線粒體自噬在腦出血中的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制研究概述

張柏雯　鄒偉

〔摘要〕 線粒體自噬發(fā)生于腦出血原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷中，并與腦出血后受損腦組織周圍發(fā)生的多種生物學(xué)效應(yīng)密切相關(guān)，因此探究線粒體自噬對(duì)腦出血神經(jīng)保護(hù)機(jī)制至關(guān)重要。由于腦內(nèi)微環(huán)境在病理狀態(tài)下的變化，導(dǎo)致多種細(xì)胞狀態(tài)如炎癥、凋亡、自噬等發(fā)生并對(duì)腦神經(jīng)產(chǎn)生一定的影響，故本文基于線粒體自噬與細(xì)胞炎癥、凋亡、鐵死亡在腦出血繼發(fā)性損傷中的相互作用關(guān)系，探討線粒體自噬對(duì)腦出血后腦組織的神經(jīng)保護(hù)作用。

〔關(guān)鍵詞〕 腦出血;神經(jīng)保護(hù)機(jī)制;線粒體自噬;凋亡;炎癥;鐵死亡

〔中圖分類號(hào)〕R285;R743? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.05.028

Overview of neuroprotective mechanism of mitochondrial autophagy in intracerebral hemorrhage

ZHANG Baiwen ZOU Wei

（1. Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin， Heilongjiang 150040， China;

2. The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin， Heilongjiang 150040， China）

〔Abstract〕 Mitochondrial autophagy occurs in primary and secondary injury of intracerebral hemorrhage （ICH）， which is closely related to many biological effects around damaged brain tissue after ICH， so it is very important to explore its neuroprotective mechanism of mitochondrial autophagy in ICH. Due to the changes of brain microenvironment in pathological state， a variety of cell states such as inflammation， apoptosis， and autophagy occur as well as have a certain impact on the brain nerve. Based on the interaction between mitochondrial autophagy and cell inflammation， apoptosis， ferroptosis in the secondary injury of ICH， this study explores the neuroprotective effect of mitochondrial autophagy on brain tissue after ICH.

〔Keywords〕 intracerebral hemorrhage; neuroprotective mechanism; mitochondrial autophagy; apoptosis; inflammation; ferroptosis

線粒體自噬是一種選擇性自噬，可清除細(xì)胞內(nèi)受損線粒體，以維持線粒體的質(zhì)量控制及胞體穩(wěn)態(tài)。既往研究發(fā)現(xiàn)，腦出血后可發(fā)生線粒體自噬，并認(rèn)為其有益于神經(jīng)功能的修復(fù)[1-3]。線粒體自噬主要基于PTEN誘導(dǎo)假定激酶1（PTEN-induced putative kinase 1， PINK1）/E3泛素連接酶Parkin通路、Bcl-2/腺病毒E1B 19 kDa相互作用蛋白3（Bcl-2/adenovirus E1B 19 kDa interacting protein 3， BNIP3）/Nip3樣蛋白X（Nip3-like protein X， Nix）通路和FUN14結(jié)構(gòu)域蛋白1（FUN14 domain-containing protein 1， FUNDC1）通路發(fā)揮作用。本研究結(jié)合腦出血后其他細(xì)胞反應(yīng)活動(dòng)與上述通路之間的聯(lián)系，進(jìn)一步探討線粒體自噬對(duì)腦出血的影響。

1 線粒體自噬與腦出血

腦出血后對(duì)腦組織的原發(fā)性損傷主要由血腫所致，且往往造成不可逆的后果。而大量紅細(xì)胞溶解釋放的血紅蛋白、血紅素和鐵以及其他內(nèi)源性分子包括谷氨酸、鈣離子（Ca）、活性氧（reactive oxygen species， ROS）、凝血酶、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）等是造成腦出血繼發(fā)性損傷的主要原因[4-6]，而上述條件均能導(dǎo)致線粒體損傷。損傷后的線粒體使細(xì)胞內(nèi)能量供應(yīng)顯著降低、Ca等離子調(diào)節(jié)紊亂、ROS生成增加，均為加重腦出血繼發(fā)性腦損傷的重要因素[7]。線粒體接觸位點(diǎn)和嵴組織系統(tǒng)（mitochondrial contact site and cristae organizing system， MICOS）復(fù)合物中的MIC60（Mitofilin）有維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的作用，其表達(dá)減少可誘導(dǎo)腦出血的神經(jīng)元死亡，加重腦水腫、神經(jīng)功能障礙和認(rèn)知功能障礙[8]，提示線粒體損傷加重腦出血繼發(fā)性損傷，因此，保持線粒體功能完整有益于腦出血神經(jīng)功能的恢復(fù)。此外，線粒體質(zhì)量控制機(jī)制通過(guò)線粒體自噬、線粒體生物發(fā)生等，對(duì)損傷線粒體進(jìn)行清除并生成新的線粒體，確保細(xì)胞發(fā)揮正常功能[9]。星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量約占腦中神經(jīng)細(xì)胞的50%，它在顱內(nèi)維持大腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)以及神經(jīng)元正常功能時(shí)需消耗大量能量，而線粒體為能量供給的主要來(lái)源，除此之外，線粒體在調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、有絲分裂、細(xì)胞離子和電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)中亦有重要意義[10]。在腦出血過(guò)程中，線粒體自噬能清除受損線粒體并維持線粒體各種功能的正常運(yùn)行而發(fā)揮腦保護(hù)功能的作用。

在腦出血發(fā)生時(shí)，周圍組織氧化應(yīng)激及離子紊亂導(dǎo)致線粒體膜電位和ROS含量改變，使線粒體外膜發(fā)生去極化，可引起PINK1/Parkin通路誘導(dǎo)的線粒體自噬。在這種條件下，上游因子人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（gene of phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10， PTEN）將誘導(dǎo)PINK1與細(xì)胞質(zhì)中以Parkin為代表的E3泛素連接酶相結(jié)合，下游底物包括線粒體融合蛋白2（mitofusin2， Mfn2）和分裂蛋白，即動(dòng)力相關(guān)蛋白1（dynamin-related peptide， Drp1）使線粒體外膜泛素化形成多種泛素鏈，同時(shí)導(dǎo)致線粒體中自噬底物蛋白P62積累，繼而同自噬體膜上的蛋白微管相關(guān)蛋白輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3， LC3）相互作用進(jìn)入自噬體，啟動(dòng)線粒體自噬[11]，隨后通過(guò)自噬-溶酶體途徑降解。

BNIP3/Nix和FUNDC1通路上的重要蛋白即BNIP3、Nix、FUNDC1均在線粒體外膜上，這些蛋白被激活后可直接與自噬體結(jié)合發(fā)生線粒體自噬。缺氧是引發(fā)上述兩種通路誘導(dǎo)線粒體自噬最常見(jiàn)的條件之一，是腦出血周圍組織中的常見(jiàn)病理狀態(tài)。在缺氧條件下，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia induced factor-1α， HIF-1α）作用于BNIP3/Nix通路，可上調(diào)Nix、BNIP3的水平[9]，增加線粒體自噬發(fā)生。HIF-1α也能使FUNDC1通路中關(guān)鍵蛋白FUNDC1中的絲氨酸13（serine 13， Ser-13）和酪氨酸18（L-tyrosine 18，Tyr-18）發(fā)生去磷酸化，進(jìn)而與LC3相結(jié)合啟動(dòng)線粒體自噬[12]。

上述兩種通路介導(dǎo)的線粒體自噬均為受體型發(fā)生途徑，不同于PINK1/Parkin通路，其特點(diǎn)為這些通路上的蛋白BNIP3、Nix以及FUNDC1本身含有能與自噬體中LC3相結(jié)合的微管相關(guān)蛋白輕鏈3識(shí)別序列結(jié)構(gòu)域（LC3-interacting region， LIR），因此，自噬體上的LC3蛋白可直接招募上述活化后的蛋白與其相結(jié)合直接介導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生[13]。

由于腦出血后病變組織周圍微環(huán)境的改變，細(xì)胞間除發(fā)生線粒體自噬，還將同時(shí)存在炎癥、凋亡等反應(yīng)，各種分子機(jī)制相互影響，對(duì)周圍組織產(chǎn)生保護(hù)或損傷作用。

2 線粒體自噬調(diào)控神經(jīng)凋亡在腦出血中的作用

腦出血可導(dǎo)致?lián)p傷線粒體的通透性轉(zhuǎn)變孔（mitochondria permeability transition pore， MPTP）開(kāi)放和細(xì)胞色素c（cytochrome c， Cyt c）的釋放，能導(dǎo)致線粒體自噬發(fā)生，同時(shí)還將激活并增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)受損細(xì)胞凋亡[7]，對(duì)腦細(xì)胞起到一定的保護(hù)作用。Wu等[14]發(fā)現(xiàn)PINK1/Parkin通路的激活能抑制凋亡，增加腦神經(jīng)細(xì)胞的存活，產(chǎn)生腦保護(hù)作用。類似的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制在腦缺血繼發(fā)性損傷中可以得到驗(yàn)證。高金鵬等[15]將小鼠頭部開(kāi)一骨窗，用控制性皮質(zhì)損傷儀進(jìn)行顱腦打擊造成創(chuàng)傷性腦損傷小鼠模型，以此探究?jī)?nèi)源性神經(jīng)保護(hù)因子沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（silentmating type information regulation 2 homolog 1， SIRT1）在腦保護(hù)中與線粒體自噬的關(guān)系，結(jié)果得到，SIRT1上調(diào)PINK1/Parkin通路介導(dǎo)的線粒體自噬，并抑制腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而改善神經(jīng)功能。Sha等[16]在對(duì)帕金森疾病的細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，PINK1可以作為Parkin的上游因子促進(jìn)核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）活化，繼而減輕魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞起到一定的保護(hù)作用。此外，PINK1/Parkin通路激活還能作為誘導(dǎo)c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase， JNK）或蛋白53（protein 53， p53）活化的上游通路，發(fā)生線粒體自噬相關(guān)的細(xì)胞凋亡[17]。

Cai等[18]發(fā)現(xiàn)，在腦缺血再灌注損傷的情況下，應(yīng)用tPA可以增加腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase， AMPK）的磷酸化和FUNDC1的表達(dá)，增加線粒體自噬的同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善線粒體功能起到保護(hù)腦神經(jīng)的作用。這種促進(jìn)線粒體自噬同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡而保護(hù)神經(jīng)的機(jī)制對(duì)顱內(nèi)神經(jīng)損傷相關(guān)疾病亦有指導(dǎo)意義。以上研究均能得出，線粒體自噬與細(xì)胞凋亡在腦組織中可能相互影響，最終起到改善神經(jīng)損傷、保護(hù)神經(jīng)元的作用。

LIU等[19]發(fā)現(xiàn)，在缺氧條件下HIF-1α上調(diào)，從而激活HIF-1α/BNIP3/Beclin1信號(hào)通路，使組織中BNIP3及Beclin1的含量增加，它們與凋亡抑制蛋白（B-cell leukemia-2， Bcl-2）的表達(dá)有相同的結(jié)合位點(diǎn)，故而可以間接減少組織中Bcl-2表達(dá)，促進(jìn)線粒體自噬發(fā)生的同時(shí)抑制凋亡。Guan等[20]在應(yīng)用電針“百會(huì)”透“曲鬢”的方法治療腦出血的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，治療后細(xì)胞中PINK1、Parkin和BNIP3的表達(dá)逐漸增加，并在第3天達(dá)到高峰。透射電鏡檢查發(fā)現(xiàn)，胞內(nèi)存在自噬空泡、溶酶體和降解的線粒體，這均為線粒體自噬被激活的神經(jīng)元形態(tài)學(xué)特征。然而，Caspase-3、Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X， Bax）、p53表達(dá)水平降低，Bcl-2表達(dá)增強(qiáng)，抑制了細(xì)胞凋亡的發(fā)生。再次證實(shí)線粒體自噬發(fā)生于腦出血后繼發(fā)性損傷，并提示電針誘導(dǎo)的線粒體自噬發(fā)生和抑制凋亡有益于腦出血癥狀的改善，繼而可以認(rèn)為調(diào)節(jié)線粒體自噬與凋亡之間的平衡可作為促進(jìn)腦出血恢復(fù)的機(jī)制之一。然而與之前討論的疾病不同的是，線粒體自噬與凋亡在發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用時(shí)往往相拮抗，通過(guò)以上研究均可得出，增加線粒體自噬的同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡（見(jiàn)表1），更有益于恢復(fù)神經(jīng)元功能。

3 線粒體自噬調(diào)控神經(jīng)炎癥在腦出血發(fā)病中的作用

在腦出血急性期炎癥因子的釋放對(duì)神經(jīng)功能修復(fù)存在一定的爭(zhēng)議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為急性期炎性因子的釋放有益于保護(hù)腦組織功能，Taylor等[21]也證明了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）在腦出血急性期升高，可調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)并促進(jìn)功能性恢復(fù)。但是Lan等[22]研究得出不同的結(jié)論，其結(jié)果顯示減少炎癥因子白細(xì)胞介素-1β（Interleukin-1β， IL-1β）、IL-6、TNF-α以及NF-κB和Toll樣受體4（toll like receptors4， TLR4）表達(dá)，在急性腦出血中起到保護(hù)作用。這提示在腦出血急性期用藥后影響細(xì)胞內(nèi)多種因子改變，抓住其中對(duì)治療疾病起主導(dǎo)作用的因子是研究的重點(diǎn)，其次腦出血后微環(huán)境的改變使得各種因子間可能發(fā)生相互影響，因此，針對(duì)腦出血急性期炎癥干預(yù)的研究仍需多方面、深層次地挖掘。

腦出血后的慢性炎癥是導(dǎo)致嚴(yán)重繼發(fā)性損傷的重要因素，各種促炎細(xì)胞因子如基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9， MMP-9）、TNF-a、IL-11、TLR2和TLR4等引起的慢性炎癥導(dǎo)致小鼠腦出血后存活率明顯降低，血腫體積增大，神經(jīng)功能缺損加重，血腦屏障破壞，腦水腫和神經(jīng)元死亡增加[23-25]。因此，抑制炎癥反應(yīng)可減輕腦出血繼發(fā)性損傷，對(duì)腦神經(jīng)具有保護(hù)作用。Yu等[26]研究再次證實(shí)上述結(jié)論，抑制腦出血小鼠TNF-α、IL-1β和IL-6以及它們的下游因子髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88， MyD88）、接頭蛋白β干擾素誘導(dǎo)型含TIR結(jié)構(gòu)域的接頭分子（TIR domain-containing adaptor inducing interferon-β， TRIF）、核因子抑制蛋白α（inhibitor kappaB alpha， IκBα）、NF-κB、p65等的表達(dá)，減少膠質(zhì)細(xì)胞活化等抗炎反應(yīng)，能顯著改善小鼠的腦水腫情況并有益于神經(jīng)功能的恢復(fù)。

核因子-E2相關(guān)因子2（NF-E2-related factor 2， Nrf2）能抑制氧化應(yīng)激、發(fā)揮腦保護(hù)作用，還可以誘導(dǎo)視神經(jīng)磷酸酶（Optineurin， OPTN）介導(dǎo)的線粒體自噬抑制Nod樣受體蛋白3（nod-like receptor protein 3， NLRP3）炎性小體激活，抑制神經(jīng)細(xì)胞損傷。而奧替普拉（Oltipraz）、富馬酸二甲酯、肼等作為Nrf2的調(diào)節(jié)因子，在Nrf2/OPTN介導(dǎo)的線粒體自噬中有重要意義[27]，臨床中可從上述調(diào)節(jié)因子入手誘導(dǎo)線粒體自噬以治療疾病。

呂景淑等[28]通過(guò)觀察肝缺血再灌注后的幼鼠海馬神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine， 3-MA）后，線粒體自噬蛋白下降，而腦損傷標(biāo)志物神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase， NSE）、S100鈣結(jié)合蛋白B（S100 Calcium Binding Protein β， S100β）以及IL-6、TNF-α炎癥因子較對(duì)照組有明顯增多，證明線粒體自噬能減少炎癥因子，并對(duì)腦組織產(chǎn)生保護(hù)作用。此外，Zheng等[2]研究通過(guò)FUNDC1通路也能抑制腦出血后NLRP3介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，起到神經(jīng)保護(hù)作用，可以得出在腦細(xì)胞中能通過(guò)線粒體自噬抑制炎癥反應(yīng)來(lái)保護(hù)腦神經(jīng)。Murata等[29]的實(shí)驗(yàn)可為PINK1/Parkin通路介導(dǎo)炎癥反應(yīng)提供證明依據(jù)，PINK1可作為哺乳動(dòng)物雷帕霉素2（mammalian target of rapamycin 2， mTOR2）的上游因子，使其發(fā)生磷酸化進(jìn)而激活蛋白激酶B（protein kinase B， Akt）通路，參與炎癥反應(yīng)。張宇梁[30]在研究腦卒中這一疾病中發(fā)現(xiàn)，在周圍組織缺少血氧供應(yīng)的條件下，HIF-1α可通過(guò)HIF-1α/BNIP3/Notch1通路促進(jìn)線粒體自噬的發(fā)生，而Notch信號(hào)受體1（notch signal receptor 1， Notch 1）蛋白的表達(dá)增多可特異性激活下游Notch相關(guān)通路的表達(dá)，促進(jìn)周圍炎癥因子的釋放。由此得出，可以通過(guò)改善血氧供應(yīng)或減少BNIP3介導(dǎo)的線粒體自噬，減少炎性病變，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞。

上述實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，3種線粒體自噬經(jīng)典發(fā)生途徑均能參與炎癥反應(yīng)發(fā)生（見(jiàn)表2），在臨床中可以通過(guò)線粒體自噬途徑減少炎性反應(yīng)的發(fā)生，保護(hù)腦組織神經(jīng)細(xì)胞。

4 線粒體自噬調(diào)控鐵死亡在腦出血中的作用

有研究在腦出血急性期血腫區(qū)較遠(yuǎn)部位發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)節(jié)相關(guān)基因前列腺素內(nèi)源性過(guò)氧化物合酶 2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2， PTGS2）上調(diào)，并由透射電鏡觀察到與鐵死亡發(fā)生時(shí)相同的線粒體形態(tài)改變，認(rèn)為此時(shí)發(fā)生神經(jīng)元性鐵死亡[31]，而早期持續(xù)應(yīng)用鐵死亡抑制劑（ferrostatin-1， Fer-1）有益于腦保護(hù)并能保持其遠(yuǎn)期療效，對(duì)神經(jīng)保護(hù)效率可高達(dá)80%[32]。

鐵死亡發(fā)生主要依賴于ROS的過(guò)量產(chǎn)生和細(xì)胞內(nèi)鐵的積累[33]，而上述條件在腦出血繼發(fā)性損傷后的微環(huán)境中均可發(fā)生。腦出血后，血紅蛋白在血液中釋放的鐵在腦組織中大量沉積并可以產(chǎn)生ROS等物質(zhì)，使神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷[34]。在腦出血?jiǎng)游锬Ｐ椭?，Bartnikas等[35]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用鐵死亡特異性抑制劑能夠減輕神經(jīng)損傷。這類抑制劑通過(guò)抑制脂質(zhì)ROS的產(chǎn)生，防止神經(jīng)元死亡或減少血紅蛋白誘導(dǎo)的鐵沉積，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，改善神經(jīng)功能[31-32]。線粒體BNIP3/Nix和FUNDC1通路對(duì)缺氧信號(hào)敏感，容易誘導(dǎo)線粒體自噬，鐵死亡抑制劑可通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)ROS含量而減少線粒體自噬發(fā)生。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間相互作用維持正常腦功能狀態(tài)，有研究認(rèn)為腦出血后聯(lián)合使用不同細(xì)胞的鐵死亡抑制劑有更好的療效，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞等均可聯(lián)系神經(jīng)元共同抑制鐵死亡，減輕大腦神經(jīng)細(xì)胞損傷[36-38]。

有研究表明，PINK1突變可讓患者腦內(nèi)發(fā)生鐵聚集，這種PINK1缺乏介導(dǎo)的鐵聚集可能同線粒體膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC25A37（Mfrn1）和SLC25A28（Mfrn2）的降解有關(guān)，而PINK1是導(dǎo)致線粒體自噬發(fā)生的重要因子[39-41]，說(shuō)明在腦組織中的鐵代謝同線粒體自噬PINK通路存在一定的聯(lián)系，PINK減少可以在一定程度上減少顱內(nèi)鐵代謝。而鐵超載又能通過(guò)激活A(yù)MPK通路促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞線粒體碎裂，促進(jìn)線粒體自噬發(fā)生[42]。

Wang等[43]認(rèn)為病變部位鐵代謝異常不僅能誘導(dǎo)線粒體自噬發(fā)生，還與凋亡存在一定的關(guān)系。他們經(jīng)實(shí)驗(yàn)得出鐵載體螯合血小板中的鐵，破壞線粒體呼吸鏈，導(dǎo)致線粒體損傷和去極化，使血小板發(fā)生線粒體自噬，而這種鐵載體誘導(dǎo)的線粒體自噬對(duì)血小板有害，從而加劇血小板的凋亡，對(duì)機(jī)體凝血功能產(chǎn)生一定的影響。

上述研究可以得出，鐵死亡在腦出血早期即可發(fā)生并持續(xù)存在，損傷腦神經(jīng)細(xì)胞，因此，盡早持續(xù)抑制鐵死亡并聯(lián)合多種細(xì)胞共同發(fā)揮作用，有益于腦出血的遠(yuǎn)期預(yù)后。鐵死亡與線粒體自噬發(fā)生相互影響，然而具體發(fā)生通路及分子間上下游的調(diào)控關(guān)系還有待進(jìn)一步探究。

5 中醫(yī)藥調(diào)控線粒體自噬在腦出血中的作用

針灸和中藥是中醫(yī)治療疾病的重要臨床手段。近年來(lái)，針灸作用機(jī)制及中藥成分被不斷研究，為中醫(yī)治療疾病提供更多的科學(xué)依據(jù)。

有研究指出，應(yīng)用活血解毒的中藥制劑醒腦靜注射液能改善大鼠腦出血癥狀，發(fā)現(xiàn)該藥可抑制鐵死亡并調(diào)節(jié)鐵離子代謝[44]、抑制自噬[45]、促進(jìn)凋亡[46]、抑制炎性因子[47]，從而減少神經(jīng)元損傷。蔡昱[48]使用膠原酶Ⅳ注射法將大鼠制成腦出血模型，觀察中藥制劑忍冬苷對(duì)大鼠的影響，得出忍冬苷可以激活PI3K（p85α）/Akt/GSK3-β級(jí)聯(lián)通路，減少病變細(xì)胞凋亡，減輕大鼠腦水腫癥狀和病變體征。以上研究均能說(shuō)明，中藥制劑能通過(guò)調(diào)節(jié)顱內(nèi)導(dǎo)致細(xì)胞損傷的各種通路發(fā)揮藥性，保護(hù)大腦神經(jīng)元細(xì)胞。鄒偉等[49-51]用自體血注射法將大鼠造模為腦出血，并研究“百會(huì)”透“曲鬢”這一針刺手法對(duì)該模型大鼠的影響，得出針刺能夠調(diào)節(jié)Nrf2/抗氧化反應(yīng)元件（antioxi-dant response element， ARE）通路、Shh（sonic hedgehog）通路[50]、蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase-like ER kinase， PERK）通路等，減輕腦組織周圍炎性損傷、凋亡、鐵死亡等生物學(xué)效應(yīng)，從而保護(hù)腦神經(jīng)，證明針刺可以作為改善腦出血預(yù)后的治療手段之一。中醫(yī)藥治療腦出血的方法手段層出不窮，然而，關(guān)于線粒體自噬在腦出血中的保護(hù)機(jī)制研究較少，但其對(duì)腦神經(jīng)的保護(hù)作用已經(jīng)得到了驗(yàn)證。

劉佳佳等[52]在關(guān)于活血涼血中藥在缺血性腦卒中的作用機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，紫草素能減少小鼠腦梗死面積，通過(guò)線粒體自噬途徑減少細(xì)胞凋亡，保護(hù)海馬區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞。王春玲等[53]在觀察斂肝熄風(fēng)止顫方對(duì)帕金森大鼠的治療效果中發(fā)現(xiàn)，用藥后大鼠癥狀明顯好轉(zhuǎn)，且大鼠紋狀體上Ca/鈣調(diào)素依賴蛋白激酶β（Ca/Calmodulin-dependent protein kinase

kinase β， CaMKKβ）、p-AMPK蛋白表達(dá)上調(diào)，線粒體自噬增強(qiáng)，認(rèn)為該方通過(guò)CaMKKβ/AMPK通路增加紋狀體線粒體自噬的發(fā)生，從而保護(hù)神經(jīng)功能。顏思陽(yáng)等[54]用活血榮絡(luò)方干預(yù)腦缺血損傷再灌注大鼠，通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activators of transcription， STAT）-3/miR-17反饋環(huán)路，上調(diào)線粒體自噬，從而對(duì)損傷大腦起到一定的神經(jīng)保護(hù)作用。

除上述中醫(yī)經(jīng)典用方，現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)將中藥提取物制成各種藥劑，在臨床中亦有廣泛應(yīng)用。在魏思燦等[55]對(duì)腦缺血大鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用槲皮素能在一定程度上減輕大鼠腦缺血再灌注損傷，而這種保護(hù)作用是基于調(diào)控PINK1/Parkin通路，從而激活線粒體自噬實(shí)現(xiàn)。類似的藥物還包括山茱萸環(huán)烯醚萜苷[56]、白藜蘆醇[57]以及合成制劑谷紅注射液[58]等，均能通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體自噬改善腦缺血大鼠神經(jīng)功能。

權(quán)起煥[59]用電針治療阿爾茲海默病模型小鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)，予百會(huì)、腎俞、太溪低頻電針刺激后，可減緩小鼠病情發(fā)展，并觀察到胞外PINK1明顯減少，且線粒體自噬增強(qiáng)，可以得出電針加強(qiáng)了PINK1進(jìn)入胞內(nèi)的數(shù)量并增加小鼠腦組織線粒體自噬的發(fā)生，起到保護(hù)小鼠顱內(nèi)神經(jīng)元的作用。

上述研究均能得出，針灸或中藥能夠促進(jìn)顱內(nèi)組織線粒體自噬的發(fā)生從而起到保護(hù)神經(jīng)的作用。然而通過(guò)各種中醫(yī)藥方法誘導(dǎo)的線粒體自噬，在腦出血這一疾病中的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。Ahluwalia等[60]研究提出，靶向保護(hù)線粒體可作為治療腦出血和創(chuàng)傷性腦損傷的一種治療手段。而線粒體自噬則是保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能完整性的一種重要的生物學(xué)效應(yīng)，因此，探究更多中醫(yī)藥治療同線粒體自噬的調(diào)控關(guān)系是今后需要研究的方向。

6 線粒體自噬抑制腦出血神經(jīng)功能修復(fù)

研究表明，自噬在腦出血中有雙重作用。正常情況下，自噬能清除受損細(xì)胞器以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài);自噬不足則不能清除損傷的細(xì)胞內(nèi)容物，而過(guò)度自噬將引發(fā)不同形式的細(xì)胞死亡，均對(duì)正常細(xì)胞功能造成一定影響[61-62]。

線粒體自噬是一種選擇性自噬，可能具有與自噬相同的作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，在線粒體受損之初，線粒體自噬并沒(méi)有被激活發(fā)揮作用，只有當(dāng)線粒體內(nèi)有害物質(zhì)聚集到一定閾值或線粒體嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)線粒體自噬才會(huì)被激活[63-64]。此外，有研究認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)的一些生物學(xué)效應(yīng)會(huì)受到線粒體產(chǎn)生ATP以及ROS的影響。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)ATP充足時(shí)，細(xì)胞中以發(fā)生線粒體自噬為主;然而，在ATP缺乏伴隨Ca及ROS增多的情況下，將導(dǎo)致更多細(xì)胞發(fā)生凋亡及壞死[65-66]。而這種細(xì)胞死亡與細(xì)胞間的串?dāng)_不同，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞功能及修復(fù)可能產(chǎn)生一定的抑制作用。

蛋白質(zhì)聚集和多細(xì)胞器損傷是神經(jīng)元遲發(fā)性死亡的主要特征，線粒體自噬能清除蛋白質(zhì)聚集體和受損的細(xì)胞器來(lái)修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞。然而，在局灶性腦缺血后的早期階段，過(guò)度激活自噬或自噬誘發(fā)不足可能會(huì)加劇腦組織損傷[67]。電針能減輕腦缺血再灌注小鼠的神經(jīng)損傷，Tian等[68]研究發(fā)現(xiàn)，這種保護(hù)機(jī)制可能是通過(guò)電針抑制了磷酸化Unc-51樣激酶1 （p-unc-51like kinase 1， p-ULK1）/FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬相關(guān)通路發(fā)揮的作用，表明在某種條件下抑制線粒體自噬對(duì)腦組織起到一定的保護(hù)作用。

線粒體質(zhì)量控制主要為線粒體生物發(fā)生和線粒體自噬的相互作用，以維持細(xì)胞內(nèi)線粒體的數(shù)量和正常功能，有證據(jù)表明線粒體質(zhì)量控制在急性和慢性疾病中的作用不同[69]。線粒體自噬因子可在腦出血發(fā)生針刺后第3天達(dá)到高峰，而第7天時(shí)有所降低[70]，提示在腦出血急性期線粒體自噬即可出現(xiàn)，而腦出血發(fā)生繼發(fā)性損傷后腦組織內(nèi)微環(huán)境的變化，可導(dǎo)致線粒體自噬現(xiàn)象持續(xù)存在[71]。因此，探討線粒體自噬對(duì)不同時(shí)期腦出血的影響及其與細(xì)胞其他病理變化相互作用的機(jī)制，對(duì)腦出血神經(jīng)功能的預(yù)后有重要意義。

7 結(jié)語(yǔ)

腦出血后細(xì)胞可能發(fā)生炎癥、凋亡、鐵死亡、細(xì)胞焦亡等多種神經(jīng)元細(xì)胞損傷形式[72]，本研究?jī)H探討了線粒體自噬同炎癥、凋亡和鐵死亡之間的相互作用關(guān)系，在腦出血發(fā)生后的不同時(shí)期，由于內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化，上述細(xì)胞發(fā)生不同的生物學(xué)效應(yīng)，對(duì)腦功能修復(fù)的影響亦有所差別。因此，在治療疾病時(shí)應(yīng)先了解這些細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)對(duì)疾病的影響，再進(jìn)行針對(duì)性調(diào)節(jié)。本研究得出，線粒體自噬多為一種保護(hù)機(jī)制，與線粒體生物發(fā)生相互作用維持細(xì)胞線粒體功能的穩(wěn)定。對(duì)于腦出血繼發(fā)性損傷，能通過(guò)促進(jìn)線粒體自噬抑制炎癥、凋亡和鐵死亡，從而更有益于腦神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)。因此，應(yīng)用各種途徑促進(jìn)線粒體自噬可能成為腦出血繼發(fā)性損傷的一種治療方法。與其相關(guān)的中醫(yī)療法包括中藥提取物制劑、中藥湯劑以及針灸等，均能在一定程度上改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和臨床患者的癥狀。然而，線粒體自噬過(guò)表達(dá)或發(fā)生不足將促使細(xì)胞喪失功能甚至死亡，因此，進(jìn)一步探究線粒體自噬在腦出血中不同時(shí)期產(chǎn)生不足和過(guò)表達(dá)的閾值對(duì)臨床上治療疾病應(yīng)有重要意義，同時(shí)，對(duì)于中醫(yī)藥、針灸等各種手段治療疾病更深層的作用機(jī)制研究也待繼續(xù)挖掘。

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（本文編輯? 匡靜之）