12 例低磷性骨軟化癥誤診誤治臨床分析

許志陽(yáng) 李文波 黃子達(dá) 方心俞 張文明

作者單位：350005 福州，福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院關(guān)節(jié)外科

低磷性骨軟化癥 ( hypophosphatemic osteomalacia，HO ) 是由低血清磷酸鹽水平致骨基質(zhì)磷酸鹽礦化缺陷引起的罕見(jiàn)代謝性骨病[1]。該病根據(jù)病因可分為遺傳性、散發(fā)性、藥物性、腫瘤性四類(lèi)[2]。HO 臨床表現(xiàn)為漸進(jìn)加重骨痛，肌痛，疲乏無(wú)力，行走困難，反復(fù)或多發(fā)應(yīng)力性骨折。實(shí)驗(yàn)室檢查常示低血磷、高血堿性磷酸酶，血鈣、血鉀正常或降低，甲狀旁腺素、降鈣素一般正常；24 h 尿磷大都升高，但當(dāng)血磷過(guò)低時(shí) 24 h 尿磷可不升高。骨 X 線片可見(jiàn)骨密度普遍減低，骨小梁影模糊，常見(jiàn)假骨折線，骨密度顯示骨質(zhì)疏松[3-4]。

臨床工作中 HO 被延誤診治的病例屢見(jiàn)不鮮[5-8]。究其原因，HO 疼痛癥狀分布廣泛，定位模糊，缺乏明顯特異性，容易與其它病癥混淆，如：脊柱關(guān)節(jié)病，骨質(zhì)疏松癥，多發(fā)性骨髓瘤，轉(zhuǎn)移性骨病，風(fēng)濕性多肌痛，多發(fā)性肌炎，纖維肌痛，彌漫性特發(fā)性骨質(zhì)增生癥和甲狀旁腺疾病等[9]。此外，本病為罕見(jiàn)代謝性疾病，臨床醫(yī)師對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，生化血磷酸鹽水平降低在臨床工作中往往不受重視也可能是臨床延誤診治的重要原因。

HO 早期診斷及時(shí)治療可預(yù)防不良后果如骨折等的發(fā)生，改善本病的預(yù)后及提高患者的生活質(zhì)量。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，藥物性 HO，確定診斷后停止相關(guān)藥物，補(bǔ)充中性磷，鈣劑和維生素 D 可治愈[10]。腫瘤性 HO 確定診斷并成功定位致病腫瘤后，予完整手術(shù)切除可治愈[11]。本研究通過(guò)回顧性分析 2008年 7 月至 2016 年 10 月福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨腫瘤與關(guān)節(jié)外科收治的 12 例 HO [ 7 例阿德福韋酯相關(guān) ( ADVO )，2 例腫瘤性，3 例散發(fā)性 ] 的臨床表現(xiàn)和診治經(jīng)過(guò)，結(jié)合文獻(xiàn)分析，旨在比較不同病因HO 的臨床特征并解釋相關(guān)機(jī)制，分析臨床延誤診治原因，總結(jié)診斷方法和治療規(guī)范。

資料與方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：選自 2008 年 7 月至 2016 年 10 月于我科確診為 HO 且治愈或治療后長(zhǎng)期緩解者。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 嚴(yán)重骨質(zhì)疏松伴低血磷者 ( 抗骨質(zhì)疏松治療有效 )；( 2 ) 晚期淋巴伴低血磷瘤者；( 3 ) 原發(fā)或轉(zhuǎn)移性惡性骨腫瘤伴低血磷者。

本研究共納入 12 例，男 7 例，女 5 例，年齡20～72 歲，平均年齡 49.9 歲。其中 7 例患乙型病毒性肝炎 5～40 年，平均 16.3 年。均服用抗乙肝病毒藥物阿德福韋酯 ( ADV ) 10 mg / 天治療，用藥時(shí)間2～6 年，平均 4.6 年。2 例經(jīng)相關(guān)影像檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤 ( 分別位于左胸壁和右踝部 )，經(jīng)手術(shù)切除，術(shù)后病理證實(shí)為磷酸鹽尿性間葉腫瘤。余 3 例無(wú)明顯家族史及相關(guān)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥服藥史，相關(guān)影像檢查無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，考慮散發(fā)性 HO，予口服中性磷、補(bǔ)充鈣和維生素 D 后疼痛癥狀可緩解，生化指標(biāo)恢復(fù)正常。

二、臨床表現(xiàn)

癥狀體征：11 例表現(xiàn)為全身多部位骨關(guān)節(jié)疼痛( 包括腰背部、胸部肋骨、髖部和股骨、膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié) )，6 例因膝關(guān)節(jié)疼痛伴行走困難就診，4 例因髖部疼痛就診，1 例因漸進(jìn)加重腰背部、胸部季肋區(qū)疼痛就診。1 例因雙下肢膝內(nèi)翻畸形 10 余年，伴雙膝關(guān)節(jié)疼痛 1 年就診。體格檢查：8 例胸廓擠壓痛陽(yáng)性，6 例脊柱叩擊痛陽(yáng)性，活動(dòng)受限，6 例膝關(guān)節(jié)壓痛陽(yáng)性，4 例髖部“4 字試驗(yàn)”陽(yáng)性。1 例略呈“0”形腿，肌力及肌張力均正常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血、糞常規(guī)、肝功能、血鉀、血鈣、血氯均正常。血尿酸 72.7～352.7 μmol / L，除病例 8，9，10，12 外，余病例尿酸均降低，血肌酐均正常。12 例均行尿常規(guī)檢查，6 例表現(xiàn)非糖尿病性糖尿和蛋白尿。腎小球?yàn)V過(guò)率和血清胱抑素 C 均正常。7 例行 24 h 尿磷檢查，2 例正常，5 例降低。血磷 0.32～0.65 mmol / L，均降低。骨代謝指標(biāo)：血堿性磷酸酶 85～528 U / L，除病例 9 數(shù)據(jù)丟失，病例 10 正常，其余患者血堿性磷酸酶升高。8 例行骨代謝檢查，6 例表現(xiàn)為 25 ( OH ) D3降低，總 I 型膠原氨基端延長(zhǎng)肽 ( PINP ) 升高和 β 膠原特殊序列( β-CTx ) 升高，骨鈣素 ( N-MID ) 均正常。

影像檢查：12 例均行骨 X 線片檢查，提示所示部位諸骨骨密度減低，骨小梁稀疏，4 例伴股骨頸骨折，有假性骨折線。5 例行全身骨顯像，均示全身多發(fā)骨代謝異?；钴S，見(jiàn)于多處肋骨，脊柱，骨盆，踝、膝及髖關(guān)節(jié)等。3 例行18F-PET / CT 檢查，2 例發(fā)現(xiàn)高代謝病灶，后證實(shí)為腫瘤相關(guān) ( TIO ) 的致病腫瘤。

三、診斷與治療

12 例中有 10 例曾被錯(cuò)誤診斷并延誤治療或予不恰當(dāng)手術(shù)或藥物治療。其中被誤診為骨質(zhì)疏松4 例 ( 2 例予“密蓋息”治療后血磷進(jìn)一步下降 )，股骨頸病理性骨折 2 例 ( 1 例于外院行人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù) )，頸椎病 1 例 ( 于我院脊柱外科行頸椎前路椎管減壓術(shù)＋頸椎植骨術(shù)＋前入路頸椎融合術(shù) )，胸椎病變 1 例 ( 于我院神經(jīng)外科行 T5～9椎管內(nèi)病變探查＋固定術(shù) )，雙膝骨性關(guān)節(jié)炎 1 例 ( 于外院行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉 )，腰椎間盤(pán)突出癥 1 例 ( 對(duì)癥抗炎止痛處理 )?；颊呓?jīng)上述治療后全身疼痛癥狀均無(wú)明顯緩解。余 2 例外院均予抗炎止痛對(duì)癥治療，效果均不理想。

12 例經(jīng)我科明確診斷后，給予治療，患者全身疼痛癥狀均明顯緩解，復(fù)查血生化指標(biāo)恢復(fù)正常。2 例 TIO 發(fā)現(xiàn)致病腫瘤后均予手術(shù)切除，術(shù)后病理回報(bào)典型磷酸鹽尿性間葉腫瘤，術(shù)后 2 周血磷升至正常，癥狀緩解，隨訪 2 個(gè)月癥狀消失。1 例 8 年后腫瘤原位復(fù)發(fā)，癥狀復(fù)現(xiàn)，予再次手術(shù)后治愈。7 例確診為 ADVO 的 HO，均予停用 ADV，改恩替卡韋抗病毒治療，同時(shí)予補(bǔ)充中性磷 ( 磷酸氫二鉀6.4 g＋磷酸氫二鈉 73.1 g＋1000 g 蒸餾水，每次 20～40 ml，3～4 次 / 天 )，鈣劑和維生素 D 治療。血磷2 周至 2 個(gè)月恢復(fù)正常，癥狀 2 周至 3 個(gè)月緩解或消失，患者癥狀消失后予停服中性磷、鈣劑和維生素 D。3 例散發(fā)性 HO 予補(bǔ)充中性磷、鈣劑、維生素D 后疼痛癥狀均緩解或消失，此后定期復(fù)查血磷，間斷補(bǔ)充中性磷，患者未再發(fā)疼痛癥狀。

結(jié) 果

HO 常以膝、踝關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)表現(xiàn)，隨著病情的進(jìn)展，疼痛呈向心性、進(jìn)行性加重，繼而波及雙髖關(guān)節(jié)，腰骶部及季肋部，影響翻身及行走，負(fù)重活動(dòng)時(shí)加重，呈全身彌漫性疼痛及觸痛[12]。結(jié)合12 例癥狀特點(diǎn)分析，腫瘤性、ADVO、散發(fā)性 HO 表現(xiàn)并無(wú)明顯區(qū)別。分析 12 例尿檢查，ADVO HO 常伴尿糖升高 ( 2.8～11.0，平均 5.22 mmol / L )，尿蛋白亦升高 ( 0.3～0.7，平均 0.47 g / L )，腫瘤性 HO 患者及散發(fā)性 HO 患者則大多正常 ( 表 1 )。分析 12 例生化指標(biāo)，均表現(xiàn)血磷降低。ADVO HO 患者常伴血尿酸降低 ( 72.7～196.4，平均 135.9 μmol / L )，TIO 患者及散發(fā)性 HO 患者則大多正常，12 例腎小球?yàn)V過(guò)率 ( GFR )、胱抑素 C 和血肌酐 ( Cr ) 均正常 ( 表 2 )。骨代謝表現(xiàn)為骨礦化原料 25 ( OH ) D3和血磷不足，代表成骨細(xì)胞活性的堿性磷酸酶 ( AKP ) 升高 ( 136～528，平均 250.2 U / L )、總 I 型膠原氨基端延長(zhǎng)肽( PINP ) 亦升高 ( 39.6～156.7，平均 100.2 ng / ml )，代表破骨細(xì)胞活性的指標(biāo) β-CTx 亦升高 ( 0.38～3.34，平均 1.38 ng / ml ) ( 表 3 )。

表1 12 例尿檢查T(mén)ab.1 Urine examination of the 12 patients

表2 12 例血生化檢查T(mén)ab.2 Blood biochemical tests of the 12 patients

本組 10 例曾被誤診，誤診率 83.3%，誤診時(shí)間 1～16 個(gè)月，平均 8.9 個(gè)月，其中被誤診為骨質(zhì)疏松 4 例 ( 33.3% )，脊柱關(guān)節(jié)病 5 例 ( 41.7% )，膝關(guān)節(jié)退行性變 1 例 ( 8.3% )。3 例被誤用了骨軟化癥禁用的密蓋息 ( 鮭降鈣素 ) 治療，1 例股骨頸骨折行人工髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)，2 例脊髓疾病并行手術(shù)治療( 表 4 )。ADVO 患者均停用 ADV，改用其它抗病毒藥，同時(shí)補(bǔ)充碳酸鈣、骨化三醇及磷酸鹽治療 ( 2 周至 3 個(gè)月，平均 1 個(gè)月 )；TIO 患者予手術(shù)切除腫瘤，1 例同時(shí)予補(bǔ)充磷酸鹽 2 周；散發(fā)性 HO 長(zhǎng)期間斷補(bǔ)充磷酸鹽。患者疼痛及肌無(wú)力癥狀均逐漸緩解并最終消失。12 例確診前均經(jīng)多模式對(duì)癥止痛治療，癥狀緩解均不明顯。

表3 12 例骨代謝指標(biāo)Tab.3 Bone metabolism of the 12 patients

表4 12 例誤診誤治情況Tab.4 Misdiagnosis and mistreatment of the 12 patients

討 論

HO 臨床表現(xiàn)主要為進(jìn)展性骨關(guān)節(jié)疼痛，常開(kāi)始于負(fù)重部位，如膝踝關(guān)節(jié)，疼痛呈向心性、進(jìn)行性加重，逐漸擴(kuò)散到髖部、腰背和肋骨，常伴肌肉疲勞無(wú)力和行走困難[3]。HO 實(shí)驗(yàn)室檢查幾乎均表現(xiàn)低血磷、高血堿性磷酸酶，藥物性 HO 常伴低尿酸血癥、非糖尿病性糖尿和蛋白尿，腫瘤性 HO 及散發(fā)性 HO 患者則幾乎見(jiàn)不到。其原因是 ADV 相關(guān)HO 主要發(fā)病機(jī)制是藥物損傷腎小管引起的范可尼綜合征[12]；腫瘤性 HO 主要是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分泌調(diào)節(jié)因子 FGF23 調(diào)節(jié)腎臟磷代謝[13]；散發(fā)性 HO 具體機(jī)制尚不明確，以腎臟磷代謝異常為主，一般不伴腎損害[14]。

研究表明，人體代謝經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的磷 80%～90% 被腎小管重吸收，其中 65% 在近端腎小管[15]，體內(nèi)的尿酸約 2 / 3 經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，其中近 90% 在近端腎小管主動(dòng)重吸收[16]。ADVO HO 因腎臟近曲小管陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1 ( HOAT1 ) 對(duì)某些藥物 ( 如 ADV )有較強(qiáng)的濃聚作用，引起 ADV 在近曲小管上皮細(xì)胞內(nèi)蓄積，抑制線粒體 DNA ( mtDNA ) 聚合酶，使線粒體耗竭，阻斷上皮細(xì)胞的氧化呼吸，最終導(dǎo)致近曲小管上皮細(xì)胞功能障礙及凋亡，表現(xiàn)為近曲小管功能障礙為特征的范可尼綜合征[17]。范可尼綜合征是近端腎小管復(fù)合性功能缺陷疾病，由于近端腎小管對(duì)多種物質(zhì)的重吸收障礙，臨床表現(xiàn)為腎性糖尿、蛋白尿、磷酸鹽尿、尿酸鹽尿等，并相應(yīng)出現(xiàn)低血磷、低尿酸及近端腎小管性酸中毒，進(jìn)而導(dǎo)致骨病 ( 骨軟化、骨質(zhì)疏松，表現(xiàn)為骨痛、骨畸形 ) 的發(fā)生[18]。

文獻(xiàn)報(bào)道，甲狀旁腺素 ( PTH )、內(nèi)分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 ( FGF23 )、降鈣素、心鈉素、糖皮質(zhì)激素，高鈣血癥和磷酸鹽負(fù)荷抑制腎磷酸鹽重吸收[19]。相反，IGF-1，生長(zhǎng)激素，胰島素，甲狀腺激素，EGF，堿中毒，低鈣血癥和磷酸鹽剝奪 ( 消耗 ) 刺激腎臟磷酸鹽重吸收。目前比較公認(rèn)的腎小管磷酸鹽重吸收的主要調(diào)節(jié)劑是 PTH 和 FGF23[15]。本組 12 例除 3 例未檢測(cè) PTH 外，余病例 PTH 均正常，除 1 例血鈣稍低，余病例均正常。腫瘤性 HO與腫瘤分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 ( FGF23 ) 有關(guān)，F(xiàn)GF-23 通過(guò)與腎小管上皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞因子 1c受體 ( FGFR1c ) 及其共受體結(jié)合，形成活化的受體復(fù)合物進(jìn)一步減少近端小管鈉磷轉(zhuǎn)運(yùn)子 ( NaPi-11a和 NaPi-11c ) 的表達(dá)，從而抑制了腎臟對(duì)磷的重吸收引起低磷血癥[20]。故這類(lèi)患者無(wú)腎小管損害，不表現(xiàn)非糖尿病性糖尿、蛋白尿，且血尿酸正常。同理，散發(fā)性 HO 患者尿常規(guī)正常，血尿酸正常，僅表現(xiàn)為低血磷和高血堿性磷酸酶，可以推測(cè)患者并無(wú)腎小管功能障礙，可能系這類(lèi)患者體內(nèi)高表達(dá)與腎臟磷代謝調(diào)節(jié)相關(guān)因子的調(diào)控基因，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

HO 臨床診斷困難，誤診誤治常見(jiàn)，本組 12 例有 10 例曾被誤診為骨質(zhì)疏松、脊柱關(guān)節(jié)病等，并予不當(dāng)治療。主要原因?yàn)?HO 疼痛癥狀分布廣泛，定位模糊，缺乏明顯特異性[6]，此外，本病屬罕見(jiàn)疾病，臨床醫(yī)師對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，常過(guò)分依賴影像學(xué)發(fā)現(xiàn)，未能全面分析這些患者存在的其它實(shí)驗(yàn)室生化異常表現(xiàn)[8]。結(jié)合本組病例實(shí)驗(yàn)室生化特點(diǎn)，臨床疑診 HO 病例，尚需鑒別其病因。若同時(shí)合并低尿酸，非糖尿病性糖尿、蛋白尿等腎小管功能障礙表現(xiàn)，考慮 ADVO HO 可能性大，詳細(xì)追問(wèn)有無(wú)相關(guān)服藥史。對(duì)于腎小管功能正?；颊?，需進(jìn)一步完善相關(guān)檢查排除腫瘤性 HO 可能，文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤性 HO 致病腫瘤的定位方法有全身 CT 或磁共振成像[21]，奧曲肽顯像[22]，全身靜脈分段取血測(cè)FGF-23 水平[23-25]，PET / CT 檢查[26-33]。現(xiàn)有研究認(rèn)為，基于生長(zhǎng)抑素受體的掃描包括99Tc-HYNIC-TOC SPECT / CT 和68Ga-DOTA-TATE PET / CT 對(duì)致病腫瘤的定位敏感性和特異性均最佳[34]。散發(fā)性 HO 必須排除腎臟疾病繼發(fā)原因，而且無(wú)家族史，無(wú)基因突變和腫瘤性骨軟化癥方可診斷[8]。

HO 經(jīng)明確診斷后，針對(duì)不同病因給予合理治療，均能取得較好療效。對(duì)于 ADVO HO，立即停用 ADV，改用恩替卡韋抗乙肝病毒治療，同時(shí)予碳酸鈣 ( 1.5 g / 天 ) 和骨化三醇 ( 0.5 μg / 天 )，若合并嚴(yán)重代謝性酸中毒的患者，予加用碳酸氫鈉 ( 1.5 g /天 )[3]。值得注意的是，Wei 等[3]研究認(rèn)為此類(lèi)患者不需要常規(guī)補(bǔ)充磷酸鹽，相反，Xu 等[10]則建議常規(guī)口服中性磷溶液補(bǔ)充元素磷 ( Na2HPO4 · 12H2O 73.1 g，NaH2PO4 6.4g，H2O 1000 ml，pH＝7.0，20～40 ml / 天 )。結(jié)合筆者的病例分析，建議對(duì)于血磷酸鹽較低、病程較長(zhǎng)的患者給予補(bǔ)充元素磷 ( 口服中性磷或甘油磷酸鈉 )。有學(xué)者認(rèn)為 ADV 所致腎小管損害是可逆的[35]，筆者認(rèn)為可通過(guò)復(fù)查其血磷、血尿酸、尿常規(guī)來(lái)評(píng)價(jià)患者腎小管功能恢復(fù)情況。對(duì)于腫瘤性 HO，致病腫瘤一經(jīng)定位，手術(shù)完全切除腫瘤是最有效的治療方案，當(dāng)腫瘤位于骨頭，邊界不清，難以完全切除時(shí)，可以考慮擴(kuò)大范圍的腫瘤邊緣刮除，相比之下，行腫瘤刮除術(shù)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高于腫瘤完整切除術(shù)[36]，術(shù)后定期復(fù)查血磷可幫助早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)腫瘤，及時(shí)干預(yù)，減少骨折等不良后果發(fā)生[11]。對(duì)于散發(fā)性 HO，予長(zhǎng)期補(bǔ)充磷酸鹽、碳酸鈣、骨化三醇可緩解甚至消除全身骨痛等癥狀。

結(jié)論：臨床表現(xiàn)為進(jìn)展性多發(fā)骨關(guān)節(jié)疼痛，伴肌肉疲勞無(wú)力和行走困難的患者，應(yīng)全面分析其實(shí)驗(yàn)室生化異常表現(xiàn)。生化表現(xiàn)低血磷、高血堿性磷酸酶者應(yīng)考慮到 HO 診斷，伴低尿酸血癥、非糖尿病性糖尿和蛋白尿者應(yīng)追問(wèn)有無(wú) ADV 服藥史以明確是否為 ADVO HO；不伴低尿酸血，尿常規(guī)正?；颊邞?yīng)進(jìn)一步追問(wèn)家族史及完善相關(guān)檢查鑒別腫瘤性 HO 和散發(fā)性 HO。確診 ADVO HO 患者，立即停用 ADV，改用恩替卡韋抗乙肝病毒治療，同時(shí)予碳酸鈣和骨化三醇治療，病程較長(zhǎng)、癥狀較重者同時(shí)補(bǔ)充磷酸鹽，治療過(guò)程定期復(fù)查血磷、血尿酸和尿常規(guī)檢查。腫瘤性 HO 定位致病腫瘤后均應(yīng)手術(shù)切除，腫瘤完整切除術(shù)優(yōu)于腫瘤刮除術(shù)，術(shù)后定期復(fù)查血磷可早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。散發(fā)性 HO 長(zhǎng)期補(bǔ)充磷酸鹽、碳酸鈣和骨化三醇可緩解全身骨痛等癥狀。