)仍待探究。因此明確心主不明在腫瘤形成、發(fā)展中的作用機制，不僅為理解惡性腫瘤中醫(yī)病機提供新的科學視角，也可為腫瘤中醫(yī)防治增添新的科學內(nèi)涵與理論依據(jù)。73AA3564-244F-4259-BDF2-5A63E320D57C

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（2020-07-09收稿 本文編輯：芮莉莉）

基金項目：國家自然科學基金面上項目（81273946，81774289）作者簡介：張瀟瀟（1993.05—），女，博士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)藥腫瘤防治，E-mail：875215986@qq.com

通信作者：李杰（1971.06—），男，博士，主任醫(yī)師，研究方向：中藥干預腫瘤復發(fā)轉移的基礎與臨床研究，Tel：（010）88002089，E-mail：drjieli2007@126.com73AA3564-244F-4259-BDF2-5A63E320D57C