磺胺嘧啶的合成研究進(jìn)展

胡美玲，蘇為科

（浙江工業(yè)大學(xué) 長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江 杭州 310014）

磺胺嘧啶（sulfadiazine），又名大安凈、磺胺噠嗪，是一種抗全身性感染的中效磺胺類藥物[1-2]，常與甲氧芐啶合用增加療效[3]，市面上流通的磺胺嘧啶類藥品也常以其復(fù)方制劑出現(xiàn)[4-5]?；前粪奏ぷ鳛榭咕幨紫扔扇照諆?yōu)力凱生物技術(shù)有限公司研發(fā)、上市，藥品名為復(fù)方磺胺嘧啶鋅乳膏，用于治療和預(yù)防Ⅱ、Ⅲ度燒傷以及繼發(fā)創(chuàng)面感染[6-7]?；前粪奏さ幕瘜W(xué)名為N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺，在結(jié)構(gòu)上類似于對(duì)氨基苯甲酸（PABA），可與PABA 競爭性地作用于細(xì)菌體內(nèi)的二氫葉酸合成酶，從而阻止PABA 作為原料合成細(xì)菌所需要的四氫葉酸，進(jìn)而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而起抗菌作用[8-10]。其對(duì)溶血性鏈球菌、腦膜炎球菌、淋球菌、流感桿菌、鼠疫桿菌等大多數(shù)革蘭氏陽性菌和陰性菌均有抑制作用，是一種抗菌譜很廣的抑菌劑[11]。

磺胺嘧啶同時(shí)是我國禽畜養(yǎng)殖業(yè)中廣泛使用的一種抗菌藥物[12]，因其血漿蛋白結(jié)合率低和血-腦脊液屏障透過率高，通常用于治療馬、牛的傳染性腦膜炎，還可以用于羊下痢、豬下痢和豬的弓形體病等的治療[13]?；前粪奏げ粌H可用于治療細(xì)菌性傳染病，其對(duì)白細(xì)胞蟲病也具有很高的療效，尤其是對(duì)致死率很高的禽類球蟲病，磺胺嘧啶是必不可少的特效藥[14]。其結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 磺胺嘧啶化學(xué)結(jié)構(gòu)式Figure 1 Chemical structure of sulfadiazine

1 磺胺嘧啶的逆合成分析

從磺胺嘧啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)式出發(fā)，以逆合成法分析為依據(jù)（圖2），磺胺嘧啶的合成方法主要可以分為三大類：（1）以對(duì)氨基苯磺酰鹵和2-氨基嘧啶為原料的合成方法；（2）以對(duì)氨基苯磺酰胺和2-鹵嘧啶為原料的合成方法；（3）以磺胺胍和活性三碳化合物為原料的環(huán)合反應(yīng)。

圖2 磺胺嘧啶逆合成分析法圖解Figure 2 Schematic diagram of the retrosynthetic analytical method of sulfadiazine

本文根據(jù)逆合成分析結(jié)果，對(duì)現(xiàn)有的磺胺嘧啶合成路線進(jìn)行分類討論，以安全性、環(huán)保性和經(jīng)濟(jì)性為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，為后續(xù)設(shè)計(jì)出更加合理的工業(yè)化生產(chǎn)路線提供參考依據(jù)。

2 以對(duì)氨基苯磺酰鹵和2-氨基嘧啶為原料的合成方法

季榮等[15]以鹽酸苯胺為起始反應(yīng)物，將其與乙酸酐在堿性條件下反應(yīng)得到乙酰苯胺，再將乙酰苯胺與氯磺酸進(jìn)行氯磺化反應(yīng)，制得對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯，然后以吡啶為縛酸劑，將酰氯與2-氨基嘧啶進(jìn)行反應(yīng)，最后水解乙?；玫交前粪奏?。合成路線見圖3。

圖3 氯磺?；ǚ磻?yīng)路線圖Figure 3 Reaction scheme of chlorosulfonylation method

該路線是工業(yè)合成磺胺嘧啶的常用路線，但在對(duì)乙酰苯胺進(jìn)行氯磺化反應(yīng)時(shí)，由于氯磺酸的原子利用率非常低，反應(yīng)投料時(shí)需要使用大量的氯磺酸以確保對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯的產(chǎn)率。而且苯磺酰氯不穩(wěn)定，容易水解，在室溫下就可以與空氣中的H2O 和CO2反應(yīng)，苯磺酰氯水解后使反應(yīng)液中的游離酸增加，減弱吡啶的縮合效率，阻礙酰胺縮合反應(yīng)的正常進(jìn)行，因此該工藝對(duì)原料的水分含量及設(shè)備的干燥程度要求較高。該路線中使用的溶劑和縛酸劑分別為CCl4和吡啶，這兩種物質(zhì)的毒性均較大，不適合于工業(yè)化大規(guī)模使用。該反應(yīng)縮合步驟時(shí)間長、能耗高，同時(shí)反應(yīng)中還生成了H2SO4這類強(qiáng)酸性、強(qiáng)腐蝕性物質(zhì)，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的損害很大，后處理成本高。綜上所述，雖然該路線的工藝研究已經(jīng)成熟，但是不符合現(xiàn)代綠色化學(xué)原則，不是磺胺嘧啶理想的工業(yè)化合成方法。

湯日元等[16]將對(duì)硝基苯二硫醚和雜芳胺化合物在催化劑（H2O2）、氧化劑（乙酸銅）和乙腈作溶劑條件下反應(yīng)，制得對(duì)硝基苯磺酰胺，對(duì)硝基苯磺酰胺在還原劑Fe 粉的作用下對(duì)位硝基被還原為氨基，得到對(duì)氨基苯磺酰胺。合成路線見圖4。

圖4 對(duì)硝基苯二硫醚法反應(yīng)路線圖Figure 4 Reaction scheme of p-nitrophenyl disulfide method

此合成路線采用廉價(jià)的鋯鹽和銅鹽作為催化劑，直接用穩(wěn)定低毒的二硫醚作磺?；噭?，對(duì)胺進(jìn)行直接磺酰化，常壓下即可完成。該法省略了制備磺酰氯這一步驟，可以避免使用氯氣和二氯亞砜等強(qiáng)腐蝕性化學(xué)物質(zhì)。但存在原料昂貴、不易得，且使用毒性較大的乙腈和甲醇作溶劑，工業(yè)化生產(chǎn)對(duì)環(huán)境污染很大。以鐵粉作為還原劑時(shí)，其副產(chǎn)物氧化鐵存在于鐵泥中，其中會(huì)混有芳伯胺類物質(zhì)。芳香胺的致癌性強(qiáng)，對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重，很多國家現(xiàn)已禁用。

3 以對(duì)氨基苯磺酰胺和2-鹵嘧啶為原料的合成方法

周成合等[17]以乙腈為溶劑、碳酸鉀為縛酸劑，將對(duì)氨基苯磺酰胺和2-氯嘧啶直接反應(yīng)合成磺胺嘧啶類化合物。合成路線見圖5。

圖5 對(duì)氨基苯磺酰胺法反應(yīng)路線圖Figure 5 Reaction scheme of p-aminobenzenesulfonamide method

該路線不需要對(duì)對(duì)位氨基進(jìn)行保護(hù)就可以得到很高的產(chǎn)率，但2-氯嘧啶價(jià)格昂貴，乙腈毒性大，不適合工業(yè)大批量生產(chǎn)。

4 以磺胺胍和活性三碳化合物為原料的環(huán)合反應(yīng)

帥放文等[18]利用雙氰胺、氯化銨和碳酸銨等一系列有機(jī)物和無機(jī)物先制備磺胺胍，再以甲醇為溶劑、甲醇鈉為縮合劑，使磺胺胍和丙二醛反應(yīng)得到磺胺嘧啶。合成路線見圖6。

圖6 丙二醛法反應(yīng)路線圖Figure 6 Reaction scheme of malondialdehyde method

該路線可一步合成磺胺胍，生成的磺胺胍不需要經(jīng)過提純就可以直接與丙二醛反應(yīng)。該合成方法不僅簡化了操作步驟，且縮合反應(yīng)中的甲醇可以回收再利用，磺胺嘧啶的提純操作也更加簡便，可大幅節(jié)約成本。但是該方法合成磺胺胍時(shí)需要高溫環(huán)境，整個(gè)反應(yīng)需要在無水條件下進(jìn)行，對(duì)人員操作水平和設(shè)備的要求較高，而且原料丙二醛毒性大，價(jià)格昂貴。

（1）丙炔醇法：以乙炔銅為催化劑，使乙炔與甲醛在加壓條件下發(fā)生乙炔化反應(yīng)，制得丙炔醇。丙炔醇在加壓條件下經(jīng)催化氧化得丙炔醛，同時(shí)與二乙胺加成得二乙胺基丙烯醛，然后以甲醇鈉為縮合劑將二乙胺基丙烯醛與磺胺胍縮合，最后經(jīng)酸析得到磺胺嘧啶。合成路線見圖7。

圖7 丙炔醇法反應(yīng)路線圖Figure 7 Reaction scheme of propargyl alcohol method

胺基丙烯醛類化合物是制備嘧啶環(huán)的常用原料，Abel[19]、Freyne[20]和Jones[21]等均以不同的烷胺基丙烯醛類似物為原料，高收率制備了嘧啶及嘧啶衍生物。在丙炔醇法合成路線中，多種原料價(jià)格昂貴且不易得到，反應(yīng)步驟多，同時(shí)涉及兩步加壓反應(yīng)，安全性較差，設(shè)備投資多。無論從經(jīng)濟(jì)性還是安全性考慮都不適合直接用于工業(yè)化生產(chǎn)。

(2)乙烯基乙醚法：乙炔和乙醇蒸氣經(jīng)KOHCaO 催化加成生成乙烯基乙醚，PCl3與二甲基甲酰胺（DMF）反應(yīng)生成Vilsmeier 鹽，乙烯基乙醚與Vilsmeier 鹽直接反應(yīng)制得活性三碳化合物。該活性三碳化合物性質(zhì)活潑，可以與磺胺胍在甲醇鈉存在下經(jīng)環(huán)合、酸析兩步反應(yīng)得到磺胺嘧啶成品。合成路線見圖8。

圖8 乙烯基乙醚法反應(yīng)路線圖Figure 8 Reaction scheme of vinyl ether method

此合成方法的主要缺點(diǎn)是PCl3會(huì)產(chǎn)生大量的含磷有機(jī)廢液，后處理復(fù)雜且成本高，環(huán)境污染嚴(yán)重，若處理不當(dāng)會(huì)引發(fā)二次環(huán)境污染。乙炔高溫反應(yīng)合成乙烯基乙醚安全性差，且工業(yè)化生產(chǎn)難以達(dá)到反應(yīng)所需溫度。

劉永超等[22]以3-烷氧基丙烯醛為活性三碳化合物，直接與磺胺胍反應(yīng)制得磺胺嘧啶，合成路線見圖9。

圖9 3-烷氧基丙烯醛法反應(yīng)路線圖Figure 9 3-alkoxy acrolein method reaction scheme

常用于與磺胺胍反應(yīng)合成磺胺嘧啶的活性三碳化合物有以上4 種，其共同點(diǎn)在于三碳化合物兩端碳原子直接連有N、O 等雜原子，增加連接碳原子的親電性。但是可用于合成嘧啶環(huán)及其衍生物的三碳化合物種類多種多樣，如Pabiot 等[23]以丙二酸二乙酯為三碳活性化合物與胍經(jīng)3 步反應(yīng)以76%的收率制得嘧啶環(huán)。該反應(yīng)合成路線中需要以POBr3為鹵化劑，POBr3帶來的環(huán)境問題與PCl3相同，兩者均會(huì)產(chǎn)生大量的含磷廢水，環(huán)境污染大，后處理困難且成本高。后續(xù)步驟中還需鈀催化加氫，工業(yè)化難度大。但是該方法為以活性三碳化合物和胍類物質(zhì)為原料合成嘧啶環(huán)及嘧啶衍生物提供了依據(jù)，在該方法的基礎(chǔ)上，很多化學(xué)工作者如Zhao[24]、Cheng[25]、Gueremy[26]和Sachdeva[27]等均以丙二酸二乙酯類似物為原料與胍類化合物反應(yīng)合成了各種嘧啶衍生物，合成路線見圖10。

圖10 丙二酸二乙酯法反應(yīng)路線圖Figure 10 Reaction scheme of diethyl malonate method

5 總結(jié)

本文綜述了磺胺嘧啶現(xiàn)有的合成方法，其中以磺胺胍與活性三碳化合物為原料的合成方法居多?；前粪奏すI(yè)化生產(chǎn)中常用的合成方法為氯磺酸-磺酰化法和乙烯基乙醚法，兩種生產(chǎn)方法的工藝雖已成熟，但仍然存在較多問題。磺酰氯法由于氯磺酸的原子利用率很低，合成過程中需使用過量的氯磺酸進(jìn)行氯磺?；?，環(huán)境污染大，效率低，設(shè)備損耗嚴(yán)重。若使用Cl2和SOCl2這類物質(zhì)合成對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯[28]，會(huì)產(chǎn)生含硫含磷等高腐蝕性、高污染性的有毒有害物質(zhì)，環(huán)境污染問題同樣無法避免，因此磺酰氯法合成磺胺嘧啶已逐漸被市場淘汰。目前磺胺嘧啶合成主要采用乙烯基乙醚法，該方法主要存在三氯化磷產(chǎn)生的含磷廢液帶來的環(huán)境污染問題，有機(jī)含磷廢液的處理難度大、成本高。而PCl3等鹵化試劑已經(jīng)有了更加綠色經(jīng)濟(jì)的替代產(chǎn)品——雙（三氯甲基）碳酸酯，俗稱三光氣，該化合物的副產(chǎn)物為CO2和HCl 等，易通過堿液吸收處理，比三氯化磷更加綠色安全。以安全性、經(jīng)濟(jì)性和綠色的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判乙烯基乙醚法，其仍然不是理想的工業(yè)化合成方法，但與磺酰氯法相比，其工業(yè)化可行性更高。隨著新興合成方法和合成工具的不斷涌現(xiàn)，相信在不久的將來，可以開辟出一條收率高、純度好、條件溫和、綠色安全的工業(yè)生產(chǎn)路線。