CD38單克隆抗體治療多發(fā)性骨髓瘤療效和安全性的Meta分析

李科，李征，耿惠*，馬婕

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病。相關(guān)流行病學(xué)資料顯示，MM約占全世界所有癌癥的1%，占所有血液腫瘤的10%～15%［1］，在很多國(guó)家其是血液系統(tǒng)第2位惡性腫瘤，多發(fā)生于老年人［2］。雖然MM患者經(jīng)過治療可緩解疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)生存期，但目前仍然是無法治愈的，絕大多數(shù)患者可能會(huì)面臨復(fù)發(fā)及耐藥的問題，預(yù)后不容樂觀。MM的治療方案由最初的馬法蘭、糖皮質(zhì)激素、蒽環(huán)類等化療藥物轉(zhuǎn)換為新的免疫調(diào)節(jié)劑（如沙利度胺、來那度胺）、蛋白酶體抑制劑〔如硼替佐米（Bortezomib）、卡菲佐米（Carfilzomib）〕、細(xì)胞免疫治療方法（CAR-T）和自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）。隨著多種單克隆抗體藥物的出現(xiàn)，復(fù)發(fā)/難治性MM（relapsedand refractory multiple myeloma，RRMM）患者的治療有了新的選擇。在正常生理?xiàng)l件下，CD38在免疫細(xì)胞上的表達(dá)水平特別低［3］，但在MM患者的漿細(xì)胞表面CD38受體表達(dá)水平明顯升高［4-5］。CD38可以作為黏附受體，引導(dǎo)漿細(xì)胞進(jìn)入骨髓腔［6］，這是治療RRMM的一個(gè)具有吸引力的靶點(diǎn)。本研究所納入的CD38單克隆抗體包括達(dá)雷妥尤單抗（Daratumumab）、伊沙妥昔單抗（Isatuximab）兩種。目前關(guān)于CD38單克隆抗體治療MM患者的研究較多見。但關(guān)于CD38單克隆抗體在RRMM患者中應(yīng)用的研究較少，故本研究通過Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)CD38單克隆抗體治療RRMM的療效和安全性，以期為臨床治療RRMM患者提供更多的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、維普網(wǎng)（CQVIP）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、Web of Science、PubMed、EMBase、Cochrane Library等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中所有有關(guān)CD38單克隆抗體治療RRMM的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)限設(shè)為建庫至2021年11月。設(shè)定檢索詞為：Isatuximab、Sarclisa、Daratumumab、Darzalex、Multiple myeloma、伊沙妥昔單抗、達(dá)雷木單抗、達(dá)雷妥尤單抗、多發(fā)性骨髓瘤。以Web of Science數(shù)據(jù)庫為例，采用PICOS原則，對(duì)疾病類型、干預(yù)措施的主題詞和/或自由詞進(jìn)行檢索。并且手工檢索可能漏檢的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)檢索出的相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行再次檢索。以 Web of Science 為例檢索策略見表 1。

表 1 Web of Science 數(shù)據(jù)庫檢索策略Figure 1 Strategy for searching randomized controlled trials of CD38 monoclonal antibodies treating relapsed and refractory multiple myeloma in Web of Science

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) RRMM［1］是指患者在治療過程中對(duì)當(dāng)前治療方案無反應(yīng)或在最后一次治療后60 d內(nèi)出現(xiàn)了疾病進(jìn)展。所有RRMM患者既往治療次數(shù)不限。

1.2.1.1 研究類型 所有有關(guān)CD38單克隆抗體（Daratumumab、Isatuximab）治療RRMM的RCT。

1.2.1.2 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：應(yīng)用CD38單克隆抗體且須進(jìn)行藥物配伍，對(duì)照組：僅應(yīng)用配伍藥物或僅應(yīng)用CD38單克隆抗體（不進(jìn)行其他藥物配伍）。

1.2.1.3 主要結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)〔總反應(yīng)率（ORR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、≥非常好的部分緩解率（≥VGPR）、部分緩解率（PR）、≥完全緩解率（≥CR）、微小殘留（MRD）陰性率〕、安全性指標(biāo)（非血液系統(tǒng)不良事件發(fā)生率、非血液系統(tǒng)≥3級(jí)不良事件發(fā)生率和血液系統(tǒng)不良事件）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)的研究報(bào)道；（2）相關(guān)數(shù)據(jù)不完整、不清晰，不能提取有效數(shù)據(jù)，研究設(shè)計(jì)不合理的文獻(xiàn)；（3）非RCT，綜述和病例報(bào)告類文獻(xiàn)；（4）納入患者＜20例的研究；（5）關(guān)于基礎(chǔ)以及動(dòng)物試驗(yàn)的研究；（6）無相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，分別對(duì)閱讀檢索到的文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行歸類整理后，排除重復(fù)文獻(xiàn)以及明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)于信息報(bào)告不全的文獻(xiàn)聯(lián)系原文作者補(bǔ)充相關(guān)信息，獲得全文后再確定是否能納入最后的研究中。如遇爭(zhēng)議，由研究組協(xié)助解決。從最終納入的文獻(xiàn)中提取研究的基本特征包括：第一作者、發(fā)表年份、既往治療次數(shù)、隨訪時(shí)間、納入例數(shù)、年齡、干預(yù)措施、ORR。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由于本文所納入的文獻(xiàn)均為RCT，故采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)［7］的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)價(jià)的內(nèi)容包括：（1）盲法；（2）隨機(jī)化；（3）分配隱藏；（4）不完整數(shù)據(jù)結(jié)果；（5）選擇性報(bào)告；（6）其他偏倚。根據(jù)低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不清楚以及高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。如遇爭(zhēng)議，由研究組協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 Review Manager 5.3 軟件和 Stata 15.0進(jìn)行Meta分析。采用I2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)I2＜50%且P＞0.1時(shí)，則各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型；當(dāng)I2＞50%且P＜0.1時(shí)，則各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型（異質(zhì)性判斷選擇森林圖及拉貝圖）；若異質(zhì)性較大且文章內(nèi)發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致異質(zhì)性來源的因素，還需進(jìn)行亞組分析判斷是否需要?jiǎng)h除相應(yīng)文章中的數(shù)據(jù)，再進(jìn)行合并效應(yīng)量處理。對(duì)納入的文獻(xiàn)采用漏斗圖及Egger's檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05；定性資料采用RR（95%CI），生存分析資料采用HR（95%CI）表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià) 共檢索到1 326篇文獻(xiàn)，經(jīng)過去重、初篩和全文篩選，最終納入8篇文獻(xiàn)［8-15］，其中試驗(yàn)組 1 529 例、對(duì)照組 1 292 例，共計(jì) 2 821 例。

2 篇［12，15］未報(bào)告具體隨機(jī)分組的方法，2 篇［12，15］未報(bào)道分配隱藏方法，可能存在選擇性偏倚；其中7篇［8，10-15］RCT未采用盲法，其余1篇［9］RCT未報(bào)道盲法，可能存在實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1，基本特征見表2。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2。

表2 納入研究的基本特征Table 2 Basic characteristics of the included randomized controlled trials

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 The flow diagram of screening randomized controlled trials of CD38 monoclonal antibodies treating relapsed and refractory multiple myeloma

圖2 納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚總結(jié)圖和百分比評(píng)估圖Figure 2 Summary and distribution ofrisk of bias in the included randomized controlled trials

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 療效指標(biāo)：ORR 8篇［8-15］文獻(xiàn)均對(duì)ORR進(jìn)行了報(bào)道，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=78%，P＜0.1），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組ORR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.28，95%CI（1.15，1.43），P＜0.000 01〕，見圖3。進(jìn)一步考察拉貝圖判斷異質(zhì)性，結(jié)果表明文獻(xiàn)間存在一定的異質(zhì)性，見圖4。

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療RRMM總反應(yīng)率的森林圖Figure 3 Forest plot of rates of overall response to treatment for relapsed and refractory multiple myeloma in the experimental group and control group

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療RRMM總反應(yīng)率的拉貝圖Figure 4 L'Abbe plotof rates of overall response to treatment for relapsed and refractory multiple myeloma in the experimental group and control group

2.2.2 療效指標(biāo)：PFS 8篇［8-15］文獻(xiàn)均對(duì)PFS進(jìn)行了比較，文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=75%，P=0.000 2），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組PFS長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔HR=0.49，95%CI（0.39，0.62），P＜0.000 01〕，見圖5。考慮到影響PFS可能的異質(zhì)性來源，根據(jù)文章內(nèi)已給的PFS亞組進(jìn)行Meta分析。

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療RRMM無進(jìn)展生存期的森林圖Figure 5 Forest plot of the progression-free survival in the experimental group and control group

2.2.2.1 腎小球?yàn)V過率 按照腎小球?yàn)V過率［10，12-15］的不同分為≤ 60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組和 ＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組，腎小球?yàn)V過率≤ 60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組各文獻(xiàn)間無異質(zhì)性（I2=0%，P=0.75），異質(zhì)性來源于腎小球?yàn)V過率＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞 組（I2=77%，P=0.002）。分別采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，腎小球?yàn)V過率≤ 60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組和＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組的試驗(yàn)組 PFS 均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔HR=0.45，95%CI（0.36，0.58），P＜0.001；HR=0.43，95%CI（0.31，0.59），P＜0.001〕。

2.2.2.2 年齡 按照年齡的不同分為＜65歲［10-15］和≥65歲［11-15］兩個(gè)亞組，兩亞組內(nèi)各文獻(xiàn)間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=53%，P=0.06；I2=73%，P=0.005），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，＜65歲和≥65歲兩個(gè)亞組的試驗(yàn)組PFS均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔HR=0.48，95%CI（0.37，0.62），P＜0.001；HR=0.45，95%CI（0.32，0.64），P＜0.001〕。

2.2.2.3 國(guó)際分期系統(tǒng)（ISS）分期 按照ISS分期的不同分為 I期［10，12-15］、Ⅱ期［10，12-15］和Ⅲ期［10-15］三個(gè)亞組，I期亞組內(nèi)各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=70%，P=0.01），Ⅱ期和Ⅲ期亞組內(nèi)各文獻(xiàn)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=11%，P=0.34；I2=0%，P=0.42）。分別采用隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，不同ISS分期的試驗(yàn)組PFS均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔HR=0.40，95%CI（0.27，0.59），P＜0.001；HR=0.42，95%CI（0.35，0.52），P＜0.001；HR=0.56，95%CI（0.44，0.71），P＜0.001〕。

2.2.2.4 既往治療次數(shù) 按照既往治療次數(shù)的不同將文獻(xiàn)分為 1 次［11-15］、2 次［12-13，15］、3 次［12-13，15］、＞3 次［10，12-15］四個(gè)亞組，治療次數(shù)為1次的亞組內(nèi)各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=77%，P=0.001），治療次數(shù)為2次、3次、＞3次亞組內(nèi)各文獻(xiàn)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.75；I2=0%，P=0.87；I2=0%，P=0.44），分別采用隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，不同亞組中試驗(yàn)組PFS均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔HR=0.38，95%CI（0.23，0.63），P＜0.001；HR=0.43，95%CI（0.33，0.57），P＜0.001；HR=0.55，95%CI（0.36，0.84），P=0.006；HR=0.46，95%CI（0.33，0.64），P＜0.001〕。

2.2.3 療效指標(biāo)：≥VGPR 8篇［8-15］文獻(xiàn)均對(duì)≥VGPR進(jìn)行了分析，各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=79%，P＜0.000 1）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的≥VGPR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.86，95%CI（1.53，2.27），P＜0.000 01〕，見圖 6。

圖6 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療RRMM的≥VGPR的森林圖Figure 6 Forest plot assessing ≥ very good partial response to treatment for relapsed and refractory multiple myelomain the experimental group and control group

2.2.4 療效指標(biāo)：PR、≥CR、MRD陰性率 （1）8篇［8-15］文獻(xiàn)進(jìn)行了PR分析，試驗(yàn)組PR的發(fā)生率是17.7%（267/1 509）；各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=64%，P=0.006），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組PR低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.67，95%CI（0.53，0.86），P=0.002〕。（2）5 篇［8，11-13，15］文獻(xiàn)進(jìn)行了 MRD 陰性率分析，試驗(yàn)組MRD陰性率20.96%（245/1 169）；各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=65%，P=0.02），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組MRD陰性率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=5.28，95%CI（2.80，9.96），P＜0.001〕。（3）7篇［8，10-15］文獻(xiàn)進(jìn)行了≥CR分析，試驗(yàn)組≥CR發(fā)生率為33.01%（480/1 454）；各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=63%，P=0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組≥CR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=2.57，95%CI（1.89，3.50），P＜0.001〕。

2.2.5 安全指標(biāo)：非血液系統(tǒng)不良事件 非血液系統(tǒng)所有不良事件可大致分為呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及其他四類。

2.2.5.1 呼吸系統(tǒng) 試驗(yàn)組各種類型的呼吸系統(tǒng)感染發(fā)生率較高，為72.5%，試驗(yàn)組的上呼吸道感染、肺炎、支氣管炎、呼吸困難發(fā)生率分別為33%（498/1 507）、19%（287/1 507）、20.5%（137/667）、20.4%（141/692）。8篇［8-15］文獻(xiàn)進(jìn)行了上呼吸道感染、肺炎分析，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.78；I2=0%，P=0.96），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組上呼吸道感染和肺炎的發(fā)生率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.55，95%CI（1.36，1.77），P＜0.001；RR=1.34，95%CI（1.13，1.59），P＜0.001〕。4篇［8-10，13］文獻(xiàn)進(jìn)行了支氣管炎分析，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=54%，P=0.09），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組支氣管炎發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.64，95%CI（1.07，2.51），P=0.02〕。4篇［8-11］文獻(xiàn)對(duì)呼吸困難進(jìn)行分析，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=10%，P=0.34），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組呼吸困難發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.09，95%CI（0.86，1.39），P=0.46〕。

2.2.5.2 消化系統(tǒng) 8篇［8-15］文獻(xiàn)對(duì)腹瀉進(jìn)行分析，試驗(yàn)組腹瀉發(fā)生率為36%（543/1 507）；各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.27），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組腹瀉發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.49，95%CI（1.33，1.68），P＜0.001〕；5 篇［9-10，12-13，15］文獻(xiàn)對(duì)便秘進(jìn)行分析，便秘發(fā)生率為22.6%（197/873）；各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=55%，P=0.07），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組、對(duì)照組便秘發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.00，95%CI（0.73，1.36），P=1.00〕。

2.2.5.3 心血管系統(tǒng) 4篇［8，11-12，15］文獻(xiàn)進(jìn)行了高血壓分析，試驗(yàn)組高血壓的發(fā)生率為24.2%（210/868）；各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=71%，P=0.02），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組高血壓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.61，95%CI（1.00，2.58），P=0.05〕。

2.2.5.4 其他 5篇［8-10，12-13］文獻(xiàn)進(jìn)行了背痛分析，試驗(yàn)組背痛的發(fā)生率為21.7%（197/910）；各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=48%，P=0.1），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組背痛發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.29，95%CI（1.07，1.57），P=0.009〕。7 篇［8-14］文獻(xiàn)進(jìn)行了疲勞分析，試驗(yàn)組疲勞發(fā)生率為26.6%（364/1367）；各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=16%，P=0.31），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組疲勞發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.13，95%CI（0.99，1.29），P=0.08〕；4篇［8-9，13，15］文獻(xiàn)進(jìn)行了失眠分析，試驗(yàn)組失眠發(fā)生率為24.6%（161/655）；各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=77%，P=0.005），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組失眠發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.64，95%CI（0.92，2.92），P=0.09〕。

2.2.6 安全指標(biāo)：非血液系統(tǒng)≥3級(jí)不良事件 非血液系統(tǒng)≥3級(jí)不良事件可大致分為呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及其他四類。

2.2.6.1 呼吸系統(tǒng) 8篇文獻(xiàn)［8-15］進(jìn)行了上呼吸道感染、肺炎分析，4篇［8-10，13］文獻(xiàn)進(jìn)行了支氣管炎分析，4篇［8-11］文獻(xiàn)對(duì)呼吸困難進(jìn)行分析，試驗(yàn)組上呼吸道感染、肺炎、支氣管炎、呼吸困難發(fā)生率分別為3.3%（50/1 507）、12.9%（194/1 507），2.8%（19/667）、3.9%（27/692）；各文獻(xiàn)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.48；I2=0%，P=0.78；I2=37%，P=0.19；I2=0%，P=0.42），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組上呼吸道感染和肺炎發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.99，95%CI（1.15，3.43），P=0.01；RR=1.30，95%CI（1.05，1.62），P=0.02〕；試驗(yàn)組與對(duì)照組支氣管炎和呼吸困難發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.61，95%CI（0.79，3.27），P=0.19；RR=2.14，95%CI（1.00，4.58），P=0.05〕。

2.2.6.2 消化系統(tǒng) 8篇［8-15］文獻(xiàn)對(duì)腹瀉進(jìn)行分析，試驗(yàn)組腹瀉發(fā)生率為5.0%（75/1507）；各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=16%，P=0.30），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組腹瀉發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=2.44，95%CI（1.58，3.76），P＜0.001〕。

2.2.6.3 心血管系統(tǒng) 4 篇［8，11-12，15］文獻(xiàn)進(jìn)行了高血壓分析，試驗(yàn)組高血壓發(fā)生率14.1%（123/868）；各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=69%，P=0.02），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組高血壓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.87，95%CI（0.94，3.74），P=0.08〕。

2.2.6.4 其他 5篇［8-10，12-13］文獻(xiàn)進(jìn)行了背痛分析，7篇［8-14］文獻(xiàn)進(jìn)行了疲勞分析，4篇［8-9，13，15］篇文獻(xiàn)進(jìn)行了失眠分析，試驗(yàn)組背痛、疲勞、失眠發(fā)生率分別為2.2%（20/910）、5.8%（79/1 367）、2.6%（17/655）；各文獻(xiàn)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.91；I2=0%，P=0.65；I2=0%，P=0.88），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組、對(duì)照組背痛、失眠發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.54，95%CI（0.77，3.11），P=0.22；RR=1.90，95%CI（0.84，4.32），P=0.13〕，試驗(yàn)組疲勞發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.75，95%CI（1.19，2.56），P=0.004〕。

2.2.7 安全指標(biāo)：血液系統(tǒng)不良事件 （1）6篇［9，11-15］文獻(xiàn)進(jìn)行了淋巴細(xì)胞減少的分析，試驗(yàn)組淋巴細(xì)胞減少的發(fā)生率是19.4%（228/1 178）；各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=73%，P＜0.1），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明試驗(yàn)組與對(duì)照組淋巴細(xì)胞減少的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.33，95%CI（0.96，1.84），P=0.08〕； 見 圖 7。（2）8篇［8-15］文獻(xiàn)進(jìn)行了貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少的分析，試驗(yàn)組貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別是 54.8%（826/1 507）、56.3%（849/1 507）、46.8%（706/1 507）；各文獻(xiàn)間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=51%，P=0.05；I2=50%，P=0.05；I2=90%，P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明試驗(yàn)組與對(duì)照組貧血、中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.00，95%CI（0.97，1.03），P=0.97；RR=1.25，95%CI（0.99，1.57），P=0.06〕；試驗(yàn)組血小板減少的發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.10，95%CI（1.01，1.20），P=0.02〕。見圖 8～10。

圖7 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療RRMM引起淋巴細(xì)胞減少的森林圖Figure 7 Forest plot assessing lymphocytopenia caused by treatment for relapsed and refractory multiple myeloma in the experimental group and control group

圖8 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療RRMM引起貧血的森林圖Figure 8 Forest plot assessing anemia caused by treatment for relapsed and refractory multiple myeloma in the experimental group and control group

2.3 發(fā)表偏倚 通過漏斗圖檢驗(yàn)試驗(yàn)組與對(duì)照組治療RRMM的ORR的發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示各點(diǎn)分布較均勻，見圖11；應(yīng)用Egger's檢驗(yàn)方法，結(jié)果顯示P=0.075，表明存在發(fā)表偏倚可能性較小，見表4。

圖9 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療RRMM引起血小板減少的森林圖Figure 9 Forest plot assessing thrombocytopenia caused by treatment for relapsed and refractory multiple myeloma in the experimental group and control group

圖10 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療RRMM引起中性粒細(xì)胞減少的森林圖Figure 10 Forest plot assessing neutropenia caused by treatment for relapsed and refractory multiple myeloma in the experimental group and control group

圖11 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療RRMM的ORR發(fā)表偏倚漏斗圖Figure 11 Funnel plot assessing publication bias of the rate of overall response to treatment for relapsed and refractory multiple myeloma between the experimental group and control group

表4 Egger's檢驗(yàn)Table 4 Egger's test assessing potential publication bias

3 討論

MM在國(guó)內(nèi)已被定義成一種慢性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，因其具有緩解期和復(fù)發(fā)期交替出現(xiàn)的特性，MM患者飽受病痛的折磨。MM的特征是骨髓中單克隆漿細(xì)胞不受控制的生長(zhǎng)，導(dǎo)致存在功能缺陷的免疫球蛋白或其輕鏈過度合成，這些免疫球蛋白和異常的單克隆漿細(xì)胞與骨髓中的其他細(xì)胞相互作用［16］，最終導(dǎo)致了MM患者出現(xiàn)特異性終末器官損害，包括貧血、骨骼受累（如骨折、骨痛）、高鈣血癥、腎功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、凝血功能異常、高黏滯血癥和感染等。絕大多數(shù)MM患者最終會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且常對(duì)既往使用的藥物出現(xiàn)耐受性［17］。RRMM患者是指患者病情在治療過程中或在最后一次治療后60 d內(nèi)出現(xiàn)無反應(yīng)或進(jìn)展，這些患者通常在之前的治療中取得了最小的反應(yīng)（MR）或更好的療效［18］。近些年，隨著CD38單克隆抗體等新型藥物的相繼問世，RRMM患者的治療有了新的選擇。人抗原CD38是一種分子量為46 kDa的Ⅱ型跨膜糖蛋白，其可以作為黏附受體引導(dǎo)漿細(xì)胞進(jìn)入骨髓腔［6］，并且已經(jīng)有臨床前期的相關(guān)研究表明CD38在腫瘤微環(huán)境中具有潛在的免疫抑制作用，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行免疫逃逸［19］。所以，研發(fā)針對(duì)該靶點(diǎn)的新型治療藥物成為了治療RRMM的熱點(diǎn)方向。

目前CD38單克隆抗體包括Daratumumab、Isatuximab、MOR202三種藥物，第一種CD38單克隆抗體Daratumumab于2019年在國(guó)內(nèi)獲批上市，第二種CD38單克隆抗體Isatuximab也于2020年被批準(zhǔn)用于治療既往接受過包括來那度胺和蛋白酶體抑制劑在內(nèi)的≥2次治療的MM成人患者。Daratumumab是一種新的完全人源化的IgG1-k單抗［20］，其能通過多種機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的死亡，主要是通過抗體依賴的細(xì)胞毒性（ADCC）、抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用（ADCP）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性（CDC）等依賴于片段結(jié)晶（FC）的過程誘導(dǎo)細(xì)胞死亡［21］。新型CD38單抗Isatuximab是一種嵌合單克隆抗體［22］，也是一種針對(duì)跨膜受體和胞外酶CD38的單克隆抗體［23］，與其他CD38單克隆抗體相比，Isatuximab作為胞外酶活性抑制劑的效力要強(qiáng)得多，可導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞死亡的機(jī)制主要是依賴于ADCC，而CDC的作用較小［21］，還可通過不依賴于FC的機(jī)制（包括誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的直接細(xì)胞毒性［24］；抑制CD38酶活性［25］，以及更廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用［26］）。關(guān)于Daratumumab、Isatuximab的臨床試驗(yàn)（MOR202暫無3期臨床試驗(yàn)報(bào)告）已經(jīng)表明在不同地區(qū)的多層次RRMM患者中應(yīng)用CD38單克隆抗體可以獲得良好的療效［10，15］，但是，通過檢索發(fā)現(xiàn)針對(duì)上述臨床試驗(yàn)的薈萃分析還暫有空缺。所以本文將選擇CD38單克隆抗體治療RRMM的RCT，采用Meta分析的方式對(duì)該類藥物的療效及安全性作出系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以探討該類藥物在實(shí)際臨床工作中的應(yīng)用價(jià)值，為RRMM患者新型藥物治療的選擇提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本次研究最終納入8篇RCT。其中3項(xiàng)［8-10］研究關(guān) 于 Isatuximab， 共 773例 患 者，5項(xiàng)［11-15］研 究 關(guān) 于Daratumumab，共2 048例患者。本研究結(jié)果顯示在療效方面，試驗(yàn)組的ORR、PFS、≥VGPR、≥CR、MRD的陰性率均高于對(duì)照組，與DIMOPOLILOS等［14］研究結(jié)果一致。在PFS亞組分析中，腎小球?yàn)V過率 ＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組可能為PFS異質(zhì)性的來源，分析原因可能為該亞組涵蓋的腎小球?yàn)V過率跨度過大，包括了腎小球?yàn)V過率正常及異常的人群，PFS異質(zhì)性的原因究其本質(zhì)可能與腎功能有關(guān)。針對(duì)年齡的分組，兩亞組均存在異質(zhì)性，考慮為目前納入文獻(xiàn)的年齡分組未再細(xì)化原因所致，期待未來臨床試驗(yàn)?zāi)軐RMM的年齡再細(xì)化分組。在ISS分期組中，異質(zhì)性來源于I期分組，同時(shí)在既往治療次數(shù)的分組中，異質(zhì)性來源于治療次數(shù)為1次的組別，這兩項(xiàng)亞組分析均提示了病情較輕與治療次數(shù)較少的患者在接受CD38單克隆抗體治療時(shí)療效可呈現(xiàn)多元發(fā)展。但無論患者分組如何，試驗(yàn)組PFS均長(zhǎng)于對(duì)照組，提示接受了CD38單克隆抗體治療的患者更易獲得較長(zhǎng)的PFS。本研究對(duì)8篇文獻(xiàn)試驗(yàn)組PR的發(fā)生率合并后為17.7%（267/1 509）；試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，PR發(fā)生率呈現(xiàn)出下降趨勢(shì)〔RR=0.67，95%CI（0.53，0.86）〕，這與其余療效指標(biāo)結(jié)論相悖，究其原因是8項(xiàng)臨床試驗(yàn)均定義ORR人數(shù)為PR人數(shù)與≥VGPR人數(shù)之和，當(dāng)有越多的人出現(xiàn)≥VGPR時(shí)就會(huì)導(dǎo)致PR人數(shù)的相應(yīng)減少，這也是試驗(yàn)組相較于對(duì)照組在PR方面呈現(xiàn)出下降趨勢(shì)的原因，同時(shí)這一結(jié)果也說明了在閱讀相關(guān)臨床試驗(yàn)時(shí)不可以偏概全，僅判讀單獨(dú)的療效指標(biāo)，應(yīng)該對(duì)所有指標(biāo)進(jìn)行綜合分析，從而得出相應(yīng)結(jié)論。

在安全性方面，試驗(yàn)組非血液系統(tǒng)不良事件中的呼吸系統(tǒng)感染發(fā)生率較高，可達(dá)72.5%。試驗(yàn)組上呼吸道感染、肺炎與支氣管炎的發(fā)生率高于對(duì)照組?？紤]試驗(yàn)組中感染的高發(fā)生率可能與血液系統(tǒng)不良事件中的中性粒細(xì)胞減少存在一定的關(guān)系，但本研究中試驗(yàn)組中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.06）；如果增加納入文獻(xiàn)的數(shù)量可能會(huì)出現(xiàn)組間差異的改變。除此之外，試驗(yàn)組血小板減少的發(fā)生率為56.3%，位居本研究血液系統(tǒng)不良事件發(fā)生率的第一位，且明顯高于對(duì)照組，提示試驗(yàn)組患者出血風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組增加，這一結(jié)果與MATEOS等［12］研究結(jié)果一致。故在未來的臨床工作中，應(yīng)用CD38單克隆抗體治療RRMM患者時(shí)要注意防范中性粒細(xì)胞缺乏所引起的各種類型感染以及由血小板減少所帶來的致死性出血性并發(fā)癥。

目前，Isatuximab作為單藥治療、聯(lián)合來那度胺（免疫調(diào)節(jié)劑）、聯(lián)合卡菲佐米（蛋白酶體抑制劑）［27］等方案治療RRMM患者的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，Daratumumab作為單藥治療，聯(lián)合來那度胺、泊馬度胺（免疫調(diào)節(jié)劑），聯(lián)合硼替佐米、伊沙佐米、卡菲佐米（蛋白酶體抑制劑），聯(lián)合Venetoclax、Senlinexor［27］等方案治療RRMM患者的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中，這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果將會(huì)給RRMM患者帶來更多的新希望。

綜上所述，CD38單克隆抗體治療RRMM在療效方面的效果是顯著的，在安全性方面雖然存在著一定的風(fēng)險(xiǎn)，比如使用CD38單克隆抗體后發(fā)生感染的概率較高，但此類風(fēng)險(xiǎn)是可控的。本研究結(jié)果為臨床上使用CD38單克隆抗體提供了新的理論依據(jù)。目前針對(duì)新診斷MM、新診斷且不符合移植MM的臨床試驗(yàn)正在大量進(jìn)行中，隨著各項(xiàng)研究的不斷深入，相信未來CD38單克隆抗體將為MM患者帶來更多希望。

本研究局限性：

（1）本研究納入文獻(xiàn)所應(yīng)用的聯(lián)合治療方式有6種。經(jīng)過Meta分析可見CD38單克隆抗體治療復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者具有良好療效，但CD38單克隆抗體引起的藥物毒副作用不容忽視，本研究中并未詳細(xì)探討這些毒副作用是否與配伍藥物有相關(guān)性。（2）本文納入了8項(xiàng)臨床試驗(yàn)，有關(guān)Isatuximab的研究只有3篇，Isatuximab和Daratumumab作用機(jī)制基本相似，但仍有些許區(qū)別，故對(duì)8篇文獻(xiàn)合并效應(yīng)量時(shí)有潛在的異質(zhì)性可能。

作者貢獻(xiàn)：李科、耿惠進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究實(shí)施的可行性；李科、李征進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；李科撰寫論文、進(jìn)行論文的修訂；耿惠、馬婕對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。