中西醫(yī)結合治療天津地區(qū)奧密克戎新型冠狀病毒感染患者核酸轉陰時間的影響因素分析*

孫宏源 ，張圓 ，石存忠 ，劉曉亞 ，趙桂峰 ，趙強 ，陳明虎 ，武锃 ，呂仕超 ，趙尋 ，馮利民 ，李強 ，馬妍 ，張少強 ，陳卓陽 ，張磊 ，李桂偉 ，劉新橋 ，毛靜遠

（1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300381；2.天津市南開醫(yī)院，天津 300100；3.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，天津 300250；4.天津市天津醫(yī)院，天津 300211）

天津市于2022年1月8日確診首例社區(qū)感染新型冠狀病毒奧密克戎變種患者[1]，并迅速開展廣泛篩查，同時根據流行病學調查結果對不同區(qū)域采取封控措施，有效控制了疫情進一步蔓延。為更好地開展新型冠狀病毒肺炎患者救治工作，充分發(fā)揮中西醫(yī)結合抗疫優(yōu)勢，由天津醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院及南開醫(yī)院4所醫(yī)院挑選骨干力量組建中醫(yī)抗疫戰(zhàn)隊，在天津市海河醫(yī)院開展中醫(yī)會診及中醫(yī)病區(qū)管理工作。截至2月13日，天津市累計報告本土新冠肺炎確診病例425例，其中治愈出院398例[2]。目前有關新型冠狀病毒奧密克戎變種感染成年患者的中西醫(yī)結合治療效果報道較少，本研究擬對已出院病例開展回顧性調查，重點觀察住院患者核酸轉陰時間，并分析其影響因素，旨在為今后該疾病的中西醫(yī)結合治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2022年1月8日—2022年2月13日天津市因感染新型冠狀病毒奧密克戎變種住院的成年患者。本項研究符合醫(yī)學倫理學標準，并得到了天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學科研倫理委員會的批準（批件號：TYLL2020[K]字006）。

1.2 診斷標準

1.2.1 疾病診斷標準 參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》[3]制定，具以下任意1條流行病學史：1）發(fā)病前14 d內有病例報告社區(qū)的旅行史或居住史。2）發(fā)病前14 d內與新型冠狀病毒感染的患者或無癥狀感染者有接觸史。3）聚集性發(fā)病。同時具備實時熒光逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）檢測新型冠狀病毒核酸陽性，病毒基因測序可確定為奧密克戎變種。

1.2.2 臨床分型診斷標準 1）輕型：臨床癥狀輕微，影像學未見肺炎表現。2）普通型：具有發(fā)熱、呼吸道癥狀等，同時影像學可見肺炎表現。3）重型：符合下述4條中任意1條：①氣促，呼吸頻率（RR）≥30次/min；②靜息狀態(tài)下，吸空氣時指氧飽和度≤93%；③動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300；④臨床癥狀進行性加重，肺部影像學顯示24～48 h內病灶明顯進展＞50%。4）危重型：符合下述3種情況之一者：①呼吸衰竭需要機械通氣；②休克；③合并其他器官功能衰竭需重癥監(jiān)護治療。5）無癥狀感染：不具有臨床癥狀，同時生命體征、影像學及化驗指標均無異常，但具有流行病學史，同時核酸陽性者。

1.3 病歷納入標準/排除標準

1.3.1 納入標準 1）符合疾病診斷標準。2）年齡≥18歲。3）截至2022年2月13日已出院患者。4）住院期間曾接受中西醫(yī)結合診治，中西醫(yī)結合治療方案遵循《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第8版）》。

1.3.2 排除標準 1）明確拒絕或未接受中西醫(yī)結合診療者。2）資料顯示患者或家屬不能準確描述發(fā)病癥狀。3）病歷中首次中醫(yī)會診四診信息或中藥處方記錄不完整者。

1.4 病歷資料采集 利用EXCEL制作病歷信息調查表，內容包括住院號、性別、年齡、疫苗接種信息、既往慢性病情況、臨床分型、合并前期癥狀、發(fā)病日期、入院日期、中醫(yī)首次會診日期、中醫(yī)首診辨證用藥信息、核酸轉陰日期。按納排標準篩選病歷后，填寫上述信息調查表，并進行雙人校對。

1.5 指標及定義

1.5.1 結局指標 核酸轉陰時間：指患者核酸轉陰日期與該名患者入院日期的差值。核酸轉陰指連續(xù)兩次呼吸道標本核酸檢測陰性，采樣時間至少間隔24 h，末次應為鼻咽拭子采樣。并以該指標平均數進行分組，分為早轉組和晚轉組。

1.5.2 影響因素指標 1）一般指標：年齡、性別。2）疫苗接種：指入院時患者新型冠狀病毒疫苗接種情況，分為未接種、未完成、完成及加強等4種情況。3）合并慢性疾?。褐富颊呷朐簳r已知存在慢性疾病或在此次診療過程中發(fā)現患者存在慢性疾病。4）臨床分型：依照出院診斷中臨床分型為準。5）合并前期癥狀：指患者入院前是否存在新型冠狀病毒感染的相關癥狀，包括發(fā)熱、乏力、呼吸道癥狀（鼻塞、咽痛、咽癢、咳嗽、咳痰等）、消化道癥狀（食欲下降、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等）及其他癥狀（頭痛、胸痛、關節(jié)痛等）。6）入院時間差：指患者入院日期與本次疫情首例成人患者入院日期（2022年1月8日）的差值。7）中西醫(yī)結合干預時間：指患者接受中醫(yī)首次會診日期與該名患者入院日期的差值。8）中醫(yī)證型分類：根據首次中醫(yī)會診及用藥情況將中醫(yī)證型簡單二分為單一證與兼雜證。

1.6 統計學方法 選用SPSS 22.0統計軟件對數據進行統計學分析。定量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，定性資料采用頻數和百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。采用多元線性回歸分析評價入選指標對結局指標的影響，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共收集到出院患者病歷信息合計398例，根據納排標準共剔除219例，其中＜18歲患者106例，明確拒絕或未接受中西醫(yī)結合診療者2例，不能準確描述發(fā)病癥狀者2例，首次中醫(yī)會診四診信息或中藥處方記錄不完整者109例，最終納入研究179例。核酸轉陰時間平均為（12.32±3.14）d，并以此分組為早轉組（≤12d）108例，晚轉組（＞12 d）71例。

2.2 臨床特征及分組比較 兩組間在性別、年齡、疫苗接種情況、臨床分型、各單項前期癥狀上，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組間在是否合并慢性疾病、是否有合并前期癥狀、入院時間差、中西醫(yī)結合干預時間、中醫(yī)證型分類等指標比較上，差異具有統計學意義（P＜0.05）。結果見表1。

表1 新型冠狀病毒奧密克戎變種感染患者臨床特征及組間指標比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics and inter-group indicators of novel coronavirus Omicron variant infection

2.3 核酸轉陰時間的多元線性回歸分析 以組間比較具有統計學意義影響因素作為自變量，分別為合并慢性疾病、合并前期癥狀、入院時間差、中西醫(yī)結合干預時間、中醫(yī)證型分類等5個指標因素，以核酸轉陰時間作為因變量，進行多元線性回歸分析，結果顯示，核酸轉陰時間與是否合并慢性疾?。é?0.218，P=0.001）、中西醫(yī)結合干預時間 （β=0.394，P=0.000）、是否為兼雜證（β=0.174，P=0.009）等3項指標呈正相關。自變量賦值情況見表2，結果見表3。

表2 自變量賦值表Tab.2 Independent variable assignment table

表3 核酸轉陰時間的相關因素多元線性回歸分析結果Tab.3 Results of multiple linear regression analysis of correlation factors of acid turning negative time

3 討論

新型冠狀病毒奧密克戎變種病毒株最初于2021年11月24日向世界衛(wèi)生組織（WHO）報告，并于11月26日被標注為第5種“密切關注變種”，同時將其命名為奧密克戎[4]。根據全球不斷增長的病例數和基因測序數據報道，初步推算奧密克戎單位時間內傳染力是德爾塔變種的3～6倍[5]，目前已成為世界范圍內的主要傳播變種，大多數國家均已有社區(qū)內感染病例報告，中國在香港地區(qū)也有社區(qū)感染報道[6]，具有高傳播性、潛伏期短、輕癥狀、疫苗預防功能下降的臨床特征[7]，這應與其基因高變異度相關。基礎研究[8]表明奧密克戎與其他變種不同，其誘導合胞體形成的能力減弱，且能夠通過其他非經典途徑進入細胞，提示這可使其在上呼吸道直接感染上皮細胞而進行復制，從而在較低病毒復制量下具有傳染性，可初步解釋其高傳播性、輕病癥、潛伏期短的流行病特征。1項來自荷蘭的臨床研究[9]證明其平均潛伏期約為3.2 d，顯著低于其他世界范圍內主要流行的新型冠狀病毒病種。此外，奧密克戎是WHO列舉的5種“密切關注變種”中變異度最高的病毒株，它在全基因組內有50個突變，其中在刺突蛋白上有26～32個突變，分子生物學研究[10]顯示其部 分刺突蛋白（如 K417N、N440K、G446S、S4777N、T478K和N501Y）的變異可導致單克隆抗體、恢復期血漿及血清中的抗體功能失效，同時導致疫苗預防功能下降，重復感染率上升。

體外實驗[11]表明輝瑞或阿斯利康疫苗接種者在完成疫苗接種5個月后的血清抗體幾乎不能抑制奧密克戎活性，而來自原始株感染痊愈后6～12個月患者的血清抗體對奧密克戎也僅有極低的抑制性。同時，有報道[12]稱奧密克戎將多種新型冠狀病毒肺炎疫苗平均預防有效性從80%降低到33%，其中輝瑞疫苗對預防不良結局和降低住院治療率的有效性從93%降低到70%，而感染過德爾塔變種的人群再次感染奧密克戎變種的相對風險仍達到40%，在2020年初感染過貝塔變種的人群可有60%的再次感染相對風險。盡管如此，Robinson等[13]對3 365例未接種疫苗的患者和808例有疫苗接種史或既往曾感染的患者感染奧密克戎后不良結局風險開展臨床觀察研究，結果顯示疫苗接種或既往曾感染的患者不良結局風險是未接種患者的46%，提示疫苗接種對奧密克戎的防治仍是重要的防疫策略。此外，已有臨床研究[14]表明盡管奧密克戎較德爾塔的感染患者輕微癥狀率更高（63.2%和60.7%～79.8%），但其可能導致更多的臨床癥狀，且更容易感染年輕人，尤其針對未接種疫苗群體。1項來自美國的前瞻性病例對照研究[15]表明在未接種疫苗的住院成年患者群體中，奧密克戎癥狀雖不如德爾塔嚴重，但仍導致較高的不良結局率，與初始病毒感染后的不良結局率相當。

本研究在結局指標方面未選用不良結局率或住院時間，是因在觀察中發(fā)現患病群體的不良結局率極低，同時存在家庭統一出入院的情況，對統計患者住院時間造成影響。在參考相關指南[3]基礎上，選取核酸轉陰時間作為主要結局指標，該指標提示呼吸道病毒顯著復制結束，同時疾病傳染性明顯降低，因而具有較強的社會經濟價值。同時，既往研究[16]表明鼻咽拭子在所有樣本檢測中最為可靠，與唾液（85%）、鼻拭子（86%）和咽拭子（68%）等其他來源的樣本相比，其具有高達97%的靈敏度，故在結局指標中要求末次核酸檢測應為鼻咽拭子樣本。在影響因素方面，主要選擇年齡、性別、疫苗注射情況、慢性疾病、臨床分型及癥狀等常用指標，并在此基礎上增加入院時間差這一流行病學指標。因本次天津抗疫過程中防疫管控及時有效，基本未造成社區(qū)交叉反復傳播，故可將病毒傳播視簡單鏈條傳播，因而時間差可能反映病毒傳代情況對疾病預后的影響。研究結果顯示，存在慢性疾病會延長患者核酸轉陰時間，提示罹患慢性疾病患者體內病毒復制時間延長，產生有效抗體時間較晚，因而罹患慢性病患者的臨床治療情況值得重點關注。

中西醫(yī)結合治療方面，在回顧性觀察中發(fā)現所有患者基本均接受過中醫(yī)藥診治，故未將中西醫(yī)結合治療率作為影響因素。但發(fā)現不同患者的中醫(yī)治療起始時間存在差異，故將中西醫(yī)結合診療介入時間納為影響因素，其主要反映在西醫(yī)治療基礎上中醫(yī)介入時間早晚對結局指標的影響。同時，為初步觀察中醫(yī)辨證的有效性和特殊性，故將中醫(yī)證型進行簡單分類，初步分為僅存在單一證候的單一證和存在多個證候的兼雜證。研究結果顯示，中醫(yī)介入時間晚及中醫(yī)辨證為兼雜證均會延長患者核酸轉陰時間，提示更早的中醫(yī)介入可能縮短氣道病毒復制時間，同時中醫(yī)辨證可對疾病預后做出較為有效判斷。

本研究尚有很多不足之處，首先是初期病例未能完整對中醫(yī)診療信息進行收集，故本研究未能納入所有經治患者。其次是本次疫情病例疫苗接種率較高，同時臨床分型主要為輕癥及普通癥，可能會導致數據偏倚，因而出現疫苗注射情況、臨床分型及癥狀等多因素均不具備顯著影響的情況。另外，研究結果顯示回歸分析中所選取影響因素組合與結局指標可初步達到輕度（33.3%）相關，提示數據信息有進一步挖掘的空間。最后，本研究對中醫(yī)具體證型及中西醫(yī)結合治療方案對臨床結局的影響研究不足，對今后制定奧密克戎中西醫(yī)結合治療方案的作用較為局限，有待于擴大樣本量及對病歷信息的更多數據挖掘。