針刺治療兒童遺尿癥的系統(tǒng)評價(jià)與Meta分析*

周冰瑩，馬棣元，唐浚峰，曹鳳欽，張麗娟，祁雷磊

（中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院泌尿外科，北京 100053）

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）和美國心理協(xié)會(huì)（APA）的定義，遺尿癥是指5歲以上的兒童在除外了器質(zhì)性病變的前提下，出現(xiàn)的每周兩次以上的夜間尿床，且癥狀持續(xù)3個(gè)月以上[1-2]。依據(jù)地區(qū)和調(diào)查年齡的不同，該病的患病率波動(dòng)在3.8%～18.9%[3]。在中國5～18歲兒童的患病率為4.1%～7.9%，且在過去10年間呈明顯上升趨勢[4-5]。該病的發(fā)病機(jī)制主要與抗利尿激素夜間分泌不足、功能性膀胱容量減少和覺醒障礙有關(guān)[6]。西醫(yī)治療主要包括行為治療、報(bào)警器治療和藥物治療，常用藥物包括去氨加壓素、抗膽堿能藥物、三環(huán)類抗抑郁藥和5-羥色胺再攝取抑制劑。然而，研究結(jié)果[7-8]顯示，多存在治療效果不佳、依從性差、不良事件多等問題。

由于當(dāng)前西醫(yī)的治療手段無法滿足患兒及家長的需求，很多兒童轉(zhuǎn)而尋求中醫(yī)藥治療。有研究顯示，針刺治療兒童遺尿癥有效[9-11]。但1項(xiàng)發(fā)表在Cochrane協(xié)作網(wǎng)的Meta分析則顯示，現(xiàn)有存在證據(jù)不足以證實(shí)針刺療法對兒童遺尿癥的治療有效性[12]。鑒于當(dāng)前關(guān)于針刺療法治療兒童遺尿癥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚無定論，本文對針刺治療兒童遺尿癥的療效和安全性進(jìn)行Meta分析，以期為臨床應(yīng)用提供證據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 研究納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 本系統(tǒng)評價(jià)僅納入隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，排除了半隨機(jī)臨床試驗(yàn)和觀察性研究（隊(duì)列研究、病例對照研究，和橫斷面研究），未限定盲法，亦未限定出版狀態(tài)和語言。

1.1.2 研究對象 根據(jù)WHO[1]和APA[2]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合遺尿癥的患者，年齡在5～21歲之間，性別、種族不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組設(shè)定為針刺療法，包括傳統(tǒng)針刺、電針、耳針、激光針、經(jīng)皮穴位電刺激等；對照組設(shè)定為安慰針刺、假針刺及藥物治療（包括西藥、中成藥和中草藥）。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 1）主要結(jié)局指標(biāo)：治愈率（治愈標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀緩解90%以上）。2）次要結(jié)局指標(biāo)：①每周平均遺尿次數(shù)的變化值；②不良事件發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)檢索

1.2.1 檢索資源 實(shí)施無語言及出版狀態(tài)限制的檢索方式，檢索時(shí)限：數(shù)據(jù)庫建庫日期至2021年8月12日。電子檢索包括：1）基于Cochrane Library檢索Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）。2）基于 Pubmed檢索 MEDLINE。3）基于Ovid檢索EMBASE。4）中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）。5）中國知網(wǎng)（CNKI）。6）萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫。7） 維普數(shù)據(jù)庫。8）ClinicalTrials.gov（http：//clinicaltrials.gov/）。9）The World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform（WHO ICTRP）（apps.who.int/trialsearch/）。其他資源檢索包括：1）美國泌尿外科協(xié)會(huì)（AUA）年會(huì)會(huì)議摘要（2017—2021年）。2）國際尿控學(xué)會(huì)（ICS）年會(huì)會(huì)議摘要（2017—2021年）。

1.2.2 檢索策略 在制定檢索策略時(shí)，包括3個(gè)部分內(nèi)容：1）隨機(jī)對照試驗(yàn)的限定詞，參照Cochrane Handbook 5.1制定。2）定義疾病的限制詞。3）定義干預(yù)方式的限制詞。所有檢索均采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。英文檢索詞包括：Acupuncture、Nocturnal enuresis、bed-wetting等；中文檢索詞包括：針刺、遺尿、尿床等。

1.3 評價(jià)方法

1.3.1 文獻(xiàn)篩選 檢索后的文獻(xiàn)應(yīng)用Endnote軟件（Version 8.0）進(jìn)行管理，分別由兩位評價(jià)者獨(dú)立地依照納入標(biāo)準(zhǔn)分別對檢索出的臨床試驗(yàn)進(jìn)行篩查與鑒定。先對文獻(xiàn)的題目、摘要進(jìn)行篩查，對于潛在的相關(guān)文獻(xiàn)則進(jìn)行全文閱讀，進(jìn)一步篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。在文獻(xiàn)篩選過程中，評價(jià)者間的分歧由第三者仲裁來解決。

1.3.2 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 由兩位評價(jià)者采用Cochrane的風(fēng)險(xiǎn)與偏倚評價(jià)工具分別對每項(xiàng)研究進(jìn)行方法學(xué)評價(jià)，如有分歧則通過第三者仲裁。Cochrane的風(fēng)險(xiǎn)與偏倚評價(jià)工具評價(jià)內(nèi)容包括：1）對隨機(jī)方法正確性的判斷來評價(jià)選擇偏倚。2）對分配隱藏的判斷評價(jià)選擇偏倚。3）對受試者盲法實(shí)施的判斷評價(jià)實(shí)施偏倚。4）對評價(jià)者盲法實(shí)施判斷評價(jià)測量偏倚。5）對結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失判斷評價(jià)損耗偏倚。6）對選擇性報(bào)告情況判斷來評價(jià)報(bào)告偏倚。7）其他偏倚評價(jià)。

1.3.3 資料提取 兩名評價(jià)者分別對數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，并填寫數(shù)據(jù)提取表，兩者間的分歧由第三者仲裁來解決。

1.3.4 數(shù)據(jù)分析 當(dāng)數(shù)據(jù)具有相似性，能夠合并時(shí)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析，否則僅進(jìn)行描述性分析。二分類變量采用比值比（OR），配合95%置信區(qū)間（CI）進(jìn)行描述；連續(xù)變量采用均數(shù)差（MD）配合95%CI進(jìn)行描述，以α=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。對于不同研究間的異質(zhì)性采用Cochrane Q檢驗(yàn)，并通過I2來判斷異質(zhì)性大小，如I2≤50%時(shí)，表明不同研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。對于納入研究存在較高的異質(zhì)性時(shí)，通過亞組分析的方法進(jìn)一步探索異質(zhì)性的來源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略，初步檢索出文獻(xiàn)988篇。去除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余363篇，對文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行閱讀評價(jià)后，排除了332篇。隨后，對余下的31篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀后，進(jìn)一步排除20篇文獻(xiàn)。其中，12篇文獻(xiàn)的研究設(shè)計(jì)不符，5篇文獻(xiàn)的研究人群不符，2篇文獻(xiàn)的結(jié)局測量指標(biāo)不符，另有1篇文獻(xiàn)僅有摘要，無法提供足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。最終納入11項(xiàng)臨床研究。其中，5項(xiàng)以英文發(fā)表，6項(xiàng)以中文發(fā)表。納入研究的流程見圖1，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究基本情況Tab.1 Basic characteristics of included studies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 Database search flow diagram and result

2.2 納入研究基本特征 最終納入11項(xiàng)研究[13-23]均為隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。納入研究中，病例數(shù)量最少為29例，最多為250例，總共1 103例，年齡在5～21歲，均為確診為遺尿癥的患者。此外，5項(xiàng)研究采用針刺與西藥去氨加壓素進(jìn)行比較，2項(xiàng)采用針刺與安慰針刺進(jìn)行比較，另外4項(xiàng)采用針刺與中成藥或中草藥進(jìn)行比較。在納入研究中，10項(xiàng)研究報(bào)告了遺尿的治愈率，4項(xiàng)研究比較了治療前后每周評價(jià)遺尿次數(shù)的變化，6項(xiàng)研究比較了不同治療組間不良事件的發(fā)生率。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 1）選擇偏倚：所有研究均報(bào)告采用隨機(jī)分組，僅有5項(xiàng)研究具體描述了隨機(jī)方法，但均未提到分配隱藏。2）實(shí)施偏倚：僅有2項(xiàng)研究采用了單盲設(shè)計(jì)，并采用安慰針刺作為對照，另外9項(xiàng)研究均未引入盲法。3）測量偏倚：所有研究的測量指標(biāo)均為客觀指標(biāo)，因此具有較小的測量偏倚風(fēng)險(xiǎn)。4）損耗偏倚：所有研究的失訪、丟失或退出率均小于10%，因而具有較小的損耗偏倚風(fēng)險(xiǎn)。5）報(bào)告偏倚：所有研究均無計(jì)劃書發(fā)表，無法評價(jià)其報(bào)告偏倚。6）發(fā)表偏倚：在分析針灸組與對照組的治愈率指標(biāo)時(shí)，納入研究達(dá)到10篇，故在Revman 5.3中在隨機(jī)效應(yīng)模型下采用漏斗圖評價(jià)其發(fā)表偏倚，可見各項(xiàng)納入研究分布對稱性較差，存在一定的發(fā)表偏倚。納入的研究的風(fēng)險(xiǎn)與偏倚詳見圖 2、3。

圖2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)與偏倚匯總Fig.2 Collection of risk and bias of included studies

圖3 針灸組與對照組治愈率納入研究漏斗圖Fig.3 Funnel plots of the cure rate between acupuncture group and control group

2.4 結(jié)局指標(biāo)分析結(jié)果

2.4.1 有效性 1）遺尿癥的治愈率：共納入10項(xiàng)研究，包括984例患者。Meta分析結(jié)果顯示，針刺組的治愈率高于對照組[OR=2.43，95%CI（1.37，4.29），P=0.002，I2=69%]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于不同研究間異質(zhì)性較高，依據(jù)對照組的不同治療方式進(jìn)行亞組分析結(jié)果顯示，針刺組的治愈率顯著高于中藥組[OR=1.69，95%CI（1.12，2.55），P=0.01，I2=0]，但針刺組對比西藥去氨加壓素組治愈率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=2.52，95%CI（0.87，7.32），P=0.09，I2=81%]，見圖4。單項(xiàng)研究結(jié)果提示，針刺組的治愈率顯著高于安慰針刺組[OR=9.14，95%CI（2.46，33.92），P=0.000 9]。亞組分析結(jié)果顯示異質(zhì)性主要來源于那些針刺與西藥治療對比的臨床研究。

圖4 針刺組與對照組對遺尿治愈率比較的Meta分析結(jié)果Fig.4 Meta-analysis results for the cure rate between acupuncture group and control group

2）每周平均遺尿次數(shù)變化值：共納入4項(xiàng)研究，包括486例患者。Meta分析結(jié)果顯示，針刺組在改善患兒每周平均遺尿次數(shù)方面與對照組療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD=-0.93，95%CI（-1.95，0.09），P=0.07，I2=87%]。由于不同研究間異質(zhì)性較高，依據(jù)對照方式的不同進(jìn)行亞組分析結(jié)果顯示，針刺組對比安慰針刺組能有效地降低患者每周遺尿次數(shù)[MD=-1.49，95%CI（-2.26，-0.72），P=0.000 2，I2=0%]，但與西藥去氨加壓素相比無顯著性差異[MD=-0.51，95%CI（-1.93，0.92），P=0.49，I2=92%]，見圖 5。亞組分析結(jié)果顯示異質(zhì)性主要來源于那些針刺與西藥治療對比的臨床研究。

圖5 針刺組與對照組對每周平均遺尿次數(shù)變化值比較的Meta分析結(jié)果Fig.5 Meta-analysis results for changes of the average number of nocturnal enuresis per week between acupuncture group and control group

2.4.2 安全性 總共6項(xiàng)研究報(bào)告了不良事件的結(jié)局指標(biāo)，包括362例患者。Meta分析結(jié)果顯示，針刺組與對照組在不良事件發(fā)生率方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=0.62，95%CI（0.04，8.72），P=0.72]，見圖6。

圖6 針刺組與對照組不良事件比較的Meta分析結(jié)果Fig.6 Meta-analysis results for adverse events between acupuncture group and control group

3 討論

遺尿癥是兒童中一種常見的疾病，嚴(yán)重影響著患兒的心理發(fā)展。針刺療法作為中醫(yī)學(xué)的重要組成部分，對于許多泌尿系統(tǒng)疾病的療效已經(jīng)在西方國家得到泌尿外科醫(yī)生的認(rèn)可[24]。近年來，應(yīng)用針刺療法治療兒童遺尿的臨床研究日益增多，但尚無一致性結(jié)論。因此，有必要應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)手段重新評估針刺療法的療效和安全性，為治療兒童遺尿癥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

通過本項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)在與中藥或安慰針刺對比時(shí)，針刺療法具有更高的治愈率。在降低患兒遺尿發(fā)作次數(shù)方面，針刺療法比安慰針刺更有效。但無論是治愈率還是降低患兒遺尿發(fā)作次數(shù)，針刺與西藥去氨加壓素都有相似的療效。此外，針刺療法與其他療法具有相似的不良事件發(fā)生率。

對于療效指標(biāo)，不同納入研究之間表現(xiàn)出較高的異質(zhì)性，亞組分析結(jié)果顯示異質(zhì)性可能主要來源于針刺組與西藥組進(jìn)行對比的臨床研究。分析潛在原因可能與不同研究中針刺干預(yù)方式的不同和穴位選擇的差異，以及對照組藥物劑量的差異等有關(guān)。

兩項(xiàng)既往發(fā)表的系統(tǒng)評價(jià)與Meta分析結(jié)果顯示，在兒童遺尿的治愈率方面，針刺治療與西藥治療療效相似[11，25]。本研究結(jié)果與之相符合。另1項(xiàng)Meta分析顯示了與本研究相似的結(jié)果[26]，但其所納入研究的干預(yù)方式既包括針刺治療、電針、激光針等，還包括了穴位埋線和穴位注射。由于穴位埋線和穴位注射這些干預(yù)方式對人體穴位的影響除了針刺治療的物理刺激之外，還可能涉及植入物或藥物對人體的化學(xué)性刺激，因而這些混雜因素可能造成一定的偏倚。本研究則將這些可能涉及化學(xué)性刺激的干預(yù)方式排除在外，力圖能夠更準(zhǔn)確地評價(jià)針刺治療的效果。

本研究的局限性在于納入研究的方法學(xué)質(zhì)量仍存在一定的不足，盡管均采用了隨機(jī)、對照的方法，但僅有1項(xiàng)研究實(shí)施了盲法，其它研究均未設(shè)盲。此外，有超過一半的研究未對隨機(jī)化的方法進(jìn)行描述，且所有研究均未提及分配隱藏情況。因而，根據(jù)Cochrane Handbook的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估，多數(shù)研究存在“風(fēng)險(xiǎn)不明”，方法學(xué)質(zhì)量相對偏低，在一定程度上限制了研究結(jié)果的可靠性。

4 結(jié)論

本系統(tǒng)評價(jià)的結(jié)果提示，針刺療法在對兒童遺尿癥的治愈率方面較中藥及安慰針刺更有效，但與西藥相似；在改善患兒每周平均遺尿次數(shù)方面，針刺比安慰針刺有更好的療效，且針刺具有與這些療法相似的安全性。同時(shí)，由于受到納入研究質(zhì)量的限制，所得結(jié)論仍有待于在更多高質(zhì)量的研究中得到進(jìn)一步的驗(yàn)證。