• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    酮酰胺化合物抗病毒活性及其天然產(chǎn)物來源

    2022-06-07 15:35:10蘇雨婷李兆星李娟段彥歐陽文趙麗娟張?jiān)评?/span>肖易倍李順祥
    世界中醫(yī)藥 2022年8期
    關(guān)鍵詞:類化合物酰胺抗病毒

    蘇雨婷 李兆星 李娟 段彥 歐陽文 趙麗娟 張?jiān)评? 肖易倍 李順祥

    摘要 酮酰胺化合物對(duì)冠狀病毒(CoV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)、朊病毒(Pr)等病毒均表現(xiàn)出良好的抑制活性。本研究對(duì)酮酰胺化合物抗病毒活性及其天然產(chǎn)物來源進(jìn)行綜述,發(fā)現(xiàn)不少具有清熱解毒功效的中藥中含有此類成分,為酮酰胺化合物在防治CoV等病毒性疾病方面的開發(fā)應(yīng)用提供參考。

    關(guān)鍵詞 酮酰胺化合物;冠狀病毒;丙型肝炎病毒;人類免疫缺陷病毒;朊病毒;抗病毒活性;天然產(chǎn)物;中藥

    Antiviral Activities of Ketoamide Compounds and the Natural Sources

    SU Yuting1,LI Zhaoxing2,LI Juan1,DUAN Yan1,OUYANG Wen1,ZHAO Lijuan1,ZHANG Yunkun1,XIAO Yibei2,LI Shunxiang1

    (1 Hunan Province Engineering Research Center of Bioactive Substance Discovery of Chinese Medicine,School of Pharmacy,Hunan University of Chinese Medicine,Changsha 410208,China; 2 School of Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing 211198,China)

    Abstract Ketoamide compounds show inhibitory activity against coronavirus(CoV),hepatitis C virus(HCV),human immunodeficiency virus(HIV),prion(Pr),and other viruses.This article reviews the antiviral activity of ketoamide compounds and the natural sources of them.It was found that many Chinese medicinals for clearing heat and detoxification contain such ingredients.The result can serve as a reference for the development and application of ketoamide compounds in the prevention and treatment of diseases caused by viruses such as CoV.

    Keywords Ketoamide compound; CoV; HCV; HIV; Pr; Antiviral activity; Natural product; Chinese medicinal

    中圖分類號(hào):R285文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2022.08.024

    酮酰胺是一類具有良好活性的物質(zhì),其基本結(jié)構(gòu)母核為α-酮酰胺和β-酮酰胺。酮酰胺化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物中,經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后還可作為各類藥物的核心骨架結(jié)構(gòu),同時(shí)也是5-羥色胺6(5-HT6)、α-二酮和β-內(nèi)酰胺等多種重要化合物的合成前體物質(zhì)[1]。酮酰胺化合物具有明顯的實(shí)用價(jià)值,α-酮酰胺可用于開發(fā)人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)蛋白酶(1)[2],諾如病毒3CL蛋白酶(2)[3]等多種抑制劑。具有抗HIV活性的藥物齊多夫定(Zidovudine,3)[4]以及廣譜抗病毒藥物法匹拉韋(Favipiravir,4)[5]均屬于β-酮酰胺。目前常用各種途徑合成酮酰胺化合物,主要包括炔胺氧化、芳基酮及其衍生物氧化酰胺化、鹵代烴雙羰化反應(yīng)、不飽和芳香烴氧化、α-氨基酸及其衍生物空氣氧化和芳基酮酸無催化一鍋法等方法[6]。近期研究發(fā)現(xiàn)具有酮酰胺結(jié)構(gòu)的化合物對(duì)最近爆發(fā)的嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2型(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2,SARS-CoV-2)有良好的抑制作用[7-8]。鑒于酮酰胺類化合物的抗病毒活性,本研究系統(tǒng)綜述了酮酰胺類化合物在抗病毒方面的作用和機(jī)制研究及其天然產(chǎn)物來源,為研發(fā)酮酰胺類抗病毒抑制劑提供理論基礎(chǔ),也為中醫(yī)藥治療病毒性疾病的有效性提供科學(xué)依據(jù)。

    1 酮酰胺化合物的藥理學(xué)作用

    1.1 抗CoV CoV在自然界中廣泛存在,是一類對(duì)人及家畜均具有潛在威脅的病原體,共分為α、β、γ和δ 4個(gè)屬,其中SARS-CoV、中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus,MERS-CoV)以及SARS-CoV-2均屬于β屬冠狀病毒。截止至2021年1月27日8時(shí)35分,由SARS-CoV-2引發(fā)的COVID-19全球累計(jì)確診100 702 433例,死亡2 156 499例,已構(gòu)成全球大流行。Zhang等[7]設(shè)計(jì)合成的酮酰胺類化合物對(duì)冠狀病毒有較強(qiáng)的抑制作用,對(duì)分離的蛋白酶、病毒復(fù)制子和病毒感染的Huh7細(xì)胞均表現(xiàn)出良好的抑制作用,其中經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾得到的酮酰胺化合物11r(5)對(duì)SARS-CoV Mpro的IC50為0.7 μmol/L,對(duì)HCoV-NL63 Mpro、腸道病毒71型(Enterovirus 71,EV-A71)3Cpro和柯薩奇病毒B3型(CVB3)3Cpro的IC50分別為12.3 μmol/L、1.7 μmol/L和0.9 μmol/L。由于SARS-CoV的主要蛋白酶與SARS-CoV-2之間有高度相似性,因此作者預(yù)測(cè)11r對(duì)SARS-CoV-2可能也表現(xiàn)出同樣良好的抗病毒活性。在此基礎(chǔ)上,德國(guó)呂貝克大學(xué)生物化學(xué)研究所Rolf Hilgenfeld團(tuán)隊(duì)為了減少11r與血漿蛋白的結(jié)合阻力增加其在血漿中的溶解度并延長(zhǎng)11r在血漿中的半衰期,將11r經(jīng)過修飾得到酮酰胺化合物13a(6),用已解析的SARS-CoV-2主要蛋白酶晶體結(jié)構(gòu)與13a對(duì)接發(fā)現(xiàn),與11r比較13a在小鼠中的血漿半衰期增加了約3倍,體外動(dòng)力學(xué)血漿溶解度提高約19倍,同時(shí)熱動(dòng)力學(xué)溶解度提高了約13倍,進(jìn)而對(duì)小鼠皮下途徑的藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)該酮酰胺抑制劑有明顯的肺向性和適用于通過吸入途徑給藥的適應(yīng)性[8]。Islam等[9]繼續(xù)將11r等40種具有抗病毒活性的植物化學(xué)物質(zhì)與SARS-CoV-2 3CL水解酶結(jié)合,根據(jù)它們的親和力選擇了5個(gè)最佳候選化合物,其中11r與3CL水解酶的親和力為-7.8 kcal/mol(1 cal=4.184 J),分子動(dòng)力學(xué)結(jié)構(gòu)也顯示11r均方根偏差低于其他化合物與3CL水解酶的配合物,表明其穩(wěn)定性良好。18C49ABA-9782-4F88-822B-A2BF43177231

    1.2 抗丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus, HCV) ??HCV流行范圍廣泛,各個(gè)年齡階段、不同性別、人種均易感染HCV。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),目前全球HCV感染者約1.85億,其全球感染率高達(dá)2.8%,且每年約35萬人因感染HCV而致死[10-12]。HCV入侵人體后一般會(huì)選擇性感染肝臟細(xì)胞,在肝臟中通過翻譯復(fù)制等過程進(jìn)行繁殖。特拉匹韋(Telaprevir,7)[13]和波普瑞韋(Boceprevir,8)[13]于2011年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市標(biāo)志著丙型肝炎直接抗病毒藥物的問世,結(jié)束了干擾素時(shí)代,這2種藥物均為口服HCV非結(jié)構(gòu)蛋白NS3/4A蛋白酶的第一代線性酮酰胺類抑制劑[14],其中Telaprevir主要通過抑制NS3/4A絲氨酸蛋白酶發(fā)揮抑制作用[15]。Lin等[16]研究發(fā)現(xiàn)Telaprevir在體內(nèi)以時(shí)間和劑量依賴的方式降低HCV復(fù)制子細(xì)胞中的RNA和蛋白水平;在HCV藥敏試驗(yàn)中,IC50隨培養(yǎng)時(shí)間的增加而降低。另外,Boceprevir中的酮酰胺單元結(jié)構(gòu)能與HCV絲氨酸蛋白酶結(jié)合,在宿主細(xì)胞中HCV的復(fù)制會(huì)相應(yīng)受到抑制,進(jìn)而來控制病情。龔含情[17]為研究一系列類似Boceprevir的酮酰胺類化合物與受體蛋白絲氨酸酶活性之間的關(guān)系,選取了39種類似Boceprevir的酮酰胺類化合物建模,研究發(fā)現(xiàn)比較分子力場(chǎng)分析法(Comparative Molecular Field Analysis,CoMFA)和比較分子相似性指數(shù)分析法(Comparative Molecular Similarity Indices Analysis,CoMSIA)模型都具有較高的活性。隨后研究發(fā)現(xiàn)那拉匹韋(9)[18]具有更加良好的藥效動(dòng)力學(xué)效應(yīng)(比Boceprevir高約10倍)藥代動(dòng)力學(xué)特征和物理化學(xué)特征。為了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)以NS3/4A蛋白酶為靶標(biāo)的酮酰胺抑制劑與HCV之間的相互作用以及活性趨勢(shì),Wadood等[19]對(duì)16個(gè)酮酰胺抑制劑進(jìn)行分子對(duì)接研究,對(duì)接分析檢測(cè)出重要配體與目標(biāo)蛋白結(jié)合位點(diǎn)的相互作用,并在對(duì)接評(píng)分與生物活性之間產(chǎn)生良好的相關(guān)系數(shù)(r2=0.690),這些分子對(duì)接結(jié)果將有助于酮酰胺類化合物作為HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑的進(jìn)一步優(yōu)化。

    1.3 抗HIV HIV導(dǎo)致人類獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS),這是世界上最嚴(yán)重的健康威脅之一。目前國(guó)際上共有6大類30多種藥物用于治療HIV,分別為核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、膜融合抑制劑以及5型C-C趨化因子受體(C-C Chemokine Receptor Type 5,CCR5)抑制劑[20]。在HIV-1蛋白酶抑制劑設(shè)計(jì)中,α-酮酰胺化合物可作為良好的過渡態(tài)模擬物。Sheha等[21]將含有羥甲基羰基的二肽或三肽化合物通過氧化羥甲基得到對(duì)HIV蛋白酶有明顯抑制作用的新型α-酮酰胺核心結(jié)構(gòu),磁共振成像結(jié)果顯示出氧化得到的α-酮酰胺活性比相應(yīng)含羥甲基羰基的抑制劑活性有所提高,主要是由于α-酮酰胺的酮羰基在蛋白酶活性位點(diǎn)的水平上水合形成。在研究HIV-1整合酶時(shí),Muraglia等[22]發(fā)現(xiàn)酮酰胺結(jié)構(gòu)單元的引入對(duì)酶的活性以及藥理學(xué)作用有著積極意義,進(jìn)一步通過體內(nèi)體外研究發(fā)現(xiàn)帶有酮酰胺基團(tuán)的化合物是一種非常有效的選擇性HIV整合酶抑制劑,在臨床前物種(大鼠,狗,恒河猴)中具有口服生物利用度,并具有良好的藥理學(xué)特性,其中酮酰胺(S)-28c(10)抑制HIV活性的效果最佳,IC50為12 nmol/L。Qi等[23]合成得到的環(huán)丙烯肽A(11)和環(huán)丙烯肽B(12)均屬于酮酰胺類化合物,對(duì)抑制HIV感染的IC50分別為15 nmol/L和18 nmol/L,對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT-116)也表現(xiàn)出顯著的抑制活性,IC50值為110 nmol/L。BMS-378806(13)為4-甲氧基-7-氮雜吲哚衍生物,Lin等[24]發(fā)現(xiàn)在體外對(duì)X4型、R5型、X4/R5型HIV-1病毒毒株、HIV-1實(shí)驗(yàn)室病毒毒株以及B亞型HIV-1臨床病毒毒株均表現(xiàn)出納摩爾級(jí)抑制作用,其有效中濃度(Median Effective Concentration,EC50)均為40 nmol/L。

    1.4 抗pr 朊病毒?。≒rion Diseases,pr)也稱傳染性海綿狀腦?。═ransmissible Spongiform Encephalopathy,TSE),是由朊病毒引起的可感染人和動(dòng)物的致死性神經(jīng)退行性疾病。TSE與正常細(xì)胞病毒蛋白(PrPC)向不溶性聚集構(gòu)象異構(gòu)體PrPSC的轉(zhuǎn)化有關(guān)。這些聚集體被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致TSE中神經(jīng)元細(xì)胞死亡,形成液泡并導(dǎo)致腦組織的特征性海綿狀變性[25-26]。有研究設(shè)計(jì)合成了一系列吲哚-3-乙醛酰胺類化合物,并測(cè)試這類化合物抑制PrPS形成的能力,結(jié)果表明在C-6處進(jìn)行取代可有效提高抗pr病毒活性),研究發(fā)現(xiàn)化合物14-16的EC50分別為0.006 μmol/L、0.009 μmol/L和0.001 μmol/L,在亞微摩爾級(jí)顯示出對(duì)朊病毒的選擇性抑制活性[27-28]。Thompson等[29]研發(fā)了另一系列抗朊病毒劑,首先擴(kuò)大一組對(duì)位取代的吲哚-3-乙氧基乙酰胺,然后修飾乙醛酰胺部分。這項(xiàng)研究證實(shí),吲哚-3-乙二醛酰胺衍生物的最佳R1基團(tuán)是具有至少2個(gè)雜原子的5元芳族環(huán)。進(jìn)一步研究16的構(gòu)效關(guān)系發(fā)現(xiàn),16單獨(dú)用藥對(duì)傳代多次后的朊病毒感染細(xì)胞也表現(xiàn)出良好的治愈效果。Thompson等[30]將吲哚環(huán)取代的吲哚-3-乙二醛酰胺(R3=6-Me,6-CN或6-NO2)作為抗朊病毒劑,分析發(fā)現(xiàn)其具有增強(qiáng)微粒穩(wěn)定性,提高細(xì)胞活力和毒性小等優(yōu)點(diǎn)。

    1.5 其他 登革病毒(Dengue Virus,DenV)屬黃病毒科,是一種單鏈RNA病毒。為了生成具有增加藥物相似性的化合物,Steuer等[31]用酮酰胺結(jié)構(gòu)單元取代醛基,在酶法測(cè)定中酮酰胺類化合物表現(xiàn)出對(duì)DenV蛋白酶的中等親和力,化合物35(17)在細(xì)胞培養(yǎng)法中以劑量依賴性方式抑制DenV復(fù)制,在非細(xì)胞毒性濃度下病毒滴度降低了1 000倍以上。另外,酮酰胺類化合物還可作為腸病毒D68(Enterovirus D68,EV-D68)、人鼻病毒(Human Rhinovirus,HRV)等一系列病毒的有效抑制劑。Zhang等[7]設(shè)計(jì)合成的酮酰胺類化合物不僅對(duì)冠狀病毒起作用,這類酮酰胺化合物對(duì)EV-D68也有著相同的抑制活性。Kim等[32]證明了α-酮酰胺化合物對(duì)EV-D68和HRV的EC50值均在低納摩爾范圍內(nèi),并且這類α-酮酰胺化合物均具有良好的體外安全性指標(biāo),其中化合物10(18)對(duì)EV-D68和HRV具有最強(qiáng)的抗病毒活性,對(duì)其在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和口服生物利用度進(jìn)行評(píng)價(jià)均表現(xiàn)出良好的結(jié)果,因此作者認(rèn)為該化合物可作為一種可行的潛在候選藥物用于進(jìn)一步開發(fā)EV-D68或HRV感染的單一藥物或與其他抑制劑聯(lián)合治療。18C49ABA-9782-4F88-822B-A2BF43177231

    2 酮酰胺化合物的天然產(chǎn)物來源

    藥用植物中的部分化合物已成功用于治療多種病毒性疾病,Tahir等[33]利用藥用植物數(shù)據(jù)庫從32 297種潛在的抗病毒植物化學(xué)成分中篩選出可能SARS-CoV-2 3CLpro為靶標(biāo)進(jìn)而發(fā)揮抗病毒活性的9種化學(xué)成分。由此可見,從天然產(chǎn)物中挖掘具有抗病毒活性的化合物已經(jīng)成為開發(fā)抗病毒藥物的重要途徑。

    部分具有抗病毒作用的清熱解毒類中藥中存在酮酰胺類化合物。板藍(lán)根是清熱解毒、涼血利咽的代表性中藥,臨床上常用于防治呼吸道病毒性疾病,Liao等[34]發(fā)現(xiàn)板藍(lán)根中存在喹咪唑類生物堿2,4-喹唑啉二酮(19),具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗癌、消炎、降血糖、降血壓等藥理作用[35]。喻瑛瑛等[36]和Zhang等[37]從清熱解毒、消腫止痛的北豆根中分離出6,7-dimethoxy-N-Methyl-3,4-dioxo-1(2H)-IsoquinOlin-One(20),屬異喹啉類生物堿。板藍(lán)根所含核苷類成分是抗病毒的有效成分之一,其中尿苷(21)中存在酮酰胺單元結(jié)構(gòu),且能干擾病毒核酸的合成,是中藥抗病毒的活性成分[38-39],另外曹新偉[40]從具有潤(rùn)肺化痰、散結(jié)消癰功效的川貝母鱗莖中分離得到的一系列核苷類成分尿嘧啶(22)、胸嘧啶(23)、尿苷(21)、胸苷(24)均屬于酮酰胺類化合物,銀杏、地黃和馬齒莧中也含有尿嘧啶[41-43]。呂錦錦等[44]采用多種色譜技術(shù)從具有滋陰補(bǔ)血之功的熟地黃中分離出baimantuoluoamide B(25),屬于酰胺類生物堿,Yang等[45]發(fā)現(xiàn)洋金花中也含有該化合物。李鳳琴等[46]從行氣止痛、活血散瘀的延胡索根莖以及Blanco等[47]從宣肺利咽、祛痰止咳的桔梗中均分離得到pontevedrine(26)。Ma等[48]從魚腥草中分離得到22種生物堿并對(duì)其進(jìn)行活性分析,其中3-methoxy-6H-benzod ioxolo-benzoquinoline-4,5-dione(27)、3-methoxy-6-methyl-6H-benzodioxoloben-zoquinoline-4,5-dione(28)、ouregidione(29)、cephalinone A(30)、cephalinone B(31)均屬于吲哚類生物堿,同時(shí)也屬于酮酰胺類化合物。另外Wu等[49]研究人員從蘭科黃蘭屬黃蘭中發(fā)現(xiàn)了3種酮酰胺類化合物,2,4-喹唑啉二酮(19)、吲哚醌(32)、cephalinone B(31),2,4-喹唑啉二酮和吲哚醌屬于吲哚類生物堿,且這2種化合物也存在于鶴頂蘭屬紫花鶴頂蘭中[50-51],其中吲哚醌具有抗腫瘤活性[52]。Pan等[53]從石松中分離出的Obscurumine C(33)和劉麗等[54]從有散熱止痛、降逆止嘔之功的吳茱萸中分離得到的吳茱萸酰胺乙(34)均屬于吲哚類生物堿。茶是世界三大飲料之一,各研究者從普洱熟茶及其基原植物中共分離得到170個(gè)化合物,其中分離出的咖啡因(35)、茶堿(36)、可可堿(37)、7-甲基黃嘌呤(38)、8-氧化咖啡因(39)、苦茶堿(40)均屬于酮酰胺類化合物[55],且這些化合物都具有良好的活性[56-58]。

    另外,從菌類和海綿等天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的部分酮酰胺化合物已證明有較良好的藥理活性。從鏈霉菌(Streptomyces Tsukubaensis)中分離得到FK506(41)具有23-元大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)[59],已被開發(fā)為免疫抑制劑類藥物。從吸水鏈霉菌(Streptomyces Hyspicus)中分離的雷帕霉素(42)[60]是T細(xì)胞增殖的阻斷劑。從薰衣草鏈霉菌(SANK 60477)的菌絲體中提取分離的補(bǔ)償肽(Chloropeptin Ⅱ)(43)[61]及鏈霉菌(WK-34194)中含有的其異構(gòu)體(Chloropeptin I)(44)[62],可有效阻止HIV復(fù)制。Eurystatin A(45)和Eurystatin B(46)均來源于綠膿鏈霉菌(R353-21),五肽抑制素(H-Val Val-Pos-D-Leu-Val-OH)(47)由綠色產(chǎn)色鏈霉菌中分離得到[63],以上3種化合物對(duì)脯氨酰內(nèi)肽酶均表現(xiàn)出顯著的抑制作用,環(huán)胞酰胺(Ct)(48)對(duì)凝血酶和胰蛋白酶等絲氨酸蛋白酶均表現(xiàn)出有效抑制活性,該物質(zhì)是由日本海洋海綿屬(Theonella Swinhoei)分離得到一類大環(huán)五肽[64]。Gong等[65]從海綿Pericharax Heteroraphis中得到Pyronaamidine(49),并發(fā)現(xiàn)其對(duì)K562細(xì)胞系顯示出細(xì)胞毒性,半抑制濃度(Inhibitory Concentration 50,IC50)值為9.4 mmol/L。從埃及紅海海綿Leucetta Cf Chagosensis中分離得到的咪唑類生物堿Naamidines A(50)、Naamidines B(51)和Naamidines G(52)對(duì)新型隱球菌具有較強(qiáng)的抑制作用,最低抑制濃度(Minimum Inhibitory Concentration,MIC)值均在6.25~12.5 mg/mL[66]。

    3 討論

    目前,人類致病性病毒達(dá)1 200多種,病毒致病具有傳播速度快,影響范圍廣,死亡率高、對(duì)世界經(jīng)濟(jì)造成重大損失等危害,因而成為防控疾病的重點(diǎn)[67-68]。早期出現(xiàn)的病毒性疾病有乙型腦炎、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎等,這一系列病毒性疾病還未完全消除,新的病毒性疾病又不斷被發(fā)現(xiàn),如2019年爆發(fā)的SARS-CoV-2具有非常強(qiáng)的傳染性,影響到210個(gè)國(guó)家和地區(qū),給人類帶來了前所未有的災(zāi)難。因此,如何應(yīng)對(duì)新發(fā)、突發(fā)病毒性疾病的流行及未來可能爆發(fā)的大流行疫情,成為人類所面臨的重大挑戰(zhàn)。

    酮酰胺化合物具有2個(gè)潛在的親核反應(yīng)位點(diǎn),分別位于2個(gè)親電中心旁邊。由于酮酰胺的特殊結(jié)構(gòu),其常作為親電子彈頭與其他骨架結(jié)合后形成特定的抑制劑。酮酰胺作為病毒抑制劑與其他二羰基衍生物比較,酮酰胺化合物具有更良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性。如α-酮酰胺與α-酮酸比較,酮酰胺化合物顯示出更高的膜滲透性,對(duì)血漿酯酶的穩(wěn)定性更高[69-70]。Stein等[71]將α-酮酰胺等親電子彈頭與Z-Leu-Leu-Leu骨架偶聯(lián),對(duì)所構(gòu)成的蛋白酶抑制劑對(duì)蛋白酶體Ch TL測(cè)定抑制作用,結(jié)果表明α-酮酰胺為最有效的可逆抑制劑,并強(qiáng)調(diào)以其彈頭作為最有效的可逆抑制劑的多肽,可能用于治療實(shí)體瘤以及自身免疫性疾病。18C49ABA-9782-4F88-822B-A2BF43177231

    中藥和天然產(chǎn)物所含化學(xué)成分復(fù)雜、數(shù)量龐大、作用機(jī)制復(fù)雜,是獲取抗病毒活性成分和先導(dǎo)化合物的重要來源。相較于西藥,中藥以及天然產(chǎn)物多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)使其在疾病的治療中富有極大優(yōu)勢(shì)。中藥和天然產(chǎn)物在最近爆發(fā)的COVID-19中發(fā)揮著重要作用,研究表明連花清瘟方對(duì)SARS-COV-2的復(fù)制表現(xiàn)出顯著的抑制效果,并在體外發(fā)揮抗炎作用[72]。王林等[73]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)從連花清瘟中篩選出378個(gè)活性成分,282個(gè)潛在靶點(diǎn),其中與COVID-19共同靶點(diǎn)55個(gè),且連花清瘟方中所含中藥板藍(lán)根、魚腥草均存在酮酰胺化合物。因此可以從天然產(chǎn)物入手,特別是利用中醫(yī)藥的臨床經(jīng)驗(yàn),對(duì)清熱解毒、消腫止痛、宣肺利咽、化痰止咳等中藥進(jìn)行深入的化學(xué)與生理學(xué)活性研究,以發(fā)現(xiàn)臨床上有用的原型藥物,或利用高通量、高內(nèi)涵等篩選技術(shù)初步從天然產(chǎn)物中挖掘出能與病毒特定蛋白和酶有良好結(jié)合性的酮酰胺化合物,再進(jìn)一步從分子、細(xì)胞、動(dòng)物活性探討其具體作用機(jī)制,經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾和改造后,尋找特異性高、毒性小、便于大生產(chǎn)的候選化合物,為快速研發(fā)出SARS-CoV-2抑制劑及其他病毒抑制劑提供關(guān)鍵的科學(xué)突破。

    參考文獻(xiàn)

    [1]張曉斌.基于α-酮酰胺合成的新方法學(xué)研究[D].淮北:淮北師范大學(xué),2013.

    [2]Slee DH,Laslo KL,Elder JH,et al.Selectivity in the Inhibition of HIV and FIV Protease:Inhibitory and Mechanistic Studies of Pyrrolidine-Containing α-Keto Amide and Hydroxyethylamine Core Structures[J].J Am Chem Soc,1995,117(48):11867-11878.

    [3]Mandadapu SR,Weerawarna PM,Gunnam MR,et al.Potent inhibition of norovirus 3CL protease by peptidyl α-ketoamides and α-ketoheterocycles[J].Bioorg Med Chem Lett,2012,22(14):4820-4826.

    [4]Gopalakrishnan R,Kozany C,Gaali S,et al.Evaluation of synthetic FK506 analogues as ligands for the FK506-binding proteins 51 and 52[J].J Med Chem,2012,55(9):4114-4122.

    [5]Delang L,Abdelnabi R,Neyts J.Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging RNA viruses[J].Antiviral Res,2018,153:85-94.

    [6]許航線.α-酮酰胺化合物合成研究進(jìn)展[J].合成材料老化與應(yīng)用,2019,48(2):148-151.

    [7]Zhang L,Lin D,Kusov Y,et al.α-Ketoamides as Broad-Spectrum Inhibitors of Coronavirus and Enterovirus Replication:Structure-Based Design,Synthesis,and Activity Assessment[J].J Med Chem,2020,63(9):4562-4578.

    [8]Zhang L,Lin D,Sun X,et al.Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors[J].Science,2020,368(6489):409-412.

    [9]Islam R,Parves MR,Paul AS,et al.A molecular modeling approach to identify effective antiviral phytochemicals against the main protease of SARS-CoV-2[J].J Biomol Struct Dyn,2021,39(9):3213-3224.

    [10]Mohd Hanafiah K,Groeger J,F(xiàn)laxman AD,et al.Global epidemiology of hepatitis C virus infection:new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence[J].Hepatology,2013,57(4):1333-1342.

    [11]Lavanchy D.The global burden of hepatitis C[J].Liver Int,2009,29(1):74-81.

    [12]World Health Organization.Guidelines for the Screening,Care and Treatment of Persons with Hepatitis C Infection[S].Geneva:World Health Organization,2014.

    [13]Wedler HB,Palazzo TA,Pemberton RP,et al.Predicting hydration propensities of biologically relevant α-ketoamides[J].Bioorg Med Chem Lett,2015,25(19):4153-4157.18C49ABA-9782-4F88-822B-A2BF43177231

    [14]Garnock-Jones KP.Boceprevir:a review of its use in the management of chronic hepatitis C genotype 1 infection[J].Drugs,2012,72(18):2431-2456.

    [15]Jesudian AB,Jacobson IM.Optimal treatment with telaprevir for chronic HCV infection[J].Liver Int,2013,33(1):3-13.

    [16]Lin K,Perni RB,Kwong AD,et al.VX-950,a novel hepatitis C virus(HCV) NS3-4A protease inhibitor,exhibits potent antiviral activities in HCv replicon cells[J].Antimicrob Agents Chemother,2006,50(5):1813-1822.

    [17]龔含情.抗病毒藥物與蛋白的相互作用及分子模擬[D].上海:上海師范大學(xué),2019.

    [18]Perni RB,Almquist SJ,Byrn RA,et al.Preclinical profile of VX-950,a potent,selective,and orally bioavailable inhibitor of hepatitis C virus NS3-4A serine protease[J].Antimicrob Agents Chemother,2006,50(3):899-909.

    [19]Wadood A,Riaz M,Jamal SB,et al.Interactions of ketoamide inhibitors on HCV NS3/4A protease target:molecular docking studies[J].Mol Biol Rep,2014,41(1):337-345.

    [20]中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病丙型肝炎學(xué)組,中國(guó)疾病預(yù)防控制中心.中國(guó)艾滋病診療指南(2018年版)[J].中華內(nèi)科雜志,2018,57(12):867-884.

    [21]Sheha MM,Mahfouz NM,Hassan HY,et al.Synthesis of di-and tripeptide analogues containing alpha-ketoamide as a new core structure for inhibition of HIV-1 protease[J].Eur J Med Chem,2000,35(10):887-894.

    [22]Muraglia E,Kinzel O,Gardelli C,et al.Design and synthesis of bicyclic pyrimidinones as potent and orally bioavailable HIV-1 integrase inhibitors[J].J Med Chem,2008,51(4):861-874.

    [23]Qi N,Wang Z,Allu SR,et al.Total Syntheses of Anti-HIV Cyclodepsipeptides Aetheramides A and B[J].J Org Chem,2016,81(24):12466-12471.

    [24]Lin PF,Blair W,Wang T,et al.A small molecule HIV-1 inhibitor that targets the HIV-1 envelope and inhibits CD4 receptor binding[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2003,100(19):11013-11018.

    [25]Hu W,Kieseier B,F(xiàn)rohman E,et al.Prion proteins:physiological functions and role in neurological disorders[J].J Neurol Sci,2008,264(1-2):1-8.

    [26]Singh A,Mohan ML,Isaac AO,et al.Prion protein modulates cellular iron uptake:a novel function with implications for prion disease pathogenesis[J].PLoS One,2009,4(2):e4468.

    [27]Thompson MJ,Borsenberger V,Louth JC,et al.Design,synthesis,and structure-activity relationship of indole-3-glyoxylamide libraries possessing highly potent activity in a cell line model of prion disease[J].J Med Chem,2009,52(23):7503-7511.

    [28]de Sá Alves FR,Barreiro EJ,F(xiàn)raga CA.From nature to drug discovery:the indole scaffold as a ‘privileged structure[J].Mini Rev Med Chem,2009,9(7):782-793.18C49ABA-9782-4F88-822B-A2BF43177231

    [29]Thompson MJ,Louth JC,F(xiàn)errara S,et al.Structure-activity relationship refinement and further assessment of indole-3-glyoxylamides as a lead series against prion disease[J].ChemMedChem,2011,6(1):115-130.

    [30]Thompson MJ,Louth JC,F(xiàn)errara S,et al.Discovery of 6-substituted indole-3-glyoxylamides as lead antiprion agents with enhanced cell line activity,improved microsomal stability and low toxicity[J].Eur J Med Chem,2011,46(9):4125-4132.

    [31]Steuer C,Gege C,F(xiàn)ischl W,et al.Synthesis and biological evaluation of α-ketoamides as inhibitors of the Dengue virus protease with antiviral activity in cell-culture[J].Bioorg Med Chem,2011,19(13):4067-4074.

    [32]Kim Y,Kankanamalage AC,Damalanka VC,et al.Potent inhibition of enterovirus D68 and human rhinoviruses by dipeptidyl aldehydes and α-ketoamides[J].Antiviral Res,2016,125:84-91.

    [33]Tahir Ul Qamar M,Alqahtani SM,Alamri MA,et al.Structural basis of SARS-CoV-2 3CL(pro) and anti-COVID-19 drug discovery from medicinal plants[J].J Pharm Anal,2020,10(4):313-319.

    [34]Liao BL,Pan YJ,Zhang W,et al.Four Natural Compounds Separated from Folium Isatidis:Crystal Structures and Antibacterial Activity[J].Chem Biodivers,2018,15(7):e1800152.

    [35]劉曉飛.幾丁質(zhì)合成酶抑制劑喹唑啉-2,4-二酮類新化合物的設(shè)計(jì)合成與生物活性研究[D].重慶:西南大學(xué),2016.

    [36]喻瑛瑛,邵佳,魏金霞,等.北豆根中生物堿類成分及其藥理作用研究進(jìn)展[J].中藥材,2019,42(10):2453-2461.

    [37]Zhang X,Ye W,Zhao S,et al.Isoquinoline and isoindole alkaloids from Menispermum dauricum[J].Phytochemistry,2004,65(7):929-932.

    [38]林麗君,聶黎行,戴忠,等.板藍(lán)根的研究概況[J].中國(guó)藥業(yè),2015,24(21):1-4.

    [39]楊建昕,李峰,李娜,等.板藍(lán)根抗病毒活性成分研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2016,18(7):141-143.

    [40]曹新偉.川貝母的化學(xué)成分研究與貝母屬藥用植物質(zhì)量評(píng)價(jià)[D].北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué),2008.

    [41]Pan Y,Zheng W,Yang S.Chemical and activity investigation on metabolites produced by an endophytic fungi Psathyrella candolleana from the seed of Ginkgo biloba[J].Nat Prod Res,2020,34(21):3130-3133.

    [42]Zhou J,Shi GR,Liu YF,et al.Nine new compounds from the whole plants of Rehmannia henryi[J].J Asian Nat Prod Res,2019,21(5):399-408.

    [43]劉凈,于志斌,葉蘊(yùn)華,等.馬齒莧活性部位化學(xué)成分研究[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā),2007,19(B11):398-399.

    [44]呂錦錦,張靖柯,張貝貝,等.九蒸九曬熟地黃中的一個(gè)新生物堿[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2020,55(2):289-293.

    [45]Yang BY,Xia YG,Wang QH,et al.Two new amide alkaloids from the flower of Datura metel L[J].Fitoterapia,2010,81(8):1003-1005.

    [46]李鳳琴,周瓊,馬林,等.延胡索化學(xué)成分的分離和結(jié)構(gòu)鑒定[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2019,25(1):211-216.

    [47]Blanco OM,Castedo L,Villaverde MC.Alkaloids from Platycapnos spicata[J].Phytochemistry,1993,32(4):1055-1057.18C49ABA-9782-4F88-822B-A2BF43177231

    [48]Ma Q,Wei R,Wang Z,et al.Bioactive alkaloids from the aerial parts of Houttuynia cordata[J].J Ethnopharmacol,2017,195:166-172.

    [49]Wu PL,Hsu YL,Jao CW.Indole alkaloids from Cephalanceropsis gracilis[J].J Nat Prod,2006,69(10):1467-1470.

    [50]Jao CW,Hung TH,Chang CF,et al.Chemical constituents of Phaius mishmensis[J].Molecules,2016,21(11):1605-1615.

    [51]Toshiyuki M,Akinobu K,Tetsuo S,et al.Chemical constituents of two oriental orchids,Calanthe discolor and C.liukiuensis:Precursor indole glycoside of tryptanthrin and indirubin[J].Heterocycles,2001,54(2):957-966.

    [52]徐志.靛紅雜合體在抗腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用[J].國(guó)外醫(yī)藥:抗生素分冊(cè),2020,41(3):163-169.

    [53]Pan K,Luo JG,Kong LY.Three new Lycopodium alkaloids from Lycopodium obscurum[J].J Asian Nat Prod Res,2013,15(5):441-445.

    [54]劉麗,張笑敏,許浚,等.吳茱萸化學(xué)成分和藥理作用及質(zhì)量標(biāo)志物(Q-marker)的預(yù)測(cè)分析[J].中草藥,2020,51(10):2689-2702.

    [55]李娜,張穎君,朱宏濤,等.普洱茶及其基原植物的化學(xué)以及優(yōu)勢(shì)微生物研究[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2019,21(6):1173-1188.

    [56]楊丹,祝穎,谷天瀑,等.7-甲基黃嘌呤為近視防控新發(fā)現(xiàn)[J].中國(guó)實(shí)用眼科雜志,2017,35(5):453-455.

    [57]折改梅,陳可可,張穎君,等.8-氧化咖啡因和嘧啶類生物堿在普洱熟茶中的存在[J].云南植物研究,2007,29(6):713-716.

    [58]翟金曉,高中勇,賽雅雯,等.液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法同時(shí)測(cè)定飲料中的咖啡因、茶堿和可可堿[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志,2020,30(2):144-147.

    [59]Tanaka H,Kuroda A,Marusawa H,et al.Structure of FK506,a novel immunosuppressant isolated from Streptomyces[J].J Am Chem Soc,1987,109(16):5031-5033.

    [60]Vézina C,Kudelski A,Sehgal SN.Rapamycin(AY-22,989),a new antifungal antibiotic.I.Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle[J].J Antibiot(Tokyo),1975,28(10):721-726.

    [61]Kaneko I,Kamoshida K,Takahashi S.com

    plestatin,a potent anti-complement substance produced by Streptomyces lavendulae.I.Fermentation,isolation and biological characterization[J].J Antibiot,1989,42(2):236-241.

    [62]Matsuzaki K,Ikeda H,Ogino T,et al.Chloropeptins I and Ⅱ,novel inhibitors against gp120-CD4 binding from Streptomyces sp[J].J Antibiot(Tokyo),1994,47(10):1173-1174.

    [63]Toda S,Kotake C,Tsuno T,et al.Eurystatins A and B,new prolyl endopeptidase inhibitors.Ⅱ.Physico-chemical properties and structure determination[J].J Antibiot,1992,45(10):1580-1586.

    [64]Fusetani N,Matsunaga S,Matsumoto H,et al.Bioactive marine metabolites.33.Cyclotheonamides,potent thrombin inhibitors,from a marine sponge Theonella sp[J].J Am Chem Soc,1990,112(19):7053-7054.

    [65]Gong KK,Tang XL,Liu YS,et al.Imidazole Alkaloids from the South China Sea Sponge Pericharax heteroraphis and Their Cytotoxic and Antiviral Activities[J].Molecules,2016,21(2):150.18C49ABA-9782-4F88-822B-A2BF43177231

    [66]D.Chuck Dunbar,John M.Rimoldi,Alice M.Clark,et al.Anti-Cryptococcal and Nitric Oxide Synthase Inhibitory Imidazole Alkaloids from the Calcareous Sponge Leucetta cf chagosensis[J].Tetrahedron,2000,56(45):8795-8798.

    [67]鄭楠,趙明,田曉鑫,等.全球新型冠狀病毒疫苗及治療藥物研發(fā)現(xiàn)狀與趨勢(shì)[J].中國(guó)新藥雜志,2022,31(1):69-76.

    [68]Kim KH,Tandi TE,Choi JW,et al.Middle East respiratory syndrome coronavirus(MERS-CoV) outbreak in South Korea,2015:epidemiology,characteristics and public health implications[J].J Hosp Infect,2017,95(2):207-213.

    [69]Harbeson SL,Abelleira SM,Akiyama A,et al.Stereospecific synthesis of peptidyl alpha-keto amides as inhibitors of calpain[J].J Med Chem,1994,37(18):2918-2929.

    [70]Cuerrier D,Moldoveanu T,Inoue J,et al.Calpain inhibition by alpha-ketoamide and cyclic hemiacetal inhibitors revealed by X-ray crystallography[J].Biochemistry,2006,45(24):7446-7452.

    [71]Stein ML,Cui H,Beck P,et al.Systematic comparison of peptidic proteasome inhibitors highlights the α-ketoamide electrophile as an auspicious reversible lead motif[J].Angew Chem Int Ed Engl,2014,53(6):1679-1683.

    [72]Runfeng L,Yunlong H,Jicheng H,et al.Lianhuaqingwen exerts anti-viral and anti-inflammatory activity against novel coronavirus(SARS-CoV-2)[J].Pharmacol Res,2020,156:104761.

    [73]王林,楊志華,張浩然,等.連花清瘟治療新型冠狀病毒(2019-nCoV)肺炎網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究與初證[J].中藥材,2020,43(3):772-778.

    (2021-07-09收稿 本文編輯:魏慶雙)

    基金項(xiàng)目:湖南省科學(xué)技術(shù)廳社會(huì)發(fā)展領(lǐng)域重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目(2020SK3035)——2020年度創(chuàng)新型省份建設(shè)專項(xiàng)抗擊新冠肺炎疫情專題項(xiàng)目;湖南中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)一流學(xué)科項(xiàng)目(校行科字[2018]3號(hào));長(zhǎng)沙市科技計(jì)劃項(xiàng)目(kh1902260)——蟾酥抗人乳頭狀瘤病毒的活性物質(zhì)篩選及其醫(yī)用產(chǎn)品的開發(fā)作者簡(jiǎn)介:蘇雨婷(1998.04—),女,碩士研究生在讀,研究方向:中藥活性物質(zhì)研究,E-mail:1026884926@qq.com

    通信作者:李順祥(1964.01—),男,博士研究生,教授,研究員,博士研究生導(dǎo)師,研究方向:中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與機(jī)制研究,E-mail:lishunxiang@hotmail.com;肖易倍(1984.06—),男,博士研究生,教授,博士研究生導(dǎo)師,研究方向:分子藥理學(xué)與結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究,E-mail:xiao5273349@gmail.com18C49ABA-9782-4F88-822B-A2BF43177231

    猜你喜歡
    類化合物酰胺抗病毒
    慢性乙型肝炎抗病毒治療是關(guān)鍵
    肝博士(2022年3期)2022-06-30 02:48:52
    抗病毒治療可有效降低HCC的發(fā)生及改善患者預(yù)后
    肝博士(2021年1期)2021-03-29 02:32:14
    抗病毒藥今天忘吃了,明天要多吃一片嗎?
    肝博士(2020年4期)2020-09-24 09:21:26
    對(duì)抗病毒之歌
    雙酰胺類殺蟲劑Broflanilide
    三氟咪啶酰胺的合成工藝研究
    保健酒中非法添加一種西地那非類化合物的確證
    中成藥(2018年12期)2018-12-29 12:26:08
    一鍋法合成苯并噁唑類化合物
    新型環(huán)磷腈類化合物的合成
    石巖楓中兩個(gè)新的木脂素類化合物
    成年女人看的毛片在线观看| 极品教师在线视频| 尾随美女入室| 国产成人福利小说| 精品久久久久久成人av| 国产成人91sexporn| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 校园人妻丝袜中文字幕| 一边亲一边摸免费视频| 亚洲伊人久久精品综合| 深夜a级毛片| 国产精品国产三级专区第一集| 不卡视频在线观看欧美| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲在线自拍视频| 午夜精品国产一区二区电影 | 精品久久国产蜜桃| 久久久久久久久久黄片| 亚洲精品日韩av片在线观看| 久久精品国产亚洲av涩爱| 最新中文字幕久久久久| 国产精品久久久久久久久免| 久久精品国产亚洲网站| 亚洲国产最新在线播放| 国产免费视频播放在线视频 | 国产视频内射| 偷拍熟女少妇极品色| 日韩av免费高清视频| 国产高清有码在线观看视频| 春色校园在线视频观看| 午夜福利成人在线免费观看| 欧美人与善性xxx| 永久免费av网站大全| 日韩精品有码人妻一区| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 男人狂女人下面高潮的视频| 一级黄片播放器| 国产综合懂色| 人体艺术视频欧美日本| 亚洲av男天堂| 午夜福利在线观看吧| 久热久热在线精品观看| 国产亚洲精品av在线| 日本黄大片高清| 久久99热这里只有精品18| 最近中文字幕高清免费大全6| 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲人成网站在线观看播放| 久久久午夜欧美精品| 2018国产大陆天天弄谢| 国产亚洲精品久久久com| 久久精品国产亚洲av天美| 搞女人的毛片| 日本-黄色视频高清免费观看| 在线观看人妻少妇| 91狼人影院| 毛片女人毛片| 精品国产三级普通话版| 麻豆成人av视频| 又爽又黄无遮挡网站| 天堂√8在线中文| 久久久午夜欧美精品| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲av在线观看美女高潮| 久久亚洲国产成人精品v| 伦理电影大哥的女人| av天堂中文字幕网| 91aial.com中文字幕在线观看| 精品午夜福利在线看| 欧美成人a在线观看| 久久99热6这里只有精品| 免费看不卡的av| 国产午夜福利久久久久久| 草草在线视频免费看| 久久97久久精品| 久久久久性生活片| 看黄色毛片网站| ponron亚洲| 床上黄色一级片| 26uuu在线亚洲综合色| 国产av在哪里看| 国产成人免费观看mmmm| 99久国产av精品国产电影| 国产高清三级在线| 亚洲av日韩在线播放| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产精品熟女久久久久浪| 欧美另类一区| 熟女人妻精品中文字幕| 国产伦理片在线播放av一区| 男女下面进入的视频免费午夜| 超碰av人人做人人爽久久| 国产精品久久久久久精品电影小说 | a级一级毛片免费在线观看| 国产午夜福利久久久久久| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 能在线免费观看的黄片| 青春草视频在线免费观看| 精品熟女少妇av免费看| 有码 亚洲区| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲,欧美,日韩| 日日啪夜夜撸| 我要看日韩黄色一级片| 亚洲人成网站在线播| 亚洲欧美日韩东京热| 2021天堂中文幕一二区在线观| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 久久久久性生活片| 国产在线男女| 婷婷色麻豆天堂久久| 黑人高潮一二区| 午夜免费激情av| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 99热6这里只有精品| 99久久精品一区二区三区| 久久精品人妻少妇| 国产av不卡久久| 国产老妇伦熟女老妇高清| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 免费观看在线日韩| av又黄又爽大尺度在线免费看| 久久久久久国产a免费观看| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲,欧美,日韩| 久久久午夜欧美精品| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 一级av片app| 天天一区二区日本电影三级| 亚洲欧洲国产日韩| 99久久精品国产国产毛片| 欧美一级a爱片免费观看看| 国产高潮美女av| 色哟哟·www| 99热全是精品| .国产精品久久| 免费av毛片视频| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲无线观看免费| 七月丁香在线播放| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 在线播放无遮挡| 3wmmmm亚洲av在线观看| 在线观看免费高清a一片| 午夜久久久久精精品| 肉色欧美久久久久久久蜜桃 | 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 亚洲美女视频黄频| 国产人妻一区二区三区在| 国产成人午夜福利电影在线观看| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 好男人视频免费观看在线| 丝袜喷水一区| av播播在线观看一区| 观看美女的网站| 亚洲国产成人一精品久久久| 九九在线视频观看精品| 色综合站精品国产| 午夜精品国产一区二区电影 | 一区二区三区高清视频在线| 国产综合精华液| 欧美 日韩 精品 国产| 伦理电影大哥的女人| 我的女老师完整版在线观看| 99热全是精品| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲18禁久久av| 三级毛片av免费| 人妻一区二区av| 欧美日韩精品成人综合77777| 国产精品久久视频播放| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 精品久久久久久电影网| 简卡轻食公司| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲av二区三区四区| 国内精品美女久久久久久| 亚洲国产av新网站| 免费观看性生交大片5| 好男人在线观看高清免费视频| 中文字幕免费在线视频6| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产午夜精品论理片| av在线观看视频网站免费| 国产高清有码在线观看视频| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲在线观看片| 国产永久视频网站| 午夜福利视频精品| 在线播放无遮挡| 26uuu在线亚洲综合色| 大香蕉97超碰在线| 99re6热这里在线精品视频| 亚洲成人中文字幕在线播放| 久99久视频精品免费| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 成人av在线播放网站| 欧美日韩亚洲高清精品| 色综合色国产| 久久久国产一区二区| 久久99热6这里只有精品| 三级经典国产精品| 亚洲最大成人av| 午夜福利成人在线免费观看| av.在线天堂| 丰满乱子伦码专区| 色尼玛亚洲综合影院| 两个人的视频大全免费| 两个人视频免费观看高清| 成人综合一区亚洲| 国产黄频视频在线观看| 久久国内精品自在自线图片| 国产精品不卡视频一区二区| 亚洲av男天堂| 成人鲁丝片一二三区免费| 三级经典国产精品| 国产精品精品国产色婷婷| 免费黄网站久久成人精品| 日本-黄色视频高清免费观看| 综合色av麻豆| 伊人久久国产一区二区| 国产三级在线视频| 最近手机中文字幕大全| 99re6热这里在线精品视频| 国产 亚洲一区二区三区 | 97热精品久久久久久| 秋霞伦理黄片| 亚洲怡红院男人天堂| 日韩一区二区三区影片| 亚洲av二区三区四区| 国产伦精品一区二区三区视频9| 日韩亚洲欧美综合| 高清毛片免费看| 欧美激情国产日韩精品一区| 久久久国产一区二区| 国产精品国产三级国产专区5o| 网址你懂的国产日韩在线| 亚洲内射少妇av| 干丝袜人妻中文字幕| 亚洲第一区二区三区不卡| 欧美一区二区亚洲| 一级爰片在线观看| 日韩中字成人| 久久久久精品性色| 大陆偷拍与自拍| 舔av片在线| 亚洲精品一区蜜桃| 91av网一区二区| 国产亚洲精品久久久com| 高清视频免费观看一区二区 | 成人午夜精彩视频在线观看| 日韩大片免费观看网站| 久久久久久久大尺度免费视频| 日韩国内少妇激情av| 国产精品国产三级专区第一集| 久久久久精品久久久久真实原创| 只有这里有精品99| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 我要看日韩黄色一级片| 日韩亚洲欧美综合| 国产成人a区在线观看| 国产成人精品久久久久久| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产成人精品一,二区| 亚洲欧美精品自产自拍| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 国产片特级美女逼逼视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| 精品不卡国产一区二区三区| 日日撸夜夜添| 卡戴珊不雅视频在线播放| av线在线观看网站| 99视频精品全部免费 在线| 亚洲18禁久久av| 人妻少妇偷人精品九色| 日韩欧美一区视频在线观看 | 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 国产人妻一区二区三区在| 免费无遮挡裸体视频| 夫妻午夜视频| 真实男女啪啪啪动态图| 成人国产麻豆网| 久久精品夜色国产| 1000部很黄的大片| 亚洲最大成人手机在线| 国产精品.久久久| 国产亚洲最大av| 在线观看人妻少妇| 成人国产麻豆网| 麻豆av噜噜一区二区三区| 免费av不卡在线播放| 青春草亚洲视频在线观看| 观看免费一级毛片| 久久精品国产自在天天线| 99热全是精品| 国产永久视频网站| 成人无遮挡网站| 中文字幕av在线有码专区| 少妇被粗大猛烈的视频| 久久人人爽人人片av| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 亚洲av成人av| 日本三级黄在线观看| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 毛片女人毛片| 国产精品1区2区在线观看.| 中国国产av一级| av在线老鸭窝| 久久久久精品久久久久真实原创| 婷婷色av中文字幕| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 久久精品国产亚洲网站| 伦精品一区二区三区| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 欧美高清性xxxxhd video| 久久久亚洲精品成人影院| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 可以在线观看毛片的网站| 日韩精品有码人妻一区| 精品人妻熟女av久视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | av网站免费在线观看视频 | 亚洲经典国产精华液单| 一二三四中文在线观看免费高清| 看十八女毛片水多多多| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 黄色日韩在线| av国产久精品久网站免费入址| 黄色配什么色好看| 久久97久久精品| 免费看光身美女| 偷拍熟女少妇极品色| 免费看不卡的av| 97在线视频观看| 成年女人在线观看亚洲视频 | 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲精品自拍成人| 男人和女人高潮做爰伦理| 九九在线视频观看精品| 毛片女人毛片| 国产免费一级a男人的天堂| 春色校园在线视频观看| 欧美日韩综合久久久久久| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 国产成人freesex在线| 亚洲av一区综合| 欧美+日韩+精品| 夫妻午夜视频| 在线播放无遮挡| 国产高清国产精品国产三级 | 成年女人在线观看亚洲视频 | 少妇人妻一区二区三区视频| 国产美女午夜福利| 国产精品国产三级专区第一集| 久久精品夜色国产| 亚洲精品自拍成人| 在线免费十八禁| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 69av精品久久久久久| 日韩国内少妇激情av| 久久人人爽人人爽人人片va| 日本三级黄在线观看| 日日啪夜夜撸| 一级av片app| 成人毛片a级毛片在线播放| 好男人在线观看高清免费视频| 身体一侧抽搐| 春色校园在线视频观看| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 久久久久性生活片| 日韩欧美精品v在线| 嫩草影院新地址| 少妇的逼水好多| 日本wwww免费看| 99热这里只有精品一区| 成年女人看的毛片在线观看| 简卡轻食公司| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 一二三四中文在线观看免费高清| 99久久人妻综合| 极品教师在线视频| 国精品久久久久久国模美| 亚洲欧美清纯卡通| 99久国产av精品| 欧美人与善性xxx| 久久久午夜欧美精品| 淫秽高清视频在线观看| 国内精品宾馆在线| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲成人av在线免费| 亚洲av.av天堂| 丰满少妇做爰视频| 久久这里有精品视频免费| 日韩欧美精品v在线| 亚洲av免费高清在线观看| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 午夜福利在线在线| 男女国产视频网站| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 伊人久久精品亚洲午夜| 亚洲怡红院男人天堂| 熟女人妻精品中文字幕| 在线播放无遮挡| 只有这里有精品99| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 成年女人在线观看亚洲视频 | 国产精品不卡视频一区二区| 在线免费观看的www视频| 99久久精品国产国产毛片| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲欧美精品专区久久| 最近手机中文字幕大全| 黄色一级大片看看| 久久久久久伊人网av| 两个人视频免费观看高清| 能在线免费观看的黄片| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国产精品嫩草影院av在线观看| 久久热精品热| 简卡轻食公司| 国产精品国产三级专区第一集| 亚洲成人久久爱视频| 午夜日本视频在线| 一级黄片播放器| 精品人妻视频免费看| a级毛色黄片| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产一级毛片在线| 草草在线视频免费看| 精品久久久久久成人av| 日本wwww免费看| 99热这里只有精品一区| 丰满人妻一区二区三区视频av| 99久久人妻综合| 国产精品人妻久久久影院| 熟妇人妻不卡中文字幕| 99热网站在线观看| 丝袜喷水一区| 天堂√8在线中文| 亚洲精品一二三| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 91精品一卡2卡3卡4卡| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 亚洲精品日本国产第一区| 欧美人与善性xxx| a级毛片免费高清观看在线播放| 熟妇人妻不卡中文字幕| 欧美日韩精品成人综合77777| 精品人妻一区二区三区麻豆| 在线观看一区二区三区| 中文在线观看免费www的网站| 国产男人的电影天堂91| 午夜精品一区二区三区免费看| 精品久久国产蜜桃| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 久久6这里有精品| 亚洲欧美日韩东京热| 能在线免费看毛片的网站| 老司机影院毛片| 麻豆成人午夜福利视频| 成人亚洲精品一区在线观看 | 九九在线视频观看精品| 亚洲精品国产av成人精品| 日韩一本色道免费dvd| 男人和女人高潮做爰伦理| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 亚洲精品成人久久久久久| 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲在久久综合| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 欧美97在线视频| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 天天躁日日操中文字幕| 国产精品人妻久久久久久| 日韩av免费高清视频| 内地一区二区视频在线| 中文欧美无线码| 最近手机中文字幕大全| 国产伦在线观看视频一区| 欧美另类一区| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 日韩欧美精品v在线| 国产91av在线免费观看| 国产精品无大码| 国产精品国产三级国产专区5o| 国产成人精品久久久久久| 91久久精品国产一区二区三区| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 国产精品久久视频播放| 免费大片黄手机在线观看| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 99久久中文字幕三级久久日本| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 深夜a级毛片| 乱码一卡2卡4卡精品| 色吧在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| av在线天堂中文字幕| 免费av观看视频| 一级片'在线观看视频| 十八禁国产超污无遮挡网站| 丰满人妻一区二区三区视频av| 免费看不卡的av| 国产综合精华液| 国产精品久久久久久久电影| 在现免费观看毛片| 91aial.com中文字幕在线观看| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 久久6这里有精品| 国产午夜福利久久久久久| 国产精品国产三级国产专区5o| 亚洲精品成人久久久久久| 午夜精品一区二区三区免费看| 夫妻午夜视频| 国产精品一区二区在线观看99 | 天堂俺去俺来也www色官网 | 男女国产视频网站| 欧美最新免费一区二区三区| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 黄片无遮挡物在线观看| 国产大屁股一区二区在线视频| 亚州av有码| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 亚洲四区av| 久久久久久九九精品二区国产| 特大巨黑吊av在线直播| 日日撸夜夜添| 亚洲,欧美,日韩| 国内精品宾馆在线| 日韩精品青青久久久久久| 亚洲精品一区蜜桃| 七月丁香在线播放| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 禁无遮挡网站| www.av在线官网国产| 两个人视频免费观看高清| 97超碰精品成人国产| 热99在线观看视频| 久久精品国产亚洲网站| 国产免费又黄又爽又色| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 午夜亚洲福利在线播放| 欧美人与善性xxx| 搡老妇女老女人老熟妇| 久久6这里有精品| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 久久久久久久亚洲中文字幕| 精品久久久久久久久亚洲| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 亚洲激情五月婷婷啪啪| av女优亚洲男人天堂| 日本熟妇午夜| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 中文字幕av在线有码专区| 高清日韩中文字幕在线| 免费黄频网站在线观看国产| 国内揄拍国产精品人妻在线| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 99视频精品全部免费 在线| 综合色丁香网| 免费看光身美女| 亚洲av一区综合| 成人欧美大片| 国产精品久久久久久精品电影| 中文在线观看免费www的网站| 91久久精品电影网| 天天躁日日操中文字幕| 熟女电影av网| 久久久精品欧美日韩精品| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产一区二区在线观看日韩| 免费看日本二区| 26uuu在线亚洲综合色| 久热久热在线精品观看| 看非洲黑人一级黄片| 午夜激情福利司机影院| 2022亚洲国产成人精品| 国产中年淑女户外野战色| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 国产精品熟女久久久久浪| 网址你懂的国产日韩在线| 插阴视频在线观看视频| 中文天堂在线官网| 高清在线视频一区二区三区| 视频中文字幕在线观看| 老司机影院毛片| 男人狂女人下面高潮的视频| 久久这里只有精品中国| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 欧美zozozo另类| 国内精品美女久久久久久| 丝瓜视频免费看黄片| av免费观看日本| 人人妻人人看人人澡| 日本一二三区视频观看| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 日本一本二区三区精品| 激情 狠狠 欧美| 亚洲成人av在线免费| 99久国产av精品| 久久精品国产自在天天线| 日日啪夜夜爽| 热99在线观看视频| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 深爱激情五月婷婷| 成人毛片60女人毛片免费|