糖尿病腎病的治療機(jī)制與藏醫(yī)藥的認(rèn)識(shí)及研究進(jìn)展

余麗瓊，蒲麗麗，黎世玲，楊春紅，劉雅琴，劉馨安，賴先榮

糖尿病腎病（diabetic nephropathy ,DN）是由糖尿病引起、以持續(xù)性白蛋白尿和腎功能逐漸喪失為特征的臨床綜合征[1]。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation, IDF）,報(bào)導(dǎo)，2019年全世界DM患者數(shù)量已有4.63億，預(yù)計(jì)到2030年將增至5.78億，到2045年甚至將增至7億，患病人數(shù)呈逐漸上升趨勢(shì)[2]。隨之而來的，是DN患者數(shù)量的增加。DN形態(tài)異常包括早期腎小球肥大、腎小球基底膜增厚、足細(xì)胞耗竭、系膜基質(zhì)膨脹和管狀損傷[3]。在后期，腎臟改變包括腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化，臨床特征為腎功能喪失伴或不伴白蛋白尿和進(jìn)展為終末期腎病[4]。且隨著DN的病情發(fā)展，可出現(xiàn)高血壓、水腫或其他糖尿病并發(fā)癥，如糖尿病眼底病變和糖尿病周圍神經(jīng)病變而見視力模糊、四肢麻木等癥狀[5]。DN的病死率高，預(yù)后不佳，治療的直接和間接成本都很高。所以DN的治療往往比治療其他腎臟疾病更加棘手，尋找針對(duì)DN的新型治療方法是一個(gè)至關(guān)重要的領(lǐng)域。

1 DN的病理過程

DN是一種多因素疾病，以往的研究表明DN主要是由于代謝紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、和血流動(dòng)力學(xué)異常等途徑的激活而誘發(fā)[6]。這幾條途徑并不是孤立存在，而是相互重疊并可以彼此影響。

首先是代謝紊亂，細(xì)胞內(nèi)糖代謝紊亂已被認(rèn)為是DN的重要發(fā)病機(jī)制[7]。長(zhǎng)期高血糖會(huì)導(dǎo)致腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞直接受損并激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF‐β）、血小板衍化生長(zhǎng)因子(PDGF)、胰島素生長(zhǎng)因子（IGF）、白介素、血栓素等生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)增加，腎小球硬化[8-10]。此外，隨著大量堆積的葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞，胞質(zhì)內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生晚期糖基化促使終極產(chǎn)物AGEs生成，AGEs 作為DN的致病物質(zhì)，可能導(dǎo)致組織蛋白的不可逆轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致多種病理狀況，包括血管通透性增加、細(xì)胞因子釋放誘導(dǎo)和一氧化氮失活等[11]。其次，活性氧簇（ROS）在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展中起著重要作用，據(jù)報(bào)道，高糖誘導(dǎo)的 ROS 過度表達(dá)是糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一機(jī)制[12]。因此，抑制 ROS 的產(chǎn)生可能有利于 DN 的治療。與此同時(shí)，炎癥反應(yīng)和血流動(dòng)力學(xué)異常也是導(dǎo)致DN的重要原因。在DN中，許多實(shí)驗(yàn)和臨床資料均提示糖尿病往往存在細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)水平的升高[13,14]。研究表明，DM狀態(tài)下的高血糖、免疫復(fù)合物都可能激活腎臟固有細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，上調(diào)細(xì)胞黏附分子[15]。單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)至腎臟、可能使之分泌各類損傷因子，例如前炎癥細(xì)胞因子、活性氧。它們會(huì)放大炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)細(xì)胞損傷及纖維化。另外，高血糖激活了相關(guān)血管因子，包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)和內(nèi)皮素系統(tǒng),引起血流動(dòng)力學(xué)的改變[16]。由此，導(dǎo)致全身性和腎小球內(nèi)高血壓，腎小球內(nèi)高壓的存在是促進(jìn)腎實(shí)質(zhì)損害尤其是腎小球硬化的主要元兇[17]。球內(nèi)高壓會(huì)導(dǎo)致腎小球內(nèi)所有固有細(xì)胞損傷，最終使腎小球硬化、毀損、腎單位喪失，又進(jìn)一步引起其他腎小球內(nèi)高壓，形成惡性循環(huán)。

由此可見，DN的病理過程是十分復(fù)雜的，多種致病途徑往往相互交織相互影響，最終導(dǎo)致腎臟功能和結(jié)構(gòu)改變。通過查閱文獻(xiàn)，總結(jié)得出近年來關(guān)于DN現(xiàn)代治療涉及的主要通路（表1），值得注意的是，每個(gè)通路并不是只有對(duì)應(yīng)的單一治療效應(yīng)，例如 mTOR信號(hào)通路不僅參與DN中的炎癥反應(yīng)與免疫反應(yīng)而且和DN的細(xì)胞增殖及肥大密切相關(guān)[18]。

表1 與治療DN相關(guān)的主要通路和靶點(diǎn)

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2 藏醫(yī)藥對(duì)于DN的認(rèn)識(shí)

藏醫(yī)藥在我國(guó)有著悠久的歷史，并具有完整的理論體系和豐富的臨床實(shí)踐，對(duì)一些疑難病癥有特殊的治療作用。藏醫(yī)理論認(rèn)為人的體內(nèi)存在隆、培根、赤巴三大因素[36]。正常的生理狀態(tài)下，隆、赤巴、培根三因維持人體的正常運(yùn)行，構(gòu)成人體生命的7種物質(zhì)基礎(chǔ)即飲食、精微、肉、血、脂肪、骨、骨髓、精；并產(chǎn)生大便、小便、汗液3種排泄物；三大因素支配7種物質(zhì)基礎(chǔ)和3種排泄物的運(yùn)行變化，使人體保持協(xié)調(diào)和平衡；人生病的原因主要在于環(huán)境、氣候和飲食起居的影響及體內(nèi)三大因素的失調(diào)[37]。

DM及其并發(fā)癥DN是藏醫(yī)臨床的優(yōu)勢(shì)病種，藏醫(yī)認(rèn)為DM及其并發(fā)癥DN皆屬于藏醫(yī)學(xué)中“京尼薩庫病”(漢譯為消耗性尿頻癥)的范疇，“京尼”意為尿頻，“薩庫”意為消耗的混濁之液?！熬┠崴_庫病”的本質(zhì)特征為小便頻繁、尿液淋漓不斷、渾濁不清同時(shí)伴隨體能的耗損，藏醫(yī)認(rèn)為“京尼薩庫病”屬于消耗性疾病，促進(jìn)消耗、培根(寒性)減少，從而失去對(duì)赤巴(熱性)的制衡作用，所以赤巴的作用會(huì)增加，培根的減少和赤巴的增加導(dǎo)致了隆的功能紊亂，使得機(jī)體或組織的中原本減少的培根越發(fā)減少，而原本增盛的赤巴越發(fā)增盛，三大因素的不平衡越發(fā)嚴(yán)重，推動(dòng)DM及其并發(fā)癥的進(jìn)一步惡化[38]。見圖一。藏醫(yī)經(jīng)典著作《四部醫(yī)典》[39]記載DM及DN的發(fā)生是由于“過量進(jìn)食咸味、甜味、酸味及性重、寒的食物，致使培根和脂肪偏盛，不能升華為精華被吸收而流入膀胱?！端{(lán)琉璃》[40]記載是“長(zhǎng)期居住于潮濕之地等原因而使腎臟功能減弱，不能分化水液中的糟粕與精華，直接落入膀胱”?？梢姡熬┠崴_庫”病的外緣主要是飲食、起居不當(dāng)?shù)纫蛩厥埂叭颉笔Ш庖??！栋酥Ь屨摗分杏涊d“京尼薩庫”病的總癥狀為尿量多而排出緩慢，尿液渾濁而甜如蜜[38]。

3 藏藥/藏方治療DN的機(jī)制

3.1 單味藥

小檗皮，為小檗科植物刺紅珠Berberis dictyophylla Franch.及同屬多種植物的干燥莖或枝的內(nèi)皮，藏藥經(jīng)典著作《晶珠本草》記載其可解毒、排黃水[41]?！吨腥A藏本草》記載其能用于治療腎炎等疾病[42]?，F(xiàn)代研究表明鹽酸小檗堿是其主要活性成分，其能夠通過激活A(yù)MPK信號(hào)通路明顯改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DN大鼠血糖水平以及降低大鼠血清尿素氮及血肌酐水平，提高大鼠腎組織SOD活性，并降低腎組織MDA水平，從而改善大鼠腎組織病理學(xué)變化[43]。除此之外，小檗皮水浸膏可通過上調(diào)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DN大鼠血清中的鳥氨酸含量參與精氨酸與脯氨酸的代謝從而改善大鼠腎組織病理損傷[44]。由此可見，小檗皮可以在有關(guān)于DN代謝紊亂的多方面起調(diào)節(jié)作用，從而達(dá)到改善DN腎組織損傷的效果。

姜黃，為姜科植物姜黃Curcuma longaL.的干燥根莖，《晶珠本草》記載其味微苦、辛，功效治毒病[45]?，F(xiàn)代研究表明它可直接降低血尿素、尿素氮及血肌酐的水平,減少db/db自發(fā)性糖尿病DN小鼠蛋白尿同時(shí)抑制腎組織和高糖處理的系膜細(xì)胞中P38MAPK信號(hào)通路的磷酸化，降低了結(jié)締組織生長(zhǎng)因子CTGF的表達(dá)，從而達(dá)到保護(hù)2型糖尿病腎病腎臟的作用[46,47]。通過研究發(fā)現(xiàn)姜黃的提取物姜黃素可以促進(jìn)miR-146a表達(dá)、激活 Nrf2、從而抑制NF‐κB信號(hào)途徑、NADPH 氧化酶、下調(diào) PKCβⅠⅠ/p66Shc 軸來緩解DN大鼠腎臟損，還可通過抑制線粒體ROS的產(chǎn)生抑制db/db自發(fā)性糖尿病DN小鼠腎組織和高糖處理的HK-2細(xì)胞中NLRP3炎性體的活化[48,49]。GhasemiH[50]等研究者發(fā)現(xiàn)姜黃素具有延緩自發(fā)性DN大鼠腎硬化、應(yīng)激性損傷和纖維化的進(jìn)展、保護(hù)腎功能的作用具體機(jī)制主要是通過降低KIM-1和NGAL的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)，減輕T1D大鼠腎組織中的氧化毒性應(yīng)激等。柏合[51]等研究者發(fā)現(xiàn)姜黃素可抑制P13K/Akt/mTOR信號(hào)途徑減輕足細(xì)胞損傷改善高糖刺激對(duì)小鼠腎足細(xì)胞的自噬抑制作用。此外，姜黃還可通過抑制TGF‐β1/p38MAPK信號(hào)從而抑制db/db自發(fā)性糖尿病DN小鼠腎損傷和纖維化以及抑制腎臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡信號(hào)通路JNK、Notch2/hes1,來降低DN大鼠腎臟硬化應(yīng)激損傷、腎臟細(xì)胞凋亡及纖維化進(jìn)展抑制，進(jìn)而改善腎功能[52,53]。

余甘子，為大戟科植物余甘子Phyllanthus emblicaL.的干燥成熟果實(shí)，《藍(lán)琉璃》記載其可治尿頻，《晶珠本草》記載其性涼，可治赤巴病，不生隆[54]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，余甘子中的沒食子酸對(duì)STZ誘導(dǎo)大鼠胰島細(xì)胞凋亡和高濃度葡萄糖誘導(dǎo)INS-1細(xì)胞凋亡有一定作用,使炎癥因子表達(dá)降低,從而抑制胰島β細(xì)胞凋亡,其機(jī)制與減輕促炎因子NF‐κB、NLRP3、Caspase-1,抑制TXNIP與TRX結(jié)合有關(guān)[55]。除此之外，余甘子中鞣花單寧產(chǎn)生的UroA可減輕Akt/β‐catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的高血糖主動(dòng)脈的功能異常，并且還可通過升高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體-2( GLUT-2) 和PPARγ的表達(dá)，從而抑制相關(guān)炎癥通路，進(jìn)而發(fā)揮降血糖作用[56,57]。

訶子，為使君子科植物訶子Terminalia chehulaRetz.或絨毛訶子 (Terminalia chebulaRetz.var.tomentellaKurt.)的干燥成熟果實(shí)，《中華本草-藏藥卷》中記載訶子能滋補(bǔ)身體，升胃火，助消化，能治二合癥、三合癥、腎虛等病[58]?！毒е楸静荨酚涊d訶子為治療諸病的上品，為眾藥之王[59]?，F(xiàn)代研究表明訶子水提物高濃度(500、250 μg﹒mL-1)可不同程度提高IRS-1、PI3K、PDK1、AKT蛋白的表達(dá)，從而刺激PI3K/AKT通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，改善細(xì)胞胰島素抵抗的癥狀提高細(xì)胞攝糖能力，進(jìn)而改善DN的相關(guān)癥狀[60]。α‐葡萄糖苷酶是與糖尿病密切相關(guān)的酶之一，訶子的有效活性成分訶黎勒酸、訶子酸和鞣花酸能與α‐葡萄糖苷酶高效結(jié)合，具有良好的α‐葡萄糖苷酶抑制活性，從而達(dá)到降低血糖緩解DN的作用[61]。

蒺藜為蒺藜科植物蒺藜Tribulus terrestrisL.的成熟果實(shí)，《中華本草-藏藥卷》記載其能利水滲濕，主治腎熱、尿閉、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、淋濁等[62]?！毒е楸静荨酚涊d蒺藜主治尿澀癥，并治腎病風(fēng)濕病[63]?，F(xiàn)代研究表明蒺藜的主要活性成分為蒺藜皂苷，蒺藜皂苷能通過降低2型糖尿病大鼠血糖水平以及抑制TLR4‐NF‐κB信號(hào)通路極顯著降低細(xì)胞因子（TNF‐α）和炎癥介質(zhì)（NO）的含量發(fā)揮抗炎作用，進(jìn)而達(dá)到減輕DN的作用[64-66]。

此外，在藏醫(yī)藥治療DM及DN的用藥歷史中單味藥還包括毛訶子、紅景天、沙棘、綠蘿花、匙葉翼首草等，目前的現(xiàn)代研究表明這類藥物具有降血糖的作用，具體治療DN的作用機(jī)制還未詳細(xì)闡明。

3.2 復(fù)方

四味姜黃湯散，臨床用于治療尿頻等癥，主要由姜黃(Curcuma longaL.)、小檗皮(Berberis dictyophyllaFranch.)、余甘子(Phyllanthus emblicaL.)、蒺藜(Tribulus terrestrisL.)等藥味組成，濃煎，內(nèi)服[67]?，F(xiàn)代研究表明四味姜黃湯散不僅可通過明顯降低db/db自發(fā)性糖尿病DN小鼠腎組織中HⅠF‐1α、TGF‐β1、VEGF 的mRNA含量從而降低VEGF的蛋白表達(dá)達(dá)到保護(hù)腎臟的作用，而且可以激活PI3K/Akt信號(hào)通路，緩解足細(xì)胞損傷達(dá)到緩解DN大鼠腎臟損傷的作用[68,69]。仁增加等人基于“味性化味-網(wǎng)絡(luò)藥理-分子對(duì)接”的方法分析得出四味姜黃湯散可以通過干預(yù)PI3K-Akt、MAPK、AGE-RAGE等信號(hào)通路以及調(diào)控ESR1、CASP3、HSP90AA1、VEGFA等關(guān)鍵靶點(diǎn)達(dá)到消除熱癥、調(diào)和“隆”因、調(diào)節(jié)微管和輔助腎功等作用[70]。

十八味訶子利尿丸其處方由訶子(Terminalia chebulaRetz.)、余甘子(Phyllanthus emblicaL.)、姜黃(Curcuma longaL.)、小檗皮(Berberis dictyophyllaFranch.)、蒺藜(Tribulus terrestrisL.)等藥味組成。現(xiàn)代研究表明十八味訶子利尿丸可通過抑制RAGENF‐κB炎癥通路減輕DN大鼠腎臟組織病理損傷及炎癥損傷從而使DN癥狀得以改善[71]。臨床上，青海省尖扎縣藏醫(yī)院通過對(duì)180名糖尿病患者進(jìn)行分組實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，服用十八味訶子利尿丸的病人組治療總有效率為96.25%，不良反應(yīng)率為3.75%，有效率比服用阿卡波糖片的常規(guī)組高出12.5%，不良反應(yīng)率低出10%[72]。青海省海南藏族自治州藏醫(yī)院通過對(duì)106名糖尿病患者進(jìn)行分組實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明服用十八味訶子利尿丸的治療組患者的臨床治療有效率為94.33%，比服用阿卡波糖片的對(duì)照組高出15%[73]。這說明十八味訶子利尿丸不僅對(duì)患者整體的血糖水平有明顯控制作用，并且能有效改善患者的不良反應(yīng)，在實(shí)際臨床治療中具有積極作用。

三果湯散，由訶子(Terminalia chebulaRetz.)、毛訶子(Terminalia bellirica（Gaertn.）Roxb.)和余甘子(Phyllanthus emblicaL.)等藥味組成，最早收錄于《四部醫(yī)典》中，是藏藥復(fù)方中最為常見的基礎(chǔ)方，廣泛應(yīng)用于我國(guó)藏族醫(yī)學(xué)和印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中。藏醫(yī)認(rèn)為三果湯具有調(diào)節(jié)“隆”和“血”的作用，是藏醫(yī)學(xué)公認(rèn)的調(diào)理三因紊亂之藥?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，三果湯可通過抑制糖尿病大鼠TXNIP的表達(dá)，提高Wnt/β‐catenin通路活性，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平、促進(jìn)胰島素分泌、促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖[74]。此外，其還可以通過抗炎、降脂等藥理作用來達(dá)到治療DN的作用[75]。

綜上所述，藏醫(yī)藥對(duì)DN的認(rèn)識(shí)歷史悠久，近年來不管是對(duì)單味藏藥還是復(fù)方制劑的研究都在秉承傳統(tǒng)治療理念的基礎(chǔ)上逐漸向現(xiàn)代化研究深入。通過現(xiàn)代科學(xué)研究表明，藏醫(yī)藥在治療DN時(shí)所涉及的機(jī)制往往也不是單一方面而是涉及多靶點(diǎn)多通路的。由此可見，利用藏醫(yī)藥治療DN是一個(gè)具有扎實(shí)理論依據(jù)并且具有良好前景的方向。

4 結(jié)論與展望

關(guān)于DN的臨床治療，一直以來是廣大醫(yī)學(xué)專家和學(xué)者研究的重點(diǎn)醫(yī)學(xué)難題。隨著科技的發(fā)展，具體到某一個(gè)治療靶點(diǎn)及相關(guān)通路的治療方法逐漸普遍，這說明關(guān)于DN的細(xì)微病理及發(fā)病機(jī)制的詳細(xì)過程正逐步完善。調(diào)節(jié)代謝紊亂、抗氧化、抗炎、抗纖維化和足細(xì)胞保護(hù)作用與藏藥對(duì)DN的影響密切相關(guān)。鑒于目前的研究來看，應(yīng)用藏醫(yī)藥治療DN是一個(gè)很好的策略，臨床療效令人滿意，安全性可以接受。隨著科學(xué)研究的逐步推進(jìn)，藏醫(yī)藥治療DN的機(jī)制也逐漸清晰明朗，有望從中篩選出針對(duì)DN特定靶點(diǎn)治療的高效、安全、無毒的成藥或前體藥物。且相對(duì)于成本高昂的化藥新藥發(fā)現(xiàn)模式，源于實(shí)踐、用于臨床，并以具有悠久歷史的藏醫(yī)藥理論為指導(dǎo)的藥物篩選方法可能更具優(yōu)勢(shì)。

藏藥素來具有組方復(fù)雜，成分多樣化的特點(diǎn)，所以在進(jìn)行科學(xué)研究及臨床試驗(yàn)的同時(shí)，不僅應(yīng)始終對(duì)藏藥成分和穩(wěn)定性進(jìn)行質(zhì)量控制并且利用多學(xué)科交叉來闡明民族藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制，還應(yīng)結(jié)合新型科學(xué)技術(shù)向一些可能與治療DN有關(guān)的方向大膽探索，如最近較為前沿的新型長(zhǎng)鏈非編碼RNA的異常表達(dá)和自噬不足等領(lǐng)域，因?yàn)楹同F(xiàn)代已研究得出有效治療DN的相關(guān)通路和靶點(diǎn)的數(shù)量比起來，藏醫(yī)藥還有待深入發(fā)展。與此同時(shí)，與藏醫(yī)中的外治療法充分結(jié)合，也是一種極具潛在價(jià)值的治療手段，如藥浴、針推及調(diào)整飲食居住等。此外，還應(yīng)對(duì)DN應(yīng)用分級(jí)/分期策略指導(dǎo)精準(zhǔn)用藥和個(gè)體化治療，以進(jìn)一步優(yōu)化藏醫(yī)藥治療DN的臨床療效。