達(dá)格列凈對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭并植入心臟除顫起搏器患者心功能及室性心律失常影響

劉 榮， 張 鑫， 于海波， 那 堃， 徐白鴿， 高 陽(yáng)， 焉曉蕾， 許國(guó)卿， 王 娜， 梁延春

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心血管內(nèi)科，遼寧 沈陽(yáng) 110016

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制劑是治療2型糖尿病患者的有效口服藥物。有臨床試驗(yàn)證據(jù)表明，SGLT2抑制劑對(duì)伴有或不伴有糖尿病的心力衰竭患者均可產(chǎn)生血糖控制以外的心血管獲益，特別是能夠降低患者因心力衰竭住院和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]，并發(fā)揮抗心律失常作用[3-4]。但SGLT2抑制劑治療期間針對(duì)心律失常事件監(jiān)測(cè)的臨床證據(jù)不足。達(dá)格列凈是SGLT2抑制劑的代表性藥物之一。本研究旨在探討達(dá)格列凈對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)并植入心臟除顫起搏器患者心功能及室性心律失常事件發(fā)生的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院自2018年1月至2021年6月收治的HFrEF并因?yàn)樾枰呐K猝死一級(jí)或二級(jí)預(yù)防植入心臟除顫起搏器的86例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]中HFrEF患者應(yīng)用心臟除顫器預(yù)防心臟猝死的標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉作為血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，且隨訪期間未中斷治療；起搏器植入前無近期冠狀動(dòng)脈介入治療指征；年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：近40 d新發(fā)急性心肌梗死并行冠狀動(dòng)脈介入或冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)治療；患有其他器質(zhì)性疾病，隨訪期間仍需手術(shù)治療；嚴(yán)重肝功能、腎功能不全，惡性腫瘤，血液系統(tǒng)疾病，感染性疾病等；起搏器植入前近3個(gè)月應(yīng)用了其他SGLT2抑制劑藥物；血糖不穩(wěn)定，反復(fù)調(diào)整降糖藥物種類及多次出現(xiàn)低血糖；治療患者隨訪期間停用或間斷應(yīng)用達(dá)格列凈；未按要求定期隨訪；妊娠或哺乳期婦女。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 在《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]指導(dǎo)的除SGLT2抑制劑以外優(yōu)化藥物治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用達(dá)格列凈者納入達(dá)格列凈組，其余患者納入常規(guī)組。達(dá)格列凈服用方法：達(dá)格列凈片(阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040)10 mg/次，每天1次口服。統(tǒng)計(jì)分析患者的基線資料，起搏器植入術(shù)后6個(gè)月內(nèi)的室性心律失常發(fā)生情況、心力衰竭再住院事件發(fā)生情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況，以及術(shù)后6個(gè)月時(shí)的心功能相關(guān)指標(biāo)。心功能指標(biāo)包括血漿N末端腦鈉肽(N-terminal brain natriuretic peptide，NT-proBNP)，左室收縮末內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter，LVESD)，左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)。室性心律失常事件包括室性心動(dòng)過速累計(jì)發(fā)生次數(shù)和人數(shù)，不同頻率室性心動(dòng)過速發(fā)生次數(shù)和人數(shù)，心室顫動(dòng)發(fā)生次數(shù)和人數(shù)。

1.3 除顫起搏器植入及參數(shù)設(shè)置 心臟再同步除顫起搏器(cardiac resynchronization therapy defibrillator，CRT-D)或植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implanted cardioverter defibrillators，ICD)的除顫電極經(jīng)左鎖骨下或左腋靜脈穿刺植入在右室心尖或右室間隔部，脈沖發(fā)生器植入左前胸。心臟再同步治療采用希浦系統(tǒng)起搏或傳統(tǒng)雙心室起搏。根據(jù)患者臨床室性心動(dòng)過速發(fā)作頻率，設(shè)置室性心動(dòng)過速區(qū)和心室顫動(dòng)區(qū)，按《2015植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器程控及測(cè)試優(yōu)化專家共識(shí)》推薦進(jìn)行ICD術(shù)后診斷及治療參數(shù)設(shè)置[5]，心臟猝死二級(jí)預(yù)防及部分患者根據(jù)病情進(jìn)行個(gè)體化設(shè)置和調(diào)整參數(shù)設(shè)置。室性心動(dòng)過速采用ATP、低能量同步轉(zhuǎn)復(fù)及電擊3種方式進(jìn)行分層治療，心室顫動(dòng)直接采用電擊治療，心室顫動(dòng)除顫治療的最大能量設(shè)置在35～41 J。

1.4 術(shù)后隨訪 患者均接受CRT-D或ICD植入術(shù)后1、3、6個(gè)月的常規(guī)隨訪，隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀詢問、NT-proBNP檢驗(yàn)、基本參數(shù)測(cè)定、心律失常事件發(fā)作情況記錄及心臟超聲心動(dòng)圖檢查。讀取心律失常事件診斷及治療腔內(nèi)心電圖存儲(chǔ)資料，根據(jù)情況判斷有無誤識(shí)別、誤放電，并調(diào)整參數(shù)設(shè)置。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 達(dá)格列凈組納入患者37例，常規(guī)組納入患者49例。兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者心功能相關(guān)指標(biāo)及心力衰竭再住院事件發(fā)生情況比較 治療6個(gè)月時(shí)，兩組患者NT-proBNP、LVESD、LVEF、NYHA心功能分級(jí)均較治療前明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者心力衰竭再住院累計(jì)發(fā)生次數(shù)和人數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者心功能指標(biāo)及心力衰竭再住院事件發(fā)生情況比較/例(百分率/%)

2.3 兩組患者室性心律失常發(fā)生情況比較 治療后6個(gè)月內(nèi)，相較于常規(guī)組，達(dá)格列凈組與室性心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的降低顯著相關(guān)[24(49.0%)比8(21.6%)，P<0.05]。達(dá)格列凈組1例患者發(fā)生了ICD電風(fēng)暴，當(dāng)天發(fā)作室性心動(dòng)過速3次，頻率均超過200 bpm，起搏器給予35 J電除顫8次，成功3次；常規(guī)組無ICD電風(fēng)暴發(fā)生。兩組患者室性心律失常事件均得到正確診斷及治療，無誤放電及誤治療情況。兩組均未發(fā)生心室顫動(dòng)事件。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。3例(8.1%)達(dá)格列凈組患者和4例(8.2%)常規(guī)組患者曾出現(xiàn)低血壓，經(jīng)藥物劑量調(diào)整后緩解，均未停用達(dá)格列凈及沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉。

3 討論

SGLT2抑制劑是以降糖藥的身份面世的，因能夠顯著改善2型糖尿病患者心血管預(yù)后而得到廣泛關(guān)注，有大規(guī)模臨床研究證實(shí)，其可有效改善HFrEF患者的臨床結(jié)局[4]。SGLT2抑制劑對(duì)心臟保護(hù)的潛在機(jī)制可能涉及改善血管內(nèi)皮功能、抑制氧化應(yīng)激、抑制炎癥、調(diào)節(jié)自噬及改善能量代謝等[6-8]，這些功能均可改善心臟重塑，并進(jìn)一步降低患者心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。因此，《2021 ACC優(yōu)化心力衰竭的治療決策路徑專家共識(shí)》和《2022AHA/ACC/HFSA 心衰管理指南》均將SGLT2抑制劑納入HFrEF患者的一線治療藥物，將其治療作用由糖尿病患者拓展到心力衰竭患者。本研究結(jié)果顯示：治療6個(gè)月時(shí)，兩組患者NT-proBNP、LVESD、LVEF、NYHA心功能分級(jí)均較治療前明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。這充分體現(xiàn)了藥物及起搏器治療的有效性和安全性。但在改善患者心功能和再住院方面，達(dá)格列凈組較常規(guī)組未表現(xiàn)出更顯著的治療效果，與大規(guī)模臨床研究結(jié)果[4]存在差異，可能與本研究樣本數(shù)較少、研究時(shí)間較短有關(guān)。

有研究結(jié)果顯示，相較于安慰劑組，達(dá)格列凈顯著降低了HFrEF患者的主要復(fù)合終點(diǎn)(室性心律失常、心臟驟停、猝死)發(fā)生率(5.9%比7.4%)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了21%[9]。但室性心律失常不是上述研究的預(yù)設(shè)終點(diǎn)，因此存在潛在的漏報(bào)風(fēng)險(xiǎn)，造成一定偏倚。通過植入心臟除顫起搏器器械治療，醫(yī)師可監(jiān)測(cè)患者的室性心律失常事件發(fā)生及治療情況。本研究中，治療后6個(gè)月內(nèi)，達(dá)格列凈組室性心動(dòng)過速累計(jì)發(fā)生次數(shù)和人數(shù)均少于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與上述臨床研究結(jié)果相符。

目前，SGLT2抑制劑抗心律失常的機(jī)制尚不明確。有研究表明，達(dá)格列凈可與心臟NHE1受體直接結(jié)合，并通過AMPK/AP-1通路改善肥胖所致心肌病小鼠的心臟功能[7]，SGLT2抑制劑或可通過NHE1受體介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)NA+和Ca2+的轉(zhuǎn)換，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，改善心肌僵硬度，減少全身炎癥的影響，從而產(chǎn)生抗心律失常作用。SGLT2抑制劑同時(shí)具備改善心臟功能和降低血糖的特性，且其抗心律失常的作用已在嚙齒動(dòng)物模型上得到初步證實(shí)[3]。在缺血再灌注的離體模型中，恩格列凈通過SGLT2非依賴性機(jī)制降低了心臟室性心律失常的易損性，在接受達(dá)格列凈治療的大鼠中也觀察到缺血再灌注后室性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低[10]。

綜上所述，達(dá)格列凈可顯著降低HFrEF患者室性心律失常發(fā)生率。目前針對(duì)SGLT2抑制劑的心血管獲益機(jī)制存在一些假說，日后需更多研究進(jìn)一步探索。