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    帕金森?。≒D)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型研究統(tǒng)計(jì)與分析*

    2022-11-10 22:43:13李金鳳鐘海潮王諾
    保健文匯 2022年4期
    關(guān)鍵詞:中腦黑質(zhì)百草

    文/李金鳳,鐘海潮,王諾

    帕金森?。≒D)作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的退行性疾病,其發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病,位列神經(jīng)退行性疾病發(fā)病率第二。目前,該病病因、發(fā)病機(jī)制等尚無(wú)確切定論,患者多見行動(dòng)緩慢、肌肉僵直、靜止性震顫、姿勢(shì)異常、便秘、嗅覺(jué)障礙、自主神經(jīng)功能障礙等?;颊咄砥谕斫┲保畈荒茏岳?,影響患者、家屬的生活質(zhì)量。

    1 帕金森病動(dòng)物化學(xué)藥物模型

    6-羥基多巴胺屬神經(jīng)毒素,分子結(jié)構(gòu)式類似DA,注射至中腦黑質(zhì)后,在進(jìn)入細(xì)胞過(guò)程中,多與DA產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng),其化學(xué)性質(zhì)具有不穩(wěn)定性,可在細(xì)胞內(nèi)外自動(dòng)氧化,成為活性氧(ROS)、6-羥多胺醌(6-OHDAO),其在單胺氧化酶(MAO)誘下,生成H0,且與Fe反應(yīng)后產(chǎn)生羥自由基,可作用于細(xì)胞膜,最紅導(dǎo)致細(xì)胞脂質(zhì)化、蛋白及DNA結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。

    在黎民等學(xué)者對(duì)6-羥基多巴胺大鼠模型不同部位注射建立的效果分析中,其分別對(duì)4組SD鼠在中腦黑質(zhì)致密部單點(diǎn)坐標(biāo)[A/P(-5.0 mm)、L/R(-1.7 mm)、O/V(-7.6 mm)]、中腦黑質(zhì)致密部[A/P()-5.0 mm、L/R(-1.7 mm)、O/V(-7.6 mm)]、中腦腹側(cè)被蓋區(qū)[A/P(-4.6 mm)、L/R(-0.9 mm)、O/V(-7.3 mm)]、紋狀體單點(diǎn)雙注[A/P(-1.0 mm)、L/R(-2.7 mm)、O/V(-5.2 mm)、O/V(-6.0 mm)]、中腦黑質(zhì)致密部單點(diǎn)坐標(biāo)[A/P(-5.0 mm)、L/R(-1.7 mm)、O/V(-7.6 mm)],將6-羥基多巴胺按照分組方案注入大鼠腦內(nèi)。分別于造模不同時(shí)點(diǎn)(l、2、4、8 W)腹腔注射誘導(dǎo)劑APO,誘發(fā)大鼠向側(cè)旋轉(zhuǎn),并觀察注射30 min內(nèi)大鼠旋轉(zhuǎn)周數(shù)。其結(jié)果顯示,通過(guò)位于中腦黑質(zhì)致密區(qū)進(jìn)行單點(diǎn)注射6-羥基多巴胺,建立的PD大鼠模型成功率高,模型穩(wěn)定,死亡率低。該研究?jī)?yōu)點(diǎn)在于操作步驟少,成功率及模型穩(wěn)定性均較高,且降低動(dòng)物死亡率,為相對(duì)理想PD大鼠模型建立方式。

    1.2 MPTP模型

    MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶)于20世紀(jì)80年代被人們發(fā)現(xiàn),因其具有特異性的神經(jīng)毒性作用,能導(dǎo)致人類及多種動(dòng)物出現(xiàn)PD癥狀,常被PD相關(guān)研究學(xué)者用于制備帕金森(PD)病動(dòng)物模型。

    在林臻等學(xué)者的小鼠帕金森模型制備、評(píng)估中,其對(duì)4組小鼠,分別給予30 mg/kg、25 mg/kg、35 mg/kg MPTP及30 mg/kg生理鹽水,通過(guò)行為學(xué)評(píng)分測(cè)試,分析不同劑量MPTP間的區(qū)別,觀察神經(jīng)纖維及黑質(zhì)、紋狀體區(qū)域神經(jīng)元變化情況。結(jié)果顯示,給藥三組小鼠與對(duì)照小鼠差異顯著,提示低劑量藥物可引起帕金森病動(dòng)物模型的行為改變,且低劑量與中、高劑量小鼠亦存在顯著差異。中、高劑量組之間無(wú)顯著性差異,說(shuō)明藥物的劑量有一定的閾值。該研究結(jié)果可以為MPTP誘導(dǎo)下C57BL/6小鼠帕金森模型制備及科研提供可靠數(shù)據(jù)支持。

    2 帕金森病動(dòng)物生物毒素模型

    2.1 百草枯模型

    百草枯在農(nóng)業(yè)中應(yīng)用范圍極廣。其結(jié)構(gòu)類似于帕金森病MPTP及活性代謝產(chǎn)物(MPP+),神經(jīng)毒性作用也類似于MPTP。目前,百草枯誤服是帕金森發(fā)病的危險(xiǎn)因素。目前百草枯動(dòng)物模型制備,多以腹腔、腦內(nèi)注射、皮下方式對(duì)大鼠、小鼠注射百草枯,對(duì)于口服百草枯建立帕金森動(dòng)物模型的研究較少。

    對(duì)此,羅烘權(quán)學(xué)者對(duì)口服百草枯建立帕金森動(dòng)物模型進(jìn)行了研究。其通過(guò)對(duì)4組大鼠每天分組將不同濃度的百草枯連續(xù)灌胃4個(gè)月,通過(guò)體重監(jiān)測(cè)、行為學(xué)觀察與HPLC-FD法檢測(cè)多巴胺及其代謝產(chǎn)物含量。結(jié)果顯示,4個(gè)月后大鼠學(xué)習(xí)記憶能力、日常活動(dòng)均下降,且中腦黑質(zhì)致密部的DA能神經(jīng)細(xì)胞、大鼠紋狀體中DA及其代謝物HVA也呈下降趨勢(shì)。肺泡腔多淤血,且肺泡上皮出現(xiàn)壞死、脫落等。肝、腎作為其主要代謝器官,但研究結(jié)果顯示,本方法并未對(duì)動(dòng)物肝腎功能造成損傷,證實(shí)口服建立百草枯PD模型的可行性。但其缺點(diǎn)在于副作用較大,大鼠模型死亡率較高。

    2.2 魚藤酮模型

    魚藤酮這一神經(jīng)毒素最早應(yīng)用于殺蟲劑中,其選擇性與線粒體復(fù)合體I、細(xì)胞微管血腦屏障發(fā)生作用,在脂質(zhì)過(guò)氧化作用下,產(chǎn)生的自由基、細(xì)胞內(nèi)鈣超載后導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。PC12表現(xiàn)出神經(jīng)分泌細(xì)胞、神經(jīng)元雙重特性,其在酶、細(xì)胞表面受體、合成神經(jīng)遞質(zhì)時(shí),類似于中腦多巴胺能神經(jīng)元。

    在李夢(mèng)楠等學(xué)者在姜黃素是否能夠通過(guò)調(diào)節(jié)IGF-1/AKT/FoxO3a的表達(dá),而對(duì)魚藤酮誘導(dǎo)的PD模型產(chǎn)生直接作用并達(dá)到目的進(jìn)行了研究,該研究中,使用姜黃素對(duì)魚藤酮誘導(dǎo)pc12細(xì)胞帕金森病模型干預(yù),實(shí)驗(yàn)組為空白對(duì)照組、魚藤酮模型組(0.1 μmol/L)、姜黃素干預(yù)組(0.5 μmol/L、1.0 μmol/L、5.0 μmol/L、10 μmol/L)。而后,分別采用MTT法測(cè)定細(xì)胞活性,AO/EB法分析細(xì)胞凋亡情況,雙重染色法檢測(cè)細(xì)胞凋亡,并檢測(cè)各組的IGF-1/AKT/FoxO3a蛋白表達(dá)情況。其結(jié)果證明了,姜黃素濃度介于0.5 ~1.0 μmol/L時(shí),可達(dá)到拮抗魚藤酮誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷,并產(chǎn)生保護(hù),其細(xì)胞活力更高、凋亡率也更低。因此,姜黃素濃度適宜,可對(duì)魚藤酮誘導(dǎo)的pc12細(xì)胞損傷PD模型進(jìn)行保護(hù),且保護(hù)作用對(duì)濃度有一定的要求,其保護(hù)作用的原理可能與激活I(lǐng)GF-1/AKT/FoxO3a通路有關(guān)。然而,姜黃素是否能通過(guò)其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用仍需各位學(xué)者在后續(xù)研究中進(jìn)一步探究。

    2.3 LPS誘導(dǎo)動(dòng)物模型

    環(huán)境因素是PD重要誘發(fā)因素,其原理可能是通過(guò)口腔或鼻腔接觸的環(huán)境毒素。自然界中脂多糖(Lps)且存在范圍廣的一種內(nèi)毒素??諝夥蹓m和空氣污染源中的細(xì)顆粒物中都含有這種物質(zhì)。因此,人類經(jīng)常暴露在脂多糖中,可以直接通過(guò)鼻子進(jìn)入大腦。Lps對(duì)神經(jīng)元不產(chǎn)生直接毒性作用,但經(jīng)Lps誘導(dǎo)后,患者炎癥反應(yīng)被激活,大量釋放ROS、RNS等神經(jīng)毒性因子及TNF-α、IL-6等炎性因子,破壞黑質(zhì)紋狀體通路,出現(xiàn)PD癥狀。

    在宋國(guó)斌等學(xué)者的研究中,以多次小劑量滴鼻方式給予LPS,對(duì)C57BL/6小鼠誘導(dǎo)PD動(dòng)物模型產(chǎn)生作用,持續(xù)7周后,行為學(xué)結(jié)果顯示:LPS模型組小鼠運(yùn)動(dòng)功能顯著低于對(duì)照組;病理學(xué)結(jié)果顯示,LPS模型組出現(xiàn)黑質(zhì)多巴胺能便神經(jīng)元及神經(jīng)遞質(zhì)含量減少、TH表達(dá)降低,α-突觸核蛋白表達(dá)增加等情況(P<0.05),成功建立病理學(xué)、行為學(xué)均符合的PD小鼠模型。該研究的特點(diǎn)是建模時(shí)間僅為5個(gè)月,可以更便捷地研究帕金森病的神經(jīng)遞質(zhì)變化、病理變化、發(fā)病機(jī)制、治療方法和療效。

    3 帕金森病動(dòng)物基因模型

    3.1 α-突觸核蛋白動(dòng)物模型

    PD的主要病理學(xué)特征是黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元的變性丟失及路易小體(Lewy bodies,LBs)形成。而α-突觸核蛋白(α-syn)是LBs的主要組成成分,且α-syn的基因點(diǎn)突變(A30P、E46K、H50Q、G51D、A53E 和 A53T)與家族性 PD 的發(fā)病密切相關(guān),α-syn 參與了 PD 的發(fā)病。

    在宋娜等學(xué)者的研究中,對(duì)人α-syn A30P突變大鼠PD模型展開研究。利用慢病毒系統(tǒng)構(gòu)建表達(dá)野生型α-SYN載體pLKO-CMV-α-SYN-WT-P2A -GFP及αSYN A30P突變載體pLKO-CMV-α-SYN-A30P-P2A-GFP,轉(zhuǎn)染293FT細(xì)胞。瞬時(shí)轉(zhuǎn)染24 h后,檢測(cè)α-SYN水平,經(jīng)慢病毒包裝、濃縮,使用立體定位技術(shù)對(duì)大鼠中腦黑質(zhì)致密部注射病毒稀釋液,過(guò)表達(dá)α-SYN野生型、A30P突變型慢病毒顆粒,檢測(cè)α-SYN和酪氨酸羥化酶(TH)的分布,分析中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)量變化。結(jié)果證實(shí)典型路易小體未形成,但野生型、突變體兩組轉(zhuǎn)基因大鼠的中腦黑質(zhì)致密部神經(jīng)元出現(xiàn)了丟失情況。該研究中的轉(zhuǎn)基因大鼠模型可表現(xiàn)PD典型病理特征,為PD病情進(jìn)展、靶點(diǎn)藥物開發(fā)及治療提供研究基礎(chǔ)。

    3.2 基因敲除模型

    在郭祥玉等學(xué)者對(duì)基因敲除模型的研究中,發(fā)明了一種腦黑質(zhì)基因敲除快速建立帕金森病動(dòng)物模型的方法。其原理是通過(guò)sgRNA達(dá)到敲除PINK1基因的目的,通過(guò)向動(dòng)物大腦黑質(zhì)部注射sgRNA、CRISPR核酸酶,形成PINK1基因片段缺失,最終達(dá)到靶向敲除中腦黑質(zhì)PINK1基因,建立PD動(dòng)物模型的目的。其實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,敲除3~4周后,可產(chǎn)生PD典型運(yùn)動(dòng)障礙,且需進(jìn)行藥物治療,運(yùn)動(dòng)障礙方可恢復(fù)。該制備方法直接造成黑質(zhì)部位神經(jīng)元死亡,無(wú)副作用,制備成功率>90%,適用性和重復(fù)性好。為PD相關(guān)研究提供重要模型,具有重要的經(jīng)濟(jì)價(jià)值與臨床研究意義。

    4 討論

    綜上所述,本文具體展示了各類不同方式的 PD 動(dòng)物模型建立方式并進(jìn)行了探討,羅列了其研究的造模劑的使用、造模時(shí)間以及評(píng)判指標(biāo)等。而這些新模型在實(shí)際應(yīng)用中是否存在爭(zhēng)議或未完善之處,仍需要國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者在后續(xù)研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

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