磁共振波譜測(cè)量下的精神分裂癥高危人群腦內(nèi)谷氨酸水平Meta分析

王 強(qiáng)，周 爽，馮 玥，任會(huì)鵬

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生中心，河北 石家莊 050031)

精神分裂癥是一種成年早期發(fā)病的神經(jīng)發(fā)育性障礙，也是全球殘疾的主要原因[1]。有研究表明，對(duì)于精神分裂癥患者來(lái)說(shuō)，早期干預(yù)可以更好的改善患者預(yù)后和社會(huì)功能[2]。因此，很多人關(guān)注于精神分裂癥高風(fēng)險(xiǎn)人群的研究，這類人群主要包括兩類，一是臨床高危險(xiǎn)人群或超高危險(xiǎn)人群，該人群以輕微陽(yáng)性癥狀或短暫癥狀表現(xiàn)為主，二是遺傳高危險(xiǎn)人群，即精神分裂癥患者的父母、兄弟姐妹、子女，該人群也稱精神分裂癥的一級(jí)親屬。既往有Meta分析顯示，大腦谷氨酸(glutamate，Glu)能的異常是精神分裂癥主要神經(jīng)生化改變之一[3-4]。精神分裂癥的Glu假說(shuō)認(rèn)為，腦內(nèi)的Glu能途徑紊亂和Glu受體信號(hào)傳導(dǎo)障礙與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)，是精神分裂癥的病理生理機(jī)制多巴胺假說(shuō)的補(bǔ)充理論[5]。也有研究表明，Glu受體拮抗劑如苯環(huán)己哌啶可在正常受試者身上引起精神病性癥狀[6]，這為Glu假說(shuō)提供了證據(jù)。而精神分裂癥高風(fēng)險(xiǎn)階段的腦內(nèi)Glu是否已經(jīng)出現(xiàn)異常成為近年來(lái)研究人員更為關(guān)注的問(wèn)題，因?yàn)檫@為精神分裂癥的早期診斷和預(yù)防提供了新的思路。而目前關(guān)于精神分裂癥高風(fēng)險(xiǎn)階段的Glu的研究結(jié)果也尚存爭(zhēng)議。磁共振波譜成像技術(shù)是一種可以無(wú)創(chuàng)性測(cè)量大腦中代謝物濃度的成像方法，是目前測(cè)量腦內(nèi)Glu濃度的主要方法。大多數(shù)有活性的Glu來(lái)源于谷氨酰胺，而在較低電場(chǎng)強(qiáng)度下，由于結(jié)構(gòu)相似，Glu和谷氨酰胺很難被分離出來(lái)，也因此合稱為Glu類化合物(glutamine，Glx=Glu+谷氨酰胺)。隨著高場(chǎng)強(qiáng)核磁的應(yīng)用，即3T及以上場(chǎng)強(qiáng)可以更容易分離出Glu和谷氨酰胺。因此，本研究的目的是對(duì)精神分裂癥高危人群在磁共振波普的測(cè)量下Glu和Glx的濃度進(jìn)行Meta分析，以評(píng)估Glu濃度對(duì)精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)人群的識(shí)別作用。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索從建庫(kù)至2020年10月31日，中文和英文發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索PubMed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)；中文檢索SinoMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索題目/摘要:①Schizophrenia/Psychosis;②Ultra high risk/Genetic high risk/Clinical high risk/High risk/Prodrome；③Glutamate/Glutamine/Neurotransmitter;④MRS/Magnetic resonance spectroscopy/1H-MRS。中文檢索關(guān)鍵詞：①精神分裂癥/精神??；②磁共振波譜/磁共振。分別對(duì)以上的英文數(shù)據(jù)庫(kù)①②③④和中文數(shù)據(jù)庫(kù)①②組合進(jìn)行檢索。同時(shí)手工檢索相關(guān)參考文獻(xiàn)。初步檢索到2 486篇相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①研究對(duì)象:通過(guò)精神病風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)綜合評(píng)估(Community Assessment of At-Risk Mental States,CAARMS)[7]精神病風(fēng)險(xiǎn)綜合征結(jié)構(gòu)式訪談(Structured Interview for Prodromal Syndromes，SIPS)[8]、前驅(qū)癥狀量表(Scale of Prodromal Symptoms，SOPS)[9]評(píng)估后符合精神病風(fēng)險(xiǎn)綜合征者，以及無(wú)癥狀的遺傳高風(fēng)險(xiǎn)受試者;②研究設(shè)計(jì)包括精神分裂癥高危人群組和正常對(duì)照組兩組數(shù)據(jù)，如果在同一人群中進(jìn)行了多次掃描，只納入基線值，使用磁共振波譜進(jìn)行測(cè)量;③文獻(xiàn)報(bào)告了樣本量、性別、核磁場(chǎng)強(qiáng)等。

排除標(biāo)準(zhǔn):①非臨床研究(包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞研究、基因研究等);②非病例對(duì)照研究(綜述、Meta分析、專家評(píng)論、個(gè)案報(bào)道等);③文獻(xiàn)信息不完整。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估病例-對(duì)照研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)[10]進(jìn)行評(píng)價(jià)，NOS包括3個(gè)維度8個(gè)條目:研究對(duì)象的選擇(4個(gè)條目)、組間可比性(1個(gè)條目)、結(jié)果測(cè)量或暴露因素測(cè)量(3個(gè)條目)，除條目組間可比性為2分外，其余各條目為1分，評(píng)分范圍為0～9分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。Meta分析，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型，并根據(jù)各腦區(qū)進(jìn)行亞組分組。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)定。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本情況 本次研究初步檢索出2 486篇相關(guān)文獻(xiàn)，刪除重復(fù)發(fā)表的文章，并根據(jù)文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入27篇文獻(xiàn)，43組數(shù)據(jù)。各文獻(xiàn)基本情況見表1，流程圖見圖1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2效應(yīng)量分析

2.2.1精神分裂癥高危人群組與正常對(duì)照組之間Glx的Meta分析 腦內(nèi)異質(zhì)性結(jié)果顯示存在異質(zhì)性χ2=87.89，P=0.53，I2=54%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示腦內(nèi)Glx的效應(yīng)值為(MD=0.04，95%CI:-0.09～0.17，P=0.53)提示腦內(nèi)Glx在精神分裂癥高危人群組和正常對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各腦區(qū)亞組分析結(jié)果差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。

圖2 兩組各腦區(qū)的Glx濃度比較

2.2.2精神分裂癥高危人群組與正常對(duì)照組之間Glu的Meta分析 腦內(nèi)異質(zhì)性結(jié)果顯示存在質(zhì)性(χ2=52.49，P=0.07，I2=60%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示腦內(nèi)Glu的效應(yīng)值為(MD=-0.16，95%CI:-0.34～0.02，P=0.07)提示腦內(nèi)Glu在精神分裂癥高危人群組和正常對(duì)照組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析結(jié)果顯示丘腦Glu的效應(yīng)值為(MD=-0.36，95%CI:-0.64～-0.09，P=0.01)提示丘腦Glu在精神分裂癥高危人群組和正常對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；背外側(cè)前額葉Glu的效應(yīng)值為(MD=-0.76，95%CI:-0.15～-0.03，P=0.04)提示背外側(cè)前額葉Glu在精神分裂癥高危人群組和正常對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；顳葉Glu的效應(yīng)值為(MD=-1.15，95%CI:-1.88～-0.43，P=0.002)提示顳Glu在精神分裂癥高危人群組和正常對(duì)照組之間差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其余各腦區(qū)亞組分析結(jié)果差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。

2.3發(fā)表偏倚 對(duì)研究采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥高危人群組和正常對(duì)照組的在腦內(nèi)Glx研究集中在漏斗圖中部，漏斗圖基本呈左右對(duì)稱，表明不存在發(fā)表偏倚(圖4)。在腦內(nèi)Glu研究的漏斗圖基本左右對(duì)稱，表明不存在發(fā)表偏倚(圖5)。

圖4 腦內(nèi)Glx漏斗圖

圖5 腦內(nèi)Glu漏斗圖

3 討 論

對(duì)精神分裂癥病理生理學(xué)的更好理解有利于該病的診療發(fā)展，通過(guò)研究有發(fā)展這種病理風(fēng)險(xiǎn)的受試者，一方面可以確定潛在的早期危險(xiǎn)性因素，另一方面，探索早期干預(yù)，以限制高風(fēng)險(xiǎn)者進(jìn)行性的功能減退。本研究的目的是探索精神分裂癥高危人群在磁共振波普的測(cè)量下Glu和Glx的濃度，以評(píng)估其對(duì)精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)人群的識(shí)別作用。盡管近年來(lái)已有前人發(fā)表相關(guān)的Meta分析[38],但較之而言，我們檢索了更全面的中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，納入了新近發(fā)表的相關(guān)研究；對(duì)Glu和Glx的濃度按照內(nèi)前額葉、背外側(cè)前額葉、顳葉、枕葉、海馬、紋狀體等不同腦區(qū)進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果更具有說(shuō)服力[12，27，37]。

Glu被認(rèn)為是大腦中最豐富的興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)[39]。谷氨酰胺是Glu的酰胺。Glu可以激活G蛋白偶聯(lián)代謝型受體和親離子受體，根據(jù)其對(duì)高親和性、選擇性配體的敏感性，可將其分為3種亞型：NMDAR、α-氨基-3-羥基-5-甲基異氧唑醇-4-丙酸受體和鉀鹽鎂礬受體。與非NMDAR離子性谷氨酸受體相比，NMDAR表現(xiàn)出相對(duì)緩慢和不完全的脫敏，因此，認(rèn)為精神分裂癥是由NMDAR功能減退引起的[40-42]。NMDAR的激活需要三個(gè)同時(shí)發(fā)生的事件:①突觸后去極化；②甘氨酸或d-絲氨酸占據(jù)GluN1上的位置;③神經(jīng)遞質(zhì)Glu與其在GluN2上的受體結(jié)合，打開通道并允許鈣離子進(jìn)入。鈣誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，介導(dǎo)局部、急性功能突觸可塑性和基因表達(dá)的變化，促進(jìn)長(zhǎng)期神經(jīng)結(jié)構(gòu)可塑性[43]。本研究結(jié)果顯示，較健康對(duì)照組相比，精神分裂癥高危人群組的丘腦Glu濃度明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010)；這符合了上述NMDAR功能減退的假說(shuō)。該結(jié)果與最近的Wenneberg等[38]的Meta分析結(jié)果相同，本研究在丘腦區(qū)的亞組分析中，Wenneberg的研究多納入了一篇研究[37]，且異質(zhì)性低(I2=35%，P=0.20)，結(jié)果較為穩(wěn)健。這表明丘腦Glu濃度降低可能是精神分裂癥發(fā)作前的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物。

此外，本研究結(jié)果顯示，背外側(cè)前額葉、顳葉的Glu濃度在精神分裂癥高危人群組和健康對(duì)照組間差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是這兩個(gè)腦區(qū)僅納入了一篇文獻(xiàn)，缺乏可靠性。除此之外，本研究沒有發(fā)現(xiàn)其他腦區(qū)的Glu和Glx濃度在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于各腦區(qū)樣本量較少造成的，且Glu在許多腦代謝過(guò)程中起著重要的作用，包括蛋白質(zhì)合成和線粒體能量代謝[44]，因此存在于許多細(xì)胞類型，也存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外空間,而1H-MRS研究?jī)H提供整個(gè)組織測(cè)量，無(wú)法區(qū)分細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外室，或神經(jīng)元外室[45]，這進(jìn)一步限制了這些測(cè)量的特異性。因此，盡管其他腦區(qū)的Glx、Glu濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但受到目前檢測(cè)手段的限制，也不能排除其他腦區(qū)在Glu神經(jīng)傳遞的特定方面發(fā)生改變，這些也許被掩蓋在總信號(hào)或代償性改變中[46]。

本研究納入臨床高風(fēng)險(xiǎn)人群的使用的三種檢查工具具有較高的一致性。CAARMS是由澳大利亞墨爾本的Yung等[7]開發(fā)的半定式檢查工具，而SIPS是由美國(guó)的Miller等[8]開發(fā)的一個(gè)半定式檢查工具,這兩種量表的高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)均為符合以下l條或以上：①輕微陽(yáng)性癥狀綜合征；②短暫性、間歇性精神病癥狀綜合征；③遺傳風(fēng)險(xiǎn)及惡化綜合征。而SOPS則是SIPS訪談中的一種量化的量表，按照受試者具體分?jǐn)?shù)評(píng)判是否符合高風(fēng)險(xiǎn)綜合征[9]。

本研究存在幾個(gè)局限性，一是人群存在一定的差異，因?yàn)楸狙芯渴鞘褂肅AARMS、SIPS、SOPS三種量表來(lái)評(píng)估有癥狀的高風(fēng)險(xiǎn)受試者和無(wú)癥狀的遺傳高風(fēng)險(xiǎn)受試者；二是磁共振場(chǎng)強(qiáng)存在一定的差異，因?yàn)榧{入的研究有6篇1.5T，20篇3.0T以及1篇7T的文獻(xiàn)；三是體素(指大腦三維空間內(nèi)切割的單位體積)存在一定的差異，包括體素的位置和大?。凰氖欠椒ù嬖谝欢ǖ牟町?，所納入的研究中，23篇研究直接測(cè)得Glx、Glu，而由于腦脊液是流動(dòng)的，為了減小偏倚，有4篇研究是計(jì)算Glx、Glu與相對(duì)穩(wěn)定的代謝物之比(如Glx/Cr、Glx/Cho)。最后，研究中所納入的文獻(xiàn)缺少對(duì)精神分裂癥高危人群轉(zhuǎn)化情況的研究，無(wú)法進(jìn)一步探索Glx、Glu的濃度隨著高危人群發(fā)病進(jìn)展的動(dòng)態(tài)變化。

綜上所述，精神分裂癥高危人群丘腦的Glu的濃度降低，為NMDAR功能減退假說(shuō)提供了證據(jù)，即一些腦代謝物濃度(如Clu)可能在高危人群過(guò)渡到發(fā)病之前出現(xiàn)異常，這可以被認(rèn)為是危險(xiǎn)性因素。未來(lái)的研究應(yīng)該繼續(xù)研究這一主題，以便更好地理解精神分裂癥的病理生理，并開發(fā)可能改變臨床實(shí)踐的生物標(biāo)志物。