麝香通心滴丸改善冠狀動(dòng)脈慢血流的研究進(jìn)展

李蒙 李金根 劉佳 郝學(xué)增 鄭相穎 馬立永 潘熠 高群 葉家奇 孫旺 張立晶

摘要 冠狀動(dòng)脈慢血流（CSF）是一種有反復(fù)發(fā)作心絞痛癥狀，而冠狀動(dòng)脈造影顯示冠狀動(dòng)脈無(wú)明顯狹窄（狹窄程度≤40%），但冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端血流充盈延遲的現(xiàn)象。西醫(yī)目前尚無(wú)確切療效的治療措施，中醫(yī)學(xué)改善CSF具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，麝香通心滴丸可通過(guò)改善冠脈微循環(huán)、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能、改善炎癥細(xì)胞功能、減少白細(xì)胞黏附以及抗動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而縮小心肌缺氧范圍，增加冠狀動(dòng)脈血流量，改善CSF。此外麝香通心滴丸不同服藥方式和服用劑量表現(xiàn)出不同的即刻效應(yīng)和長(zhǎng)期療效。

關(guān)鍵詞 麝香通心滴丸;冠狀動(dòng)脈慢血流;研究進(jìn)展

Research Progress of Shexiang Tongxin Drop Pills in Improving Slow Coronary Blood Flow of Coronary Artery

LI Meng，LI Jingen，LIU Jia，HAO Xuezeng，ZHENG Xiangyin，MA Liyong，PAN Yi，GAO Qun，YE Jiaqi，SUN Wang，ZHANG Lijing

（Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Abstract Coronary slow flow（CSF） is a phenomenon with recurrent angina pectoris，which coronary angiography shows no significant stenosis in the coronary arteries（degree of stenosis≤40%），but the phenomenon of delayed blood flow in the distal coronary artery.Western medicine currently has no definite therapeutic measures，and traditional Chinese medicine has unique advantages in improving CSF.Studies have found that Shexiang Tongxin Dripping Pills can improve coronary microcirculation，regulate endothelial cell function，improve inflammatory cell function，reduce leukocyte adhesion and anti-atherosclerosis，thereby reducing myocardial hypoxia，increasing coronary blood flow，and improving CSF.In addition，Shexiang Tongxin Dripping Pills show different immediate and long-term effects in different ways and dosages.

Keywords Shexiang Tongxin Drop Pills; Coronary slow flow; Research progress

中圖分類(lèi)號(hào)：R242文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.08.025

冠狀動(dòng)脈慢血流（Coronary Slow Flow，CSF）是一種有胸悶、胸痛等類(lèi)似心絞痛癥狀，而冠狀動(dòng)脈造影（Coronary Angiography，CAG）提示冠狀動(dòng)脈無(wú)明顯狹窄（狹窄程度≤40%），但血管遠(yuǎn)端造影劑充盈延遲超過(guò)3個(gè)心動(dòng)周期的現(xiàn)象。最早由Tambe等[1]于1972年提出并報(bào)道，CSF被視為一種新的心臟綜合征，為區(qū)分于X綜合征（微血管性心絞痛），CSF又被稱(chēng)為Y綜合征。在行CAG的患者中，CSF的發(fā)生率為1%～7%，且呈逐年上升的趨勢(shì)，尤其常見(jiàn)于吸煙的年輕男性患者[2-4]。CSF與多種心血管疾病有關(guān)，可以導(dǎo)致心肌缺血、急性冠脈綜合征甚至急性心肌梗死的發(fā)生[5]。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)發(fā)現(xiàn)此類(lèi)患者中30%～75%具有可逆的心肌灌注異常[6]。長(zhǎng)期隨診發(fā)現(xiàn)80%的CSF患者反復(fù)發(fā)作心絞痛，1/3有惡化趨勢(shì)被反復(fù)送進(jìn)醫(yī)院，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量[7]。CSF雖然被認(rèn)識(shí)多年，但是目前尚無(wú)確切療效的治療措施[8]。關(guān)于CSF的治療目前主要包括改善微循環(huán)、保護(hù)血管內(nèi)皮、抗炎、抑制動(dòng)脈粥樣硬化等[9-11]。傳統(tǒng)用于冠心病心絞痛治療的硝酸酯類(lèi)藥物由于缺乏對(duì)微血管的擴(kuò)張作用，不被用于CSF的治療;抗血小板藥物雙嘧達(dá)莫可改善心肌灌注，對(duì)于CSF的治療有一定的意義[6]，但該藥存在“盜血”現(xiàn)象，臨床證據(jù)也有限;L型鈣通道阻滯劑常被用來(lái)改善冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張術(shù)或支架術(shù)后慢血流或無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，但冠脈微血管缺乏L型電壓門(mén)控鈣通道，用于CSF的治療臨床療效有限[12]，治療也存在一定的爭(zhēng)議;他汀類(lèi)的藥物所具有的抗栓、抗炎、抗氧化、調(diào)脂及改善內(nèi)皮功能等功效雖然對(duì)于CSF的治療有積極的作用[13]，但臨床證據(jù)相對(duì)缺乏。因而，臨床亟須找尋新的有效藥物治療CSF。近年來(lái)，CSF中醫(yī)藥臨床應(yīng)用及研究越來(lái)越廣泛，并展現(xiàn)出良好的療效[14-15]，為CSF的治療提供了一條新的思路。中藥麝香通心滴丸相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，其可通過(guò)改善冠脈微循環(huán)、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能、改善炎癥細(xì)胞功能、減少白細(xì)胞黏附以及抗動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)而縮小心肌缺氧范圍，增加冠脈血流量，改善CSF的臨床癥狀。本研究對(duì)麝香通心滴丸治療CSF的臨床研究和作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為CSF的治療提供一定的參考。C3AD1F2D-867D-403B-84B7-3F75B41EFB0B

1 麝香通心滴丸概述

麝香通心滴丸由《太平惠民和劑局方》中記載的至寶丹衍生而來(lái)，2008年經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。全方由人工麝香、蟾酥、人工牛黃、冰片、人參莖葉、丹參、熊膽粉構(gòu)成，具有芳香益氣通脈、活血化瘀止痛的功效。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，反復(fù)心絞痛病機(jī)為心絡(luò)瘀阻，不通則痛，故治療以疏通心絡(luò)為重點(diǎn)。麝香通心滴丸根據(jù)中醫(yī)芳香溫通、活血止痛的原則制成，其中麝香具有開(kāi)竅、辟穢、通絡(luò)、散瘀之功，《本草綱目》云：“麝香走竄，能通諸竅之不利，開(kāi)經(jīng)絡(luò)之壅遏”，與人工牛黃、冰片、熊膽粉合用，可增加開(kāi)竅解毒之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，麝香可強(qiáng)效抗炎，有效抑制炎性因子表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)[16];“一味丹參飲，功同四物湯”，丹參活血化瘀，具有調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、抗氧化應(yīng)激、抗血小板、改善心肌缺血再灌注損傷、保護(hù)心臟功能的作用[17-18];蟾酥具有解毒、強(qiáng)心、止痛之功，可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，調(diào)節(jié)血壓，促進(jìn)心肌收縮等[19];人參莖葉益氣生津，可清除體內(nèi)自由基，減少心肌缺血再灌注損傷，并提高心肌功能[20];熊膽粉降低低密度脂蛋白作用顯著，可抗動(dòng)脈粥樣硬化[21]。全方多藥聯(lián)合具有減輕心肌損傷、縮小心肌缺氧范圍、增加冠脈血流量，改善CSF的功效。

2 麝香通心滴丸改善CSF的臨床研究

Wang等[22]選取CSF患者22例，給予麝香通心滴丸4粒舌下含服，5 min后重復(fù)行冠狀動(dòng)脈造影，比較用藥前后患者校正心肌梗死溶栓幀數(shù)（Correcte Thrombolysis in Myocardial Infarction Frame Count，CTFC）的變化，以此評(píng)價(jià)麝香通心滴丸改善CSF的即刻效應(yīng)，結(jié)果顯示用藥前后患者前降支、回旋支、右冠狀動(dòng)脈的平均CTFC值均較用藥前降低（P<0.05），說(shuō)明麝香通心滴丸改善CSF即刻效應(yīng)明顯，其產(chǎn)生原因可能是因?yàn)轺晗阃ㄐ牡瓮柙趥鹘y(tǒng)活血化瘀中藥的基礎(chǔ)上加入了芳香類(lèi)藥物所致，芳香走竄，加快了藥物的作用時(shí)間。同時(shí)，該課題組還進(jìn)行了另一項(xiàng)研究，將30例CSF患者隨機(jī)分為觀察組（n=16）及對(duì)照組（n=14），對(duì)照組給予常規(guī)西藥口服治療，觀察組在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合麝香通心滴丸治療，70 mg/次，3次/d，治療3個(gè)月，以2組治療前后運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)陽(yáng)性率以及西雅圖心絞痛評(píng)分變化作為觀察指標(biāo)，結(jié)果顯示觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明麝香通心滴丸聯(lián)合西藥治療能減輕患者心絞痛發(fā)作次數(shù)，提高患者生命質(zhì)量，近期療效顯著[23]。李燕偉[24]將60例CSF氣虛血瘀痰濁阻滯證患者隨機(jī)分為觀察組（n=30）和對(duì)照組（n=30），對(duì)照組給予常規(guī)治療，觀察組給予常規(guī)治療聯(lián)合麝香通心滴丸治療，2丸/次，3次/d，2組均觀察治療6個(gè)月，結(jié)果顯示觀察組患者胸痛發(fā)作頻率低于對(duì)照組（P<0.05），觀察組胸痛癥狀改善總有效率為84.52%，對(duì)照組為67.69%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示麝香通心滴丸的遠(yuǎn)期療效也較為理想。朱巖峰等[25]為觀察麝香通心滴丸預(yù)處理對(duì)于經(jīng)皮冠脈介入術(shù)術(shù)后心肌血流再灌注的影響，將160例ST段抬高心肌梗死并擬行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)治療的患者隨機(jī)分為觀察組（n=80）與對(duì)照組（n=80），2組均給予經(jīng)皮冠脈介入術(shù)術(shù)前及術(shù)后常規(guī)西藥治療，觀察組于冠脈造影前舌下含服麝香通心滴丸（6丸），經(jīng)皮冠脈介入術(shù)術(shù)后繼續(xù)口服1個(gè)月，2丸/次，3次/d，對(duì)照組以同樣方法給予安慰劑，結(jié)果顯示觀察組經(jīng)皮冠脈介入術(shù)術(shù)后ST段回落率明顯高于對(duì)照組（P<0.05）;CTFC明顯低于對(duì)照組（P<0.05），術(shù)后1個(gè)月左室射血分?jǐn)?shù)水平明顯高于對(duì)照組（P<0.05），提示麝香通心滴丸可明顯改善ST段抬高心肌梗死患者經(jīng)皮冠脈介入術(shù)術(shù)后的心肌血流再灌注，提高近期心功能。宋炳慧等[26]選擇經(jīng)皮冠脈介入術(shù)聯(lián)合血栓抽吸治療術(shù)后出現(xiàn)慢血流的97例ST段抬高心肌梗死患者，隨機(jī)分為觀察組（n=49）和對(duì)照組（n=48），對(duì)照組給予常規(guī)西藥治療，觀察組在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合麝香通心滴丸治療，2丸/次，3次/d，結(jié)果顯示觀察組心肌梗死溶栓血流恢復(fù)情況顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），觀察組心臟射血分?jǐn)?shù)顯著高于對(duì)照組（P<0.05），而不良事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P<0.05），提示麝香通心滴丸聯(lián)用常規(guī)西藥治療，能有效改善血栓抽吸聯(lián)合經(jīng)皮冠脈介入術(shù)術(shù)后患者的慢血流現(xiàn)象，同時(shí)也可以減少不良事件的發(fā)生。

3 麝香通心滴丸改善CSF的機(jī)制

3.1 改善冠脈微循環(huán) 1972年Tambe等[1]首次描述CSF時(shí)就已提出微血管功能障礙可能參與了CSF的發(fā)病，后也經(jīng)解剖證實(shí)CSF患者確實(shí)存在微循環(huán)結(jié)構(gòu)的改變。Akboga等[27]通過(guò)對(duì)CSF患者心室心肌組織進(jìn)行病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，患者存在微血管纖維組織增生、中膜增厚、內(nèi)膜增生及內(nèi)皮細(xì)胞退變等改變，這些病理改變可能增加了微循環(huán)阻力從而導(dǎo)致CSF的發(fā)生。張艷達(dá)等[28]通過(guò)運(yùn)用麝香通心滴丸干預(yù)心肌梗死小鼠，發(fā)現(xiàn)麝香通心滴丸可減少微循環(huán)中白細(xì)胞黏附數(shù)目，加快微循環(huán)血流速度，增強(qiáng)提睪肌內(nèi)皮型一氧化氮合酶、神經(jīng)型一氧化氮合酶表達(dá)，發(fā)揮改善微循環(huán)的作用。姚玉斯等[29]通過(guò)麝香通心滴丸干預(yù)豬心肌缺血再灌注的研究，發(fā)現(xiàn)麝香通心滴丸可通過(guò)下調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活子-1ɑ、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體ɑ的表達(dá)，上調(diào)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2、Toll樣受體4、解偶聯(lián)蛋白2的表達(dá)，發(fā)揮抗炎和調(diào)節(jié)能量代謝作用，從而改善缺血再灌注后冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙。由此可推斷改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)可能是麝香通心滴丸治療CSF最重要的機(jī)制。

3.2 改善血管內(nèi)皮功能 冠狀動(dòng)脈正常的舒縮功能依賴(lài)于正常的內(nèi)皮功能，內(nèi)皮細(xì)胞在冠脈微循環(huán)血流調(diào)控中起重要作用。既往多項(xiàng)研究表明，CSF患者內(nèi)源性一氧化氮血清濃度較正常個(gè)體減低，血漿內(nèi)皮素-1水平較正常個(gè)體明顯增高，且與冠狀動(dòng)脈的血流速度呈負(fù)相關(guān)。一氧化氮和內(nèi)皮素-1分泌異常和失平衡可導(dǎo)致微血管阻力升高，引起內(nèi)皮功能障礙，可能是導(dǎo)致CSF發(fā)生的重要原因之一[30-32]。楊杰等[33]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)麝香通心滴丸治療患者的內(nèi)皮素-1水平下降，NO水平升高，而且隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)，效果愈加顯著，表明該藥物可有效改善患者血管內(nèi)皮功能。張紅旗等[34]也通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)印證了這一結(jié)論，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，麝香通心滴丸能夠通過(guò)降低大鼠體內(nèi)的血漿內(nèi)皮素、腫瘤壞死因子-ɑ、C反應(yīng)蛋白含量，升高一氧化氮含量，起到對(duì)內(nèi)皮的保護(hù)作用。由此可見(jiàn)，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能可能是麝香通心滴丸治療CSF的作用機(jī)制之一。C3AD1F2D-867D-403B-84B7-3F75B41EFB0B

3.3 抗炎作用 炎癥是多種心血管疾病的重要發(fā)病因素。近年來(lái)許多學(xué)者對(duì)CSF患者的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與冠狀動(dòng)脈血流正常的人比較，CSF患者炎性標(biāo)志物明顯升高，如Cetin等[35]研究發(fā)現(xiàn)CSF組超敏C反應(yīng)蛋白較冠狀動(dòng)脈血流正常組明顯升高，且與心肌梗死溶栓血流呈正相關(guān)，Akpinar等[36]發(fā)現(xiàn)CSF患者外周血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞數(shù)量顯著增多，這些研究提示炎癥反應(yīng)可能參與了CSF的病理過(guò)程。郭麗等[37]研究發(fā)現(xiàn)，麝香通心滴丸能明顯降低血清超敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-18水平，升高血清白細(xì)胞介素-10水平，發(fā)揮抗炎作用。劉建平等[38]研究發(fā)現(xiàn)，麝香通心滴丸可以降低患者的超敏C反應(yīng)蛋白的含量，從而降低炎癥介質(zhì)對(duì)內(nèi)皮的損傷。因此，我們認(rèn)為麝香通心滴丸可能是通過(guò)降低體內(nèi)炎癥反應(yīng)而改善CSF的。

3.4 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 有研究表明，冠狀動(dòng)脈血流減慢極有可能是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化早期表現(xiàn)，盡管造影結(jié)果未見(jiàn)冠狀動(dòng)脈存在明顯狹窄，但不排除血管已存在彌漫性粥樣斑塊形成[39]。Pekdemir等[40]根據(jù)血管內(nèi)超聲和血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（Fractional Flow Reserve，F(xiàn)FR）發(fā)現(xiàn)，CSF患者心外膜冠狀動(dòng)脈存在彌漫性內(nèi)膜增厚及鈣化，F(xiàn)FR值顯著降低，且心肌梗死溶栓幀數(shù)和FFR之間負(fù)相關(guān)，表明動(dòng)脈粥樣硬化可能是CSF的發(fā)病機(jī)制之一。陳晶晶等[41]研究發(fā)現(xiàn)，麝香通心滴丸可明顯改善動(dòng)脈粥樣硬化大鼠頸總動(dòng)脈病理形態(tài)學(xué)變化，其機(jī)制可能是通過(guò)降低動(dòng)脈粥樣硬化大鼠超敏C反應(yīng)蛋白、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2的含量發(fā)揮作用。牛子長(zhǎng)和毛浩萍[42]研究發(fā)現(xiàn)，麝香通心滴丸通過(guò)增加斑塊中的膠原及平滑肌成分，減少巨噬細(xì)胞含量，從而降低斑塊易損性，預(yù)防斑塊破裂，發(fā)揮防治動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的作用。從這些研究可以推斷，抗動(dòng)脈粥樣硬化可能是麝香通心滴丸治療CSF的機(jī)制之一。

4 小結(jié)

綜上所述，麝香通心滴丸具有獨(dú)特的藥物組成成分，舌下含化可以使其迅速起效，產(chǎn)生即刻療效，常規(guī)口服亦具有可靠的長(zhǎng)期效果，因其藥物劑型為滴丸，所以具有服用方便、劑量小、臨床安全性及依從性較好的特點(diǎn)。近年來(lái)，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)麝香通心滴丸可通過(guò)多種機(jī)制和相關(guān)藥物靶點(diǎn)改善CSF現(xiàn)象，然而因CSF的發(fā)生機(jī)制尚不明確以及中醫(yī)藥研究技術(shù)有限，缺乏系統(tǒng)化和標(biāo)準(zhǔn)化的研究方法，導(dǎo)致其機(jī)制和藥物靶點(diǎn)的精準(zhǔn)研究受到較大限制。此外，臨床研究中關(guān)于服用麝香通心滴丸的劑量、方法、周期，以及結(jié)局指標(biāo)等均尚未統(tǒng)一，亟待針對(duì)給藥劑量及術(shù)前、術(shù)后等不同給藥時(shí)機(jī)，開(kāi)展更多高質(zhì)量、多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為其臨床應(yīng)用提供更多強(qiáng)有力的證據(jù)支持。近年來(lái)，隨著麝香通心滴丸相關(guān)研究結(jié)果的不斷公布，其改善CSF的分子學(xué)機(jī)制與效應(yīng)成分逐漸被認(rèn)識(shí)。不斷豐富的藥理機(jī)制，將為中醫(yī)藥治療CSF提供更加有力的支持。

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（2020-07-30收稿 本文編輯：芮莉莉）

基金項(xiàng)目：中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)資金資助項(xiàng)目（2020-JYB-ZDGG-116）;2021年度北京中醫(yī)藥大學(xué)新教師啟動(dòng)基金項(xiàng)目（2021-JYB-XJSJJ057）作者簡(jiǎn)介：李蒙（1990.11—），女，博士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治心血管疾病，E-mail：15201328277@163.com

通信作者：張立晶（1967.12—），女，博士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治心血管疾病，E-mail：dzmyyccu@163.comC3AD1F2D-867D-403B-84B7-3F75B41EFB0B