伴有奇異核的子宮平滑肌瘤診療進展

程曦，黃葉芳*，唐禮雯，陳鮮

子宮平滑肌瘤是平滑肌細胞形成的一種良性間質(zhì)性肌瘤，它有多種組織學(xué)表現(xiàn)形式[1]。術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)一種特殊類型的子宮平滑肌瘤——伴有奇異核的平滑肌瘤(leiomyoma with bizarre nuclei，LBN)，2003年世界衛(wèi)生組織改稱它為非典型性平滑肌瘤，2014年版又恢復(fù)了伴有奇異核的平滑肌瘤這一稱呼[2]，還稱奇異型或多形性平滑肌瘤,約占子宮平滑肌源性腫瘤的1%左右[3]，是一種良性的子宮平滑肌瘤變體，但它有復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移甚至惡變的可能。它的發(fā)生可能與高水平性激素持續(xù)作用下的子宮原發(fā)肌瘤有關(guān)，也有可能一開始就是怪異的細胞類型[4]。其組織學(xué)形態(tài)有別于普通平滑肌瘤，臨床較為少見，容易被誤診為惡性病變。普遍認為其治療同普通平滑肌瘤，但遠期療效尚不明確。有復(fù)發(fā)快、轉(zhuǎn)移、甚至惡變的可能，臨床應(yīng)給予重視，結(jié)合病史和相關(guān)檢查，制定合理的個性化診療方案。

1 臨床癥狀

LBN臨床表現(xiàn)與普通子宮平滑肌瘤無明顯區(qū)別，主要癥狀為月經(jīng)的改變，如經(jīng)量增多、經(jīng)期延長、不規(guī)則陰道出血、盆腔包塊、腹痛等，月經(jīng)改變可能帶來貧血，肌瘤增大壓迫周圍臟器也可引起尿頻、便秘等癥狀。也有一些患者沒有明顯癥狀，在行超聲檢查時才發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤。

2 發(fā)病機制

目前關(guān)于LBN的具體發(fā)病機制仍然處于探索狀態(tài)，它與普通子宮肌瘤的發(fā)病機制具有共性?，F(xiàn)普遍認為LBN是細胞周期調(diào)控異常導(dǎo)致[5]。LBN的主要發(fā)病機制如下：① 子宮肌瘤是激素依賴性疾病，肌瘤細胞中高水平的雌激素受體與雌激素大量結(jié)合，導(dǎo)致局部高雌激素，最終可能引起肌瘤細胞不斷增生[6]。② 分子生物學(xué)研究則提示平滑肌瘤形成是由于干細胞突變所導(dǎo)致的。在細胞增殖、分化活躍的過程中，出現(xiàn)富細胞、核異形、多核等怪異細胞現(xiàn)象，也由此形成了子宮平滑肌瘤的一組亞型[7-8]。③ LBN的發(fā)生可能與富馬酸水合酶(fumarate hydratase，F(xiàn)H)基因改變或突變相關(guān)，Zhang Q等[9]研究77例診斷為LBN的標本，發(fā)現(xiàn)51%具有FH基因改變，其中21%存在FH基因突變。且相較于中介體復(fù)合物亞基12(MED12)突變和高遷移族蛋白A(HMGA)的亞型HMGA2蛋白的過度表達，在LBN中更常見FH基因突變[10]，尤其在I型LBN中更常見[11]。Gregová M等[12]研究同樣認為FH基因突變與LBN發(fā)病相關(guān)。但FH基因突變作用于LBN的發(fā)病機制仍是未知的。④ 在LBN中可以發(fā)現(xiàn)在子宮平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma，LMS)中常見的一些分子變化，兩者在TP531、MED12和染色體上缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物基因(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome，PTEN)等基因中具有相似的突變頻率，基于此有學(xué)者提出LBN和LMS可能有相同的發(fā)病機制，甚至LBN有可能是LMS的前體病變[13-15]。⑤ 年齡、遺傳、種族、內(nèi)源性或外源性的激素刺激，肥胖和生活方式等都會對子宮肌瘤的發(fā)病產(chǎn)生影響[16]。

3 病理特征

LBN在臨床表現(xiàn)和體征上與典型的子宮平滑肌瘤有很大相似性，僅依靠術(shù)前檢查難以準確診斷，故病理是診斷LBN最重要的一環(huán)。

3.1 大體標本

LBN大體與典型平滑肌瘤類似。邊界清楚，質(zhì)地較子宮肌層硬，肌瘤長大或融合時表現(xiàn)為不規(guī)則狀，切面灰黃色。

3.2 組織學(xué)特征

組織學(xué)診斷要點可概括為：細胞表現(xiàn)為圓形、橢圓形或多邊形等多種怪異形狀，可僅灶狀出現(xiàn)也可呈彌漫狀分布，與典型平滑肌瘤以梭形細胞為主相異。部分區(qū)域可呈現(xiàn)富于細胞[17]，但細胞呈現(xiàn)異型性，胞核嗜酸而大，染色深，多核，但其核分裂像較少，通常少于2/10 高倍視野，未見腫瘤壞死細胞[3,18-20]。Ubago JM等[11]進一步分析60例LBN病例的細胞學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)其可以根據(jù)核特征分為2型。I型核為圓形或橢圓形，核膜清晰，核仁突出；II型LBN核長或為紡錘狀，核膜不規(guī)則，核仁不明顯，且I型核異型彌漫樣分布，而II型則多局灶樣出現(xiàn)。部分學(xué)者認為在診斷LBN的時候，應(yīng)排除一些惡性的形態(tài)學(xué)標準，如高有絲分裂速率、腫瘤細胞壞死等情況[19,21]。由此可見LBN的組織學(xué)存在非典型特征，在診斷時需謹慎，以免誤診。

3.3 免疫組化

為了提高診斷的準確性，可以借助免疫組化幫助鑒別診斷。雖然LMS和LBN中存在明顯的重疊染色模式，缺乏絕對特異性，但二者也存在差異。p16和p53一般在LMS中有高表達性，在LBN中則較低[2,22]。Ki-67可以評估組織或細胞的增殖活性，LMS在Ki-67中的高表達水平明顯有別于在LBN中的低水平[23]。有學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)LMS中磷酸化組蛋白H3的高表達和孕激素受體低表達也與LBN有顯著區(qū)別[24]。運用免疫組化輔助鑒別診斷LBN，可以評估疾病惡性程度，預(yù)估治療效果，并為術(shù)后管理提供參考。

4 鑒別

4.1 與子宮平滑肌肉瘤鑒別

由于LBN奇異的組織形態(tài)與惡性病變之間存在形態(tài)重疊，早期對其認識的不足，容易誤診為LMS。因此二者需在病理上仔細鑒別，以免誤診而過度治療。LMS彌漫性生長，無明顯邊界，腫瘤體積較大，典型者大體切面質(zhì)軟，呈魚肉狀或豆腐渣樣。鏡下觀細胞形態(tài)各異，除核異型性表現(xiàn)明顯之外，亦有高核分裂象，通常>15/10高倍視野，可有瘤細胞凝固性壞死[25]。細胞異型性和核分裂象是鑒別LBN和LMS的要點，邊緣和凝固性壞死等因素也應(yīng)納入考量[26]。因此，LBN的診斷應(yīng)強調(diào)擴大取樣范圍，并重視對其邊緣位置的觀察，以確保診斷的準確性[23,27-28]。除此之外，病史也不可忽視，服用大量黃體酮或妊娠期也可引起肌瘤變性，出現(xiàn)類似的奇異細胞，但多是局限性的，此時不能診斷為LBN。

4.2 與其他特殊類型子宮肌瘤鑒別

LBN因細胞異型性并伴有多核或巨核細胞存在為特點，故還應(yīng)與以下幾種特殊類型子宮肌瘤相鑒別。

4.2.1 富于細胞型子宮平滑肌瘤(cellular leiomyoma,CL) CL是發(fā)病率最高的特殊類型子宮肌瘤。Taran FA等[29]的研究發(fā)現(xiàn)CL患者中較少合并子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病。大體觀上CL質(zhì)地較軟，邊界清楚，難以與LBN進行區(qū)分。組織學(xué)上CL的細胞大小形態(tài)相仿，核染色質(zhì)小。細胞密度明顯增加，但這種對細胞密度明顯增加的認知尚無統(tǒng)一標準，診斷中存在較強主觀性。細胞異型性少見，核分裂像大約在1～4個/10高倍視野。當(dāng)CL中出現(xiàn)重度細胞異型性時，需警惕惡變可能[30-31]。

4.2.2 卒中性平滑肌瘤(apoplectic leiomyoma,AL) 即出血性富于細胞型平滑肌瘤(hemorrhagic cellular leiomyoma),它的發(fā)生可能與孕激素的使用相關(guān)。AL增長迅速，肌瘤可發(fā)生破裂，引起急腹癥或大出血[32]。其質(zhì)地較軟，顏色偏紅，與周圍組織分界不清楚。鏡下檢查通常顯示多個星狀或卵圓狀的出血或壞死灶，其周圍細胞豐富，中央出血、壞死或透明化。細胞體積較小，形態(tài)多樣，具有嗜酸性細胞質(zhì)，核分裂增加，可達14/10高倍視野，但未見明顯細胞異型性[18,33]。

4.2.3 核分裂活躍型平滑肌瘤 (mitotically active leiomyoma,ML) 顧名思義，核分裂核數(shù)是診斷該類平滑肌瘤的一個重要因素?，F(xiàn)普遍認為當(dāng)普通平滑肌瘤鏡下核分裂像達5～20個/10 高倍視野時，可診斷為ML[34]。但核分裂并非金標準，它受月經(jīng)周期及外源性激素的影響，因此診斷需要綜合分析[35]。并且ML無明顯細胞異型性，不見凝固性壞死，亦無腫瘤邊緣浸潤[18]。

4.2.4 上皮樣平滑肌瘤 (epithelioid leiomyoma，EL) 肉眼觀較典型平滑肌瘤質(zhì)地偏軟，色灰黃或黃。鏡下觀細胞為圓形或多角形類似上皮細胞，而不再是梭形[36]。EL以良性為主，核分裂象一般在0～1/10高倍視野，當(dāng)其核分裂象增加，并出現(xiàn)細胞異型性時，其惡變潛能較其他類型子宮肌瘤更大[37]。若核分裂象>5/10高倍視野則診斷為EL[3]。

5 治療

5.1 手術(shù)治療

1994年世界衛(wèi)生組織將包括LBN在內(nèi)的特殊類型子宮平滑肌瘤歸為良性[18]，表明LBN的治療方式可參考普通子宮平滑肌瘤，以手術(shù)治療為主，無需術(shù)后放化療，但應(yīng)重視術(shù)后隨訪。

5.1.1 手術(shù)途徑 手術(shù)治療可選擇開腹、腹腔鏡、宮腔鏡和經(jīng)陰道等多種手術(shù)途徑，具體手術(shù)途徑的選擇既需要權(quán)衡患者病情，以盡可能減少手術(shù)損傷，又需要考慮施術(shù)者對相關(guān)術(shù)式的經(jīng)驗，以保證手術(shù)的質(zhì)量。經(jīng)腹腔鏡和經(jīng)陰道屬微創(chuàng)手術(shù)，相較于開腹手術(shù)，具有手術(shù)創(chuàng)傷小、疼痛程度較輕、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢，臨床應(yīng)用廣泛，但其對患者腹腔內(nèi)環(huán)境和病灶要求較高，某種程度上增加了手術(shù)難度，需要結(jié)合患者的病史及相關(guān)檢查，尤其肌瘤生長位置和數(shù)目、大小應(yīng)仔細評估，盡可能完整挖除子宮肌瘤，以減少后患。

5.1.2 手術(shù)方式 手術(shù)方式包括開腹、經(jīng)腹腔鏡、經(jīng)陰道行子宮肌瘤剔除術(shù)或子宮(次)全切除術(shù)。目前尚無證據(jù)表明確診LBN就必須行子宮切除術(shù)[38]。對于有生育要求的女性而言，選擇子宮肌瘤剔除術(shù)是安全的，甚至經(jīng)腹腔鏡切除LBN亦是可行的[39-40]。Croce S等[41]通過隨訪59例LBN患者(平均隨訪6年，行子宮肌瘤剔除術(shù)的患者隨訪時間為6.3年)沒有觀察到復(fù)發(fā)病例。但子宮肌瘤剔除術(shù)易導(dǎo)致肌瘤殘留，增加局部復(fù)發(fā)率，尤其是若選擇經(jīng)腹腔鏡剔除子宮肌瘤，使用旋切器更可能導(dǎo)致病變組織在腹腔內(nèi)播散，良性組織播散更為常見[42]，并可能引起子宮內(nèi)膜異位癥[43]。因此術(shù)中使用旋切器時應(yīng)慎重。子宮肌瘤的數(shù)目和大小也會影響手術(shù)效果。對特殊類型的子宮肌瘤而言，腔鏡術(shù)后肌瘤的復(fù)發(fā)率與肌瘤大小和數(shù)目呈正相關(guān)[44-45]。研究表明復(fù)發(fā)次數(shù)的增加會帶來惡化程度遞增和復(fù)發(fā)時間的縮短，甚至有發(fā)展為LMS的可能性[18]。盡管LBN被劃分入良性范圍，但許多文獻仍指出它區(qū)別于普通平滑肌瘤，有晚期復(fù)發(fā)、生長迅速等惡性潛能，而又不同于LMS，它以局部復(fù)發(fā)為主。國內(nèi)外不乏關(guān)于子宮肌瘤剔除甚至是子宮切除術(shù)后仍有肌瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移甚至是全身播散的案例。因此，具備手術(shù)指征者，如有生育要求或者期望保留子宮，首選子宮肌瘤剔除術(shù)。確診為LBN者要加強隨訪，若存在肌瘤殘留時更要重視隨訪。反之，如果沒有生育要求，子宮切除術(shù)仍應(yīng)當(dāng)是LBN患者的首選治療方式[34,46]，才更有可能獲取遠期利益。手術(shù)方式的選擇應(yīng)當(dāng)慎重，術(shù)前詳細詢問患者病史，了解其年齡和生育需求，通過多種輔助檢查手段盡可能全面認識肌瘤的大小、數(shù)目、位置和性質(zhì)以綜合判斷，全面評估手術(shù)價值，制定個體化治療方案。

5.2 其他微無創(chuàng)手術(shù)或局部治療

子宮肌瘤的治療還可選擇子宮動脈栓塞術(shù)、高強度超聲聚焦、射頻消融等方式。雖然有研究證明這些方式對縮小子宮肌瘤體積甚至消除子宮肌瘤有效且沒有嚴重并發(fā)癥[47-48]，但由于在治療過程中缺乏病理診斷環(huán)節(jié)，不能判斷肌瘤類型，因此用其治療LBN的療效和風(fēng)險尚無定論。

5.3 藥物治療

手術(shù)治療是首選治療方式，可配合促性腺激素釋放激素激動劑、選擇性孕激素受體拮抗劑、左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)等藥物縮小子宮肌瘤體積和改善臨床癥狀。

6 治療及隨訪

LBN最初被認為是復(fù)發(fā)率低的非典型性平滑肌瘤[49]。普遍認為LBN是子宮平滑肌瘤的一個良性變體，罕見復(fù)發(fā)，即使復(fù)發(fā)也不會威脅患者的生存[22]。Ly A等[46]隨訪51例因LBN行手術(shù)治療的患者(平均隨訪42個月，最短0.3個月，最長121.8個月)，在34例行子宮切除術(shù)患者中發(fā)現(xiàn)1例腹膜復(fù)發(fā)LBN(術(shù)后隨訪至87.5月)；17例行子宮肌瘤剔除術(shù)的患者中有2例后來行子宮切除術(shù)，并發(fā)現(xiàn)殘留的LBN；1例因復(fù)發(fā)性LBN再次行肌瘤剔除術(shù)，術(shù)后成功妊娠2次。基于此，他們認為LBN在腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)率低(1/34，<2%)，遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更是可以忽略。也有學(xué)者在隨訪中發(fā)現(xiàn)2例LBN術(shù)后復(fù)發(fā)，并被確診為“不能確定惡性潛能的子宮肌瘤”[50]。亦有15年后肌瘤在直腸復(fù)發(fā)，確診為LMS的案例被報道[7]。因此LBN應(yīng)當(dāng)被認為是低惡性潛力的腫瘤，要強調(diào)隨訪[51]。

7 結(jié)語

綜上，LBN的發(fā)病率雖然較低，但其惡性潛能不應(yīng)被忽視，尤其針對反復(fù)復(fù)發(fā)的LBN，我們應(yīng)重視隨訪。同時需加強對包括LBN在內(nèi)的一些特殊類型子宮肌瘤的認識，減少誤診，避免過度治療。目前針對LBN，主要的治療方式仍是手術(shù)治療，但具體的手術(shù)方案還需要結(jié)合患者病史充分考量制定個性化方案，在保證治療效果的前提下，盡可能提高患者的生活質(zhì)量。目前關(guān)于LBN的國內(nèi)外研究有限，其發(fā)病機制、治療指南、管理方式都還有待更新，這也是今后的研究方向。