甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠的效果

文/李華

異位妊娠屬于常見的婦產(chǎn)科急腹癥，患者體內(nèi)受精卵在輸卵管、卵巢等子宮腔以外的部位著床并發(fā)育，導(dǎo)致孕囊破裂，因此患者會(huì)感到急性劇烈腹痛，甚至還會(huì)發(fā)生失血性休克，如果得不到及時(shí)有效治療，極易引發(fā)不孕，嚴(yán)重的還會(huì)對(duì)生命安全造成威脅。所以，盡早進(jìn)行有效治療，能防止異位妊娠患者大出血、失血性休克等嚴(yán)重并發(fā)癥，盡可能保留患者的生育功能。目前，臨床上治療異位妊娠首選藥物保守治療方法，最常用的藥物是甲氨蝶呤。甲氨蝶呤是治療異位妊娠的一線藥物，對(duì)異位孕卵的生長(zhǎng)發(fā)育有阻斷作用，能夠促進(jìn)異位孕卵壞死脫落，然而單一使用甲氨蝶呤并不能有效吸收包塊，也不利于減輕陰道出血等癥狀，而且不良反應(yīng)也較多，限制了其在臨床上的推廣應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠能提高臨床治療效果。為研究甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠的效果，本研究共納入122例患者進(jìn)行對(duì)照討論，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2019年6月至2021年6月來(lái)我院就診的異位妊娠患者共122例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分成兩組，其中對(duì)照組為61例，其中初產(chǎn)婦為42例，經(jīng)產(chǎn)婦為19例；輸卵管妊娠為58例，卵巢妊娠為3例；年齡21～38歲，平均年齡為（27.83±4.64）歲；停經(jīng)時(shí)間為4～8周，平均停經(jīng)時(shí)間為（4.65±1.44）周。觀察組為61例，其中初產(chǎn)婦為44例，經(jīng)產(chǎn)婦為17例；輸卵管妊娠為56例，卵巢妊娠為5例；年齡為22～38歲，平均年齡為（28.15±4.32）歲；停經(jīng)時(shí)間為3～8周，平均停經(jīng)時(shí)間為（4.43±1.58）周。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予甲氨蝶呤治療，肌內(nèi)注射甲氨蝶呤注射液，單次給藥50 mg/m2。

觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合米非司酮治療，在肌內(nèi)注射甲氨蝶呤注射液當(dāng)天口服米非司酮，每天2次，每次50 mg，共3天。

1.3 觀察項(xiàng)目與觀察標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)比分析兩組患者治療效果，治療前后的血清β-HCG、CA125、P、VEGF水平，子宮內(nèi)膜厚度和包塊直徑，臨床相關(guān)指標(biāo)（癥狀消失時(shí)間、血β-HCG恢復(fù)正常水平時(shí)間、尿β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間、盆腔包塊消失時(shí)間、住院時(shí)間）以及并發(fā)癥發(fā)生情況（肝功能損害、惡心嘔吐、腸道異常、口腔潰瘍）。

治療效果判定標(biāo)準(zhǔn)：血β-HCG水平下降幅度每周超過(guò)15%，直到降到正常水平，腹痛、陰道流血等癥狀基本消失，盆腔包塊消失則評(píng)為治愈；血β-HCG水平下降幅度每周超過(guò)15%，但未降到正常水平，腹痛、陰道流血等癥狀有所改善，盆腔包塊減小則評(píng)為有效；血β-HCG水平下降幅度每周低于15%甚至上升，且未達(dá)正常水平，腹痛、陰道流血等癥狀無(wú)明顯改善甚至加重，盆腔包塊無(wú)明顯減小甚至增加則評(píng)為無(wú)效。治療總有效率=（治愈病例數(shù)+有效病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

分別采集治療前后清晨?jī)山M患者空腹時(shí)的靜脈血，采集到的靜脈血離心20 min，離心速度為3000 r/min，取上清液的血清-20℃冷凍。用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定β-HCG、CA125、P水平，用ELISA法測(cè)定VEGF水平。

用彩色多普勒超聲診斷儀觀察并記錄治療前后兩組患者子宮內(nèi)膜厚度和包塊直徑。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療總有效率的對(duì)比分析

觀察組患者治療總有效率為95.08，較對(duì)照組患者的75.41%明顯要高（P＜0.05），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳細(xì)數(shù)據(jù)見表1。

表1 兩組治療總有效率的對(duì)比分析

2.2 治療前后兩組β-HCG、CA125、P、VEGF水平的變化分析

治療前，兩組患者β-HCG、CA125、P、VEGF水平無(wú)顯著差異（P＞0.05）。治療后，觀察組患者β-HCG、CA125、P、VEGF水平較對(duì)照組明顯要低（P＜0.05）。詳細(xì)數(shù)據(jù)見表2。

表2 治療前后兩組β-HCG、CA125、P、VEGF水平的變化分析

2.3 治療前后兩組子宮內(nèi)膜厚度、包塊直徑的變化分析

治療前，兩組患者子宮內(nèi)膜厚度、包塊直徑無(wú)顯著差異（P＞0.05）。治療后，觀察組患者子宮內(nèi)膜厚度、包塊直徑較對(duì)照組明顯要?。≒＜0.05）。詳細(xì)數(shù)據(jù)見表3。

表3 治療前后兩組子宮內(nèi)膜厚度、包塊直徑的變化分析

2.4 兩組臨床相關(guān)指標(biāo)的對(duì)比分析

觀察組癥狀消失時(shí)間、血β-HCG恢復(fù)正常水平時(shí)間、尿β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間、盆腔包塊消失時(shí)間、住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，P＜0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳細(xì)數(shù)據(jù)見表4。

表4 兩組臨床相關(guān)指標(biāo)的對(duì)比分析（±s，d）

2.5 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況的對(duì)比分析

經(jīng)治療，兩組患者主要的并發(fā)癥為肝功能損害、惡心嘔吐、腸道異常、口腔潰瘍，觀察組并發(fā)癥總發(fā)生率為1.64%，較對(duì)照組患者的19.67%明顯要低，P＜0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳細(xì)數(shù)據(jù)見表5。

表5 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況的對(duì)比分析

3 討論

目前，國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的治療異位妊娠的一線藥物是甲氨蝶呤，主要作用于二氫葉酸還原酶，抑制其活性，對(duì)四氫葉酸生理活性和滋養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)DNA合成起到拮抗作用，從而對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞的分裂起到抑制作用，阻礙異位孕卵的生長(zhǎng)發(fā)育，促進(jìn)其壞死脫落。米非司酮能高度親和子宮內(nèi)膜以及蛻膜靶細(xì)胞的孕激素受體，降低黃體酮水平，抑制黃體酮在體內(nèi)發(fā)揮表達(dá)作用，對(duì)孕激素生理活性起到抑制作用，從而使絨毛組織積極蛻變，導(dǎo)致黃體胚囊壞死。研究發(fā)現(xiàn)，單一甲氨蝶呤治療異位妊娠，其殺胚有效率僅為75%，當(dāng)聯(lián)用米非司酮時(shí)，兩者協(xié)同增效，殺胚成功率高達(dá)95%。本次研究中，觀察組患者治療總有效率為95.08%，較對(duì)照組患者的75.41%明顯要高（P＜0.05）。同時(shí)，經(jīng)治療，兩組患者主要的并發(fā)癥為肝功能損害、惡心嘔吐、腸道異常、口腔潰瘍，觀察組并發(fā)癥總發(fā)生率為1.64%，較對(duì)照組患者的19.67%明顯要低，P＜0.05。這說(shuō)明相比于單一應(yīng)用甲氨蝶呤，甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠更加安全有效。

β-HCG主要是由絨毛膜滋養(yǎng)層的細(xì)胞分泌的，是判斷胚胎是否成活的關(guān)鍵標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，一旦患者血清β-HCG水平降低，代表患者病情好轉(zhuǎn)，說(shuō)明治療效果較好。而相關(guān)研究顯示，血清CA125水平跟滋養(yǎng)層細(xì)胞組織有關(guān)，異位妊娠患者的蛻膜細(xì)胞出現(xiàn)大部分破壞，滋養(yǎng)細(xì)胞變性壞死的情況，使滋養(yǎng)層細(xì)胞組織大量分泌CA125，顯示為外周血CA125水平較高。研究指出，血清P水平與滋養(yǎng)細(xì)胞功能能否正常運(yùn)轉(zhuǎn)有關(guān)，血清P水平越高，說(shuō)明胚胎生長(zhǎng)發(fā)育越活躍，這直接影響了藥物殺胚的作用。VEGF影響胚胎著床時(shí)新生血管和胚胎置入，對(duì)血管新生起到正向調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，異位妊娠患者VEGF水平越高，妊娠血管密度越高，越有利于殘留的滋養(yǎng)細(xì)胞生存。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者β-HCG、CA125、P、VEGF水平無(wú)顯著差異（P＞0.05）。治療后，觀察組患者β-HCG、CA125、P、VEGF水平較對(duì)照組明顯要低（P＜0.05）。說(shuō)明甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠通過(guò)抑制血清β-HCG、CA125、P、VEGF的高水平表達(dá)發(fā)揮殺胚作用。

異位妊娠患者在早期受妊娠黃體分泌的P影響，表現(xiàn)為滋養(yǎng)層細(xì)胞增生，子宮內(nèi)膜增厚，也增加了盆腔包塊。本研究中，治療前，兩組患者子宮內(nèi)膜厚度、包塊直徑無(wú)顯著差異（P＞0.05）。治療后，觀察組患者子宮內(nèi)膜厚度、包塊直徑較對(duì)照組明顯要?。≒＜0.05）。說(shuō)明甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠能促進(jìn)子宮內(nèi)膜變薄，盆腔包塊逐漸消失。分析原因如下，米司非酮能拮抗靶器官中的P水平，使蛻膜組織內(nèi)孕激素受體表達(dá)處于較低水平，從而使雌激素受體水平增高，促進(jìn)P生理活性失活，子宮內(nèi)膜出血、變薄，使其脫落。

本研究結(jié)果顯示，觀察組癥狀消失時(shí)間、血β-HCG恢復(fù)正常水平時(shí)間、尿β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間、盆腔包塊消失時(shí)間、住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，P＜0.05。說(shuō)明甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠能縮短治療時(shí)間，加速康復(fù)。

綜上所述，甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠效果較為理想，能有效改善β-HCG、CA125、P、VEGF水平，縮小子宮內(nèi)膜厚度和包塊直徑，縮短癥狀消失時(shí)間、血β-HCG恢復(fù)正常水平時(shí)間、尿β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間、盆腔包塊消失時(shí)間、住院時(shí)間，安全性更高，值得臨床推廣應(yīng)用。