伊伐布雷定治療肺動(dòng)脈高壓致右心功能不全伴竇性心動(dòng)過速患者的有效性和安全性研究

何曉全，周力，高翔宇，邱惠，姚道闊，沈愛東，趙樹梅，趙慧強(qiáng)，陳暉

肺動(dòng)脈高壓患者右心功能不全是右心室后負(fù)荷增加導(dǎo)致心輸出量不足和（或）中心靜脈壓升高而引起的復(fù)雜臨床綜合征[1]。盡管內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）、磷酸二酯酶5（PDE5）抑制劑和前列環(huán)素類似物的應(yīng)用改善了肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后，但肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病率和死亡率仍較高[2-3]，其中右心功能不全與肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后密切相關(guān)[4-6]。目前肺動(dòng)脈高壓繼發(fā)右心功能不全的主要治療策略為利尿劑和地高辛，但效果有限[7-8]。伊伐布雷定通過特異性抑制心臟竇房結(jié)起搏的If電流減慢起搏細(xì)胞的自發(fā)放電，從而劑量依賴性降低心率，延長(zhǎng)心臟舒張期，改善冠狀動(dòng)脈血供[9]?，F(xiàn)有研究表明，伊伐布雷定可在最佳藥物治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高心率偏快合并射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的生活質(zhì)量，降低再住院率和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。伊伐布雷定在慢性心力衰竭和慢性冠狀動(dòng)脈綜合征之外其他心血管領(lǐng)域研究較少，Correale 等[12]在10 例肺動(dòng)脈高壓患者中應(yīng)用伊伐布雷定3 個(gè)月后心率降低，活動(dòng)耐量改善。本研究旨在觀察伊伐布雷定治療肺動(dòng)脈高壓致右心功能不全伴竇性心動(dòng)過速患者的有效性和安全性。

1 資料與方法

研究對(duì)象：本研究為回顧性描述性研究，收集2018 年1 月至2020 年10 月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院住院治療的肺動(dòng)脈高壓致右心功能不全患者，應(yīng)用依度云數(shù)據(jù)篩選接受伊伐布雷定（2.5～7.5 mg，2 次/d）治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）滿足2015 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）肺動(dòng)脈高壓診治指南的肺動(dòng)脈高壓標(biāo)準(zhǔn)[13]；（2）存在呼吸困難和水腫等體循環(huán)靜脈淤血和右心排血量減少的癥狀和體征，心電圖、X 線胸片和超聲心動(dòng)圖等相關(guān)檢查明確右心結(jié)構(gòu)和（或）功能異常，或有右心內(nèi)壓增加的客觀依據(jù)[14]；（3）在入選前已接受利尿劑、規(guī)范的心力衰竭、呼吸系統(tǒng)藥物治療，必要時(shí)應(yīng)用ERA、PDE5抑制劑和前列環(huán)素類似物治療。規(guī)范藥物治療后心率＞80 次/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性失代償性心力衰竭；病態(tài)竇房結(jié)綜合征；高度房室傳導(dǎo)阻滯；心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)；嚴(yán)重的肝臟、腎臟及甲狀腺疾病。研究最終納入肺動(dòng)脈高壓致右心功能不全合并竇性心動(dòng)過速且接受伊伐布雷定治療患者25 例。

臨床資料收集：采用電子病歷系統(tǒng)收集患者的人口學(xué)資料（年齡、性別）、體重指數(shù)、肺動(dòng)脈高壓分類、NYHA 心功能分級(jí)、6 分鐘步行距離、心率、收縮壓、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)[左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），三尖瓣反流峰速、右心室前后徑（RVD）、左心房前后徑（LAD）、下腔靜脈內(nèi)徑（IVCD）、收縮期肺動(dòng)脈壓（SPAP）]以及臨床用藥情況。收縮期肺動(dòng)脈壓=三尖瓣反流壓差+右心房壓。依據(jù)IVCD 及下腔靜脈吸氣塌陷率估測(cè)右心房壓，當(dāng)IVCD＜2.1cm，且吸氣塌陷率＞50%時(shí)，估測(cè)右心房壓為5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；當(dāng)IVC＜2.1 cm，且吸氣塌陷率≤50%時(shí)，估測(cè)右心房壓為10 mmHg；當(dāng)內(nèi)徑IVC ≥2.1 cm，且吸氣塌陷率≤50%，估測(cè)右心房壓為15 mmHg。

隨訪：通過病例系統(tǒng)收集或電話聯(lián)系接受伊伐布雷定治療后患者情況，2021 年1 月前對(duì)所有入組患者進(jìn)行門診復(fù)診，復(fù)查12 導(dǎo)聯(lián)心電圖、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和超聲心動(dòng)圖結(jié)果，重新評(píng)估NYHA 心功能分級(jí)、6 分鐘步行距離及嚴(yán)重不良事件(急性失代償性心力衰竭、死亡)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用 SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，不服從正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（P25，P75）表示，分類資料用例表示。均數(shù)比較采用 Wilcoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)，采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 25 例患者的一般臨床資料

25 例患者中男性21 例，年齡（63.0±15.2）歲。其他人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料包括診斷、NYHA 心功能分級(jí)、實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲心動(dòng)圖結(jié)果及合并用藥見表1。

表1 25 例患者的一般臨床資料（）

表1 25 例患者的一般臨床資料（）

注：RAAS：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；LAD：左心房前后徑；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；RVD：右心室前后徑；IVCD：下腔靜脈內(nèi)徑；SPAP：收縮期肺動(dòng)脈壓；NT-proBNP：N 末端 B 型利鈉肽原。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 25 例患者伊伐布雷定治療前后心率、收縮壓、活動(dòng)耐量變化（表2）

表2 25 例患者伊伐布雷定治療前后心率、6 分鐘步行距離及收縮壓比較（）

表2 25 例患者伊伐布雷定治療前后心率、6 分鐘步行距離及收縮壓比較（）

注：1 mmHg=0.133 kPa

與治療前相比，經(jīng)伊伐布雷定治療后患者平均心率降低（P＜0.001），收縮壓無顯著變化，6 分鐘步行距離顯著改善（P＜0.001）。接受伊伐布雷定治療的25 例患者心悸癥狀均有改善，11 例患者服用伊伐布雷定后NYHA 心功能分級(jí)有改善。存在呼吸困難癥狀的16 例患者中14 例癥狀有明顯改善。

2.3 25 例患者伊伐布雷定治療前后患者心功能指標(biāo)比較（表3）

表3 25 例患者伊伐布雷定治療前、后實(shí)驗(yàn)室及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較（）

表3 25 例患者伊伐布雷定治療前、后實(shí)驗(yàn)室及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較（）

注：NT-proBNP：N 末端 B 型利鈉肽原；LAD：左心房前后徑；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；RVD：右心室前后徑；IVCD：下腔靜脈內(nèi)徑；SPAP：收縮期肺動(dòng)脈壓。1 mmHg=0.133 kPa

與治療前相比，經(jīng)伊伐布雷定治療后，NTproBNP 水平、LVEDD、LVEF、三尖瓣反流峰速、SPAP、IVCD均顯著改善（P均＜0.05），LAD 和RVD 無顯著變化（P均＞0.05）。伊伐布雷定治療期間有1 例患者出現(xiàn)光幻視現(xiàn)象，減量后逐漸消失。治療期間無嚴(yán)重心動(dòng)過緩、高度房室傳導(dǎo)阻滯、惡性心律失常和心原性休克發(fā)生。

3 討論

近些年，靶向藥物的進(jìn)展改善了肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后，但我國(guó)的研究表明，在廣泛應(yīng)用靶向藥物治療后肺動(dòng)脈高壓患者的3 年生存率仍僅為75.1%[15]，國(guó)外相關(guān)研究顯示，5 年生存率約為57%[5]。近期有研究顯示，重度毛細(xì)血管前肺動(dòng)脈高壓患者仰臥運(yùn)動(dòng)后心率與平均肺動(dòng)脈壓呈強(qiáng)線性關(guān)系[16]，早期已有研究證實(shí)了健康男性、冠心病和慢性心力衰竭患者的心率增快與死亡率增加相關(guān)，心率增快已成為心血管病和心力衰竭治療的重要靶點(diǎn)[17]。

伊伐布雷定通過特異性抑制竇房結(jié)If電流降低竇性心律，減慢心率的同時(shí)不影響心肌收縮力和心臟傳導(dǎo)。研究已證實(shí)，伊伐布雷定可顯著改善心率偏快的心力衰竭患者的癥狀及遠(yuǎn)期預(yù)后[9]。部分研究顯示，伊伐布雷定可改善合并心率增快的多臟器功能不全危重癥患者的臨床預(yù)后[18-19]。Kolomoets 等[20]開展的一項(xiàng)隨機(jī)、單中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉試驗(yàn)表明，伊伐布雷定對(duì)哮喘和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者選擇性降低心率效果顯著，而對(duì)呼吸功能或癥狀沒有影響，并且伊伐布雷定降低COPD 患者的平均肺動(dòng)脈壓，提高6 分鐘步行距離和血氧飽和度等。Akhmetzianova 等[21]研究同樣表明，在重度COPD 患者應(yīng)用伊伐布雷定可顯著降低肺動(dòng)脈壓和心率，增加運(yùn)動(dòng)耐量，且無不良影響。

本研究中，25 例患者均在遵循指南推薦的規(guī)范藥物治療基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定治療，其中9 例左心疾病所致肺動(dòng)脈高壓患者中有7 例在β 受體阻滯劑基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定，其余18 例患者均應(yīng)用地高辛增強(qiáng)心肌收縮力，入院后加用伊伐布雷定降心率治療。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用伊伐布雷定治療3～6 個(gè)月后患者心率、NT-proBNP、LVEDd、三尖瓣反流峰速、SPAP 顯著下降，6 分鐘步行距離、LVEF 明顯改善，近一半患者NYHA 心功能分級(jí)有改善。這表明肺動(dòng)脈高壓致右心功能不全伴心率增快患者應(yīng)用伊伐布雷定可有效改善左心重構(gòu)及功能，降低肺動(dòng)脈壓，提高活動(dòng)耐量及生活質(zhì)量，此外重癥肺動(dòng)脈壓患者因右心衰竭和右心后負(fù)荷增加導(dǎo)致左心室回心血量減少，可出現(xiàn)血壓偏低，應(yīng)用伊洛前列素、鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑等靶向藥物可能進(jìn)一步降低體循環(huán)低血壓而影響預(yù)后[22]。本研究顯示，對(duì)于肺動(dòng)脈高壓患者，伊伐布雷定降低心率的同時(shí)對(duì)收縮壓無明顯影響。

重癥肺動(dòng)脈高壓患者心率增快可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、呼吸困難加重和再住院率增加。有效降低心率可以顯著延長(zhǎng)心室舒張期，增加左心室回流，降低肺循環(huán)舒張期后負(fù)荷，減少肺循環(huán)血流量和淤血，有助于進(jìn)一步降低肺動(dòng)脈壓及呼吸困難癥狀，同時(shí)延長(zhǎng)舒張壓有助于改善冠脈血流及改善左心功能。目前臨床常用降心率藥物β 受體阻滯劑因負(fù)性肌力作用及呼吸道作用而不被指南推薦用于大多數(shù)類型肺動(dòng)脈高壓患者，指南僅推薦鈣拮抗劑用于血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性的肺動(dòng)脈高壓患者[23]。因此，肺動(dòng)脈高壓患者在規(guī)范治療的基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定可有效控制心率，改善左心功能，降低肺動(dòng)脈壓，改善臨床癥狀及生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)少，安全性良好。

本研究存在一定局限性：樣本量較??；為回顧性研究，部分患者超聲心動(dòng)圖檢查中未常規(guī)進(jìn)行三尖瓣環(huán)收縮期位移測(cè)量；故未能比較右心室收縮功能變化。伊伐布雷定對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者右心功能及結(jié)構(gòu)影響仍需要更長(zhǎng)時(shí)間隨訪及更全面超聲心動(dòng)圖指標(biāo)評(píng)估。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突