動(dòng)物細(xì)胞低氧培養(yǎng)相關(guān)調(diào)控因子研究進(jìn)展

張 蘭，姚一凡,2,3，陳樹吾,2,3，馬芳芳,2,3，許 瑾，楊 琨,2,3

(1.西北民族大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院,蘭州 730030;2.西北民族大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究中心,甘肅省動(dòng)物細(xì)胞技術(shù)創(chuàng)新中心,蘭州 730030;3.西北民族大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究中心,生物工程與技術(shù)國(guó)家民委重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,蘭州 730030)

氧是動(dòng)物機(jī)體生存的必要物質(zhì)，在低氧條件下細(xì)胞將激活諸多適應(yīng)性反應(yīng)，使氧供應(yīng)滿足生物代謝、能量和氧化還原等需求。細(xì)胞對(duì)周圍氧環(huán)境的變化很敏感，氧濃度改變是一種生理刺激，會(huì)觸發(fā)細(xì)胞中某些機(jī)制，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或適應(yīng)低氧環(huán)境存活[1]。低氧誘導(dǎo)因子是低氧環(huán)境的主要轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)細(xì)胞在低氧環(huán)境下的適應(yīng)性，并起主導(dǎo)作用[2]，如調(diào)控降低低氧反應(yīng)中氧化磷酸化，增加糖酵解等來增加三磷酸腺苷(ATP)的產(chǎn)量[3]。通過與低氧適應(yīng)性基因之間的相互作用調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)代謝、細(xì)胞遷移及炎癥等過程。

1 細(xì)胞低氧培養(yǎng)

氧是動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)過程中的必要條件，細(xì)胞通過氧產(chǎn)生的能量進(jìn)行代謝。大多數(shù)細(xì)胞在常氧條件下(21或37 ℃)培養(yǎng)，但有報(bào)道指出，活體狀態(tài)下各組織細(xì)胞的氧分壓不同，如動(dòng)物血液中氧體積分?jǐn)?shù)為10%左右，軟骨細(xì)胞為0～7%，腦組織為3%～14%，肺泡血管為14%，骨髓腔為1%～7%等[4]。馬金蘭等[5]研究發(fā)現(xiàn)，低氧培養(yǎng)大鼠腎小球內(nèi)皮細(xì)胞可引起細(xì)胞增殖，并具有時(shí)間依賴性。 Christine等[6]也驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)，通過計(jì)算累計(jì)數(shù)量來確定細(xì)胞在長(zhǎng)期培養(yǎng)中的增殖能力；在低氧條件下(3% O2)培養(yǎng)的細(xì)胞群落形成單位數(shù)較高，細(xì)胞的增殖率顯著增長(zhǎng)[7]。故低氧培養(yǎng)細(xì)胞有助于細(xì)胞增殖活性。

Yu等[4]在犬骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)的研究中發(fā)現(xiàn)，低氧促進(jìn)了BMSCs的增殖、遷移和分化。Wang等[8-9]研究結(jié)果顯示，在低氧條件下培養(yǎng)的BMSCs增加了體內(nèi)/外神經(jīng)元分化潛力，降低了細(xì)胞的擴(kuò)張和衰老，增加分化成骨、脂肪和軟骨的能力；其進(jìn)一步比較低氧對(duì)大鼠脂肪干細(xì)胞和骨髓源性干細(xì)胞擴(kuò)增和軟骨分化影響，結(jié)果顯示低氧增加了脂肪干細(xì)胞和骨髓源性干細(xì)胞軟骨分化潛能，減少了體內(nèi)軟骨損傷。低氧培養(yǎng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的適應(yīng)性研究結(jié)果顯示，低氧改善了細(xì)胞的固有特性，對(duì)于開發(fā)干細(xì)胞療法至關(guān)重要[10]。張姝婷等[11]研究發(fā)現(xiàn)，低氧條件(2%～9% O2)顯著提高了細(xì)胞體外擴(kuò)增的生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)及趨化因子受體的表達(dá)，也證實(shí)低氧可提高干細(xì)胞治療效果。有報(bào)道指出低氧有助于體外治療靶點(diǎn)的鑒定，如低氧培養(yǎng)間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡減輕了慢性哮喘小鼠的過敏性氣道炎癥和氣道重塑，增強(qiáng)了小鼠的抗哮喘作用[12]；低氧預(yù)處理后的脂肪干細(xì)胞與支架相結(jié)合可使尿道管腔直徑變大，并且保留尿道形態(tài)，通過上調(diào)血管生成和糖酵解作用更好地促進(jìn)尿道重建[13]。 目前，越來越多的動(dòng)物細(xì)胞種類、低氧培養(yǎng)方法及檢測(cè)手段被應(yīng)用到科研、醫(yī)療等領(lǐng)域，低氧細(xì)胞培養(yǎng)相關(guān)研究逐漸成為熱點(diǎn)。

2 低氧相關(guān)調(diào)控因子

低氧誘導(dǎo)因子是低氧微環(huán)境適應(yīng)性反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，包括低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelia growth factor,VEGF)、低氧促有絲分裂因子(hypoxia-induced mitogenic factor,HIMF)和促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)等，能應(yīng)答細(xì)胞內(nèi)氧濃度的降低，對(duì)多種低氧適應(yīng)性基因進(jìn)行調(diào)控，其通過與胞質(zhì)中的下游靶基因、轉(zhuǎn)錄因子和胞內(nèi)激活因子之間的相互作用調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡等過程，使細(xì)胞適應(yīng)低氧狀態(tài)得以存活，且可上調(diào)機(jī)體糖代謝相關(guān)生理指標(biāo)，并參與糖代謝有關(guān)基因的調(diào)節(jié)，對(duì)低氧條件下細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展有重要作用(圖1)。

2.1 HIF

HIF是一種堿性異二聚體蛋白，HIF復(fù)合物由O2依賴的α亞單位(HIFα)和β亞單位(HIFβ)組成。其中HIFβ屬于芳香烴類受體蛋白。HIFα有3種獨(dú)立亞基，HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α，它們結(jié)構(gòu)相似，功能卻不同。HIF-1α是氧敏感亞基，是多條信號(hào)通路中介導(dǎo)低氧信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)中樞，具有重要作用。當(dāng)細(xì)胞在低氧條件下培養(yǎng)時(shí)，胞質(zhì)中的轉(zhuǎn)錄因子被激活進(jìn)入核內(nèi)，特異性結(jié)合靶DNA序列，從而調(diào)控靶基因的表達(dá)。在體外模擬低氧環(huán)境培養(yǎng)心血管細(xì)胞，HIF-1α的過表達(dá)增加了血管生成基因的表達(dá)。HIF-1α還直接調(diào)控Sentrin特異性蛋白酶1(Sentrin-specific protease 1,SENP1)并作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，使VEGF表達(dá)增加[14]，對(duì)心臟起到保護(hù)作用。HIF-1α在心臟肥大時(shí)過表達(dá)，使細(xì)胞膜上的Ca2+內(nèi)流增加，激活鈣調(diào)磷酸酶通路，從而發(fā)揮抗凋亡作用[15]。 牛鐵生等[16]研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α對(duì)中樞神經(jīng)也具有保護(hù)作用，在低氧條件下能上調(diào)小鼠腦組織中HIF-1α mRNA表達(dá)，在中樞神經(jīng)中是重要的低氧調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子。HIF-2α表達(dá)具有特異性，

圖1 低氧相關(guān)調(diào)控因子相互關(guān)系示意圖Fig.1 Correlation diagram of hypoxia-related regulatory factors

對(duì)于靶基因調(diào)控與HIF-1α不同，主要介導(dǎo)慢性低氧期的機(jī)體反應(yīng)，在不同動(dòng)物器官中的表達(dá)不同，組織胚胎發(fā)育時(shí)期表達(dá)較高，而在成年表達(dá)較低，與HIF-1α功能上既相似，但又相互獨(dú)立，二者在不同細(xì)胞之間表達(dá)差異機(jī)制還需進(jìn)一步探索[17]。HIF-3α與HIF-1α和HIF-2α結(jié)構(gòu)上差異大，功能也有很大不同，在轉(zhuǎn)錄水平上未發(fā)現(xiàn)直接受其調(diào)控的基因。其主要存在于動(dòng)物心臟、胎盤組織、骨骼肌及肺臟組織中，其他組織少有表達(dá)，作為新發(fā)現(xiàn)的低氧誘導(dǎo)因子家族成員，其功能還不明確[18]。

2.2 VEGF

VEGF能促進(jìn)全身各組織器官中血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和趨化。低氧是VEGF表達(dá)中最重要的誘因，VEGF是低氧條件下HIF-1α的靶基因，HIF-1α與VEGF基因的5′-端增強(qiáng)子結(jié)合位點(diǎn)相互作用，從而調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄與表達(dá)。Semenza等[19]研究證實(shí)了HIF-1α可調(diào)節(jié)VEGF的轉(zhuǎn)錄和翻譯，HIF-1α使VEGF表達(dá)上調(diào)且具有相似的時(shí)間依賴性。此外，用siRNA技術(shù)抑制HIF-1α，細(xì)胞系中VEGF表達(dá)量明顯下降，HIF-1α的調(diào)控作用也進(jìn)一步得到證實(shí)[20]。 韓志偉等[21]報(bào)道指出，抑制HIF-1α/VEGF可抑制細(xì)胞的增殖。

2.3 HIMF

HIMF屬于富含半胱氨酸的抵抗素樣分子家族，主要結(jié)構(gòu)是由111個(gè)氨基酸編碼而成的10-半胱氨酸殘基序列，分子質(zhì)量約為9.4 ku，具有多種生物學(xué)功能，最早發(fā)現(xiàn)于低氧小鼠肺臟組織分離出的一種分泌蛋白，其在低氧條件下肺動(dòng)脈高壓形成，具有刺激血管收縮、細(xì)胞增殖、血管再生及肺血管重塑等多種作用[22]。

目前，低氧條件下HIMF介導(dǎo)的信號(hào)通路有Ca2+通道、PI3K/Akt/mTOR及PI3K/Akt-NFκB等。在低氧下，HIMF參與細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的Ca2+釋放，在肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞外Ca2+濃度為零，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加。吉廉治[22]為了證實(shí)細(xì)胞增殖是否也受Ca2+調(diào)控，加入Ca2+螯合劑，發(fā)現(xiàn)HIMF明顯降低，HIMF可能作為一個(gè)配體通過與受體結(jié)合來影響整個(gè)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放，HIMF也可激活蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,Akt)磷酸化，而磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的抑制劑能抑制HIMF激活A(yù)kt磷酸化。低氧條件下HIMF增加細(xì)胞內(nèi)第二信使Ca2+濃度后進(jìn)一步激活PI3K/Akt/mTOR等通路，促進(jìn)DNA合成，從而促進(jìn)肺血管收縮反應(yīng)和低氧性肺血管重塑形成[23]。此外，HIMF于氣道上皮細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt通路參與HIMF誘導(dǎo)核因子κB (nuclear factor kappa-B,NF-κB)激活VEGF及血管黏附分子-1(vascular adhesion molecule,VCAM-1)表達(dá)，參與細(xì)胞有絲分裂、血管生成、炎癥和血管收縮等過程。

HIMF還能與Bruton酪氨酸蛋白激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)功能性結(jié)合，使得細(xì)胞BTK磷酸化，通過激活該通路引起細(xì)胞遷移。Burke等[24]研究發(fā)現(xiàn),在低氧條件下HIMF通過細(xì)胞因子對(duì)炎癥反應(yīng)起調(diào)控作用，介導(dǎo)促炎癥微環(huán)境形成，從而促進(jìn)循環(huán)細(xì)胞的招募、記憶、分化等，形成肺血管重塑。

2.4 EPO

EPO是紅細(xì)胞生成調(diào)控過程中一種重要的糖蛋白激素。目前已證實(shí)在低氧刺激條件下，EPO在腎臟[25]、肝臟[26]等多個(gè)組織中均表達(dá)。在低氧刺激下EPO的適應(yīng)性調(diào)控對(duì)于紅細(xì)胞適應(yīng)能力至關(guān)重要[27]。研究發(fā)現(xiàn)，低氧條件下HIF-1α通過與EPO基因的啟動(dòng)子結(jié)合實(shí)現(xiàn)EPO的轉(zhuǎn)錄，HIF-1α降解減緩，從而使EPO等下游靶基因表達(dá)增強(qiáng)[28]。Lee等[29]在HIF途徑與紅細(xì)胞增多癥研究中發(fā)現(xiàn)，EPO的轉(zhuǎn)錄受一種獨(dú)特的氧敏感機(jī)制的調(diào)控，在這一途徑中，脯氨酸羥化酶域蛋白(PHD)對(duì)轉(zhuǎn)錄因子HIF-α的α亞基進(jìn)行特異性羥基化，從而使HIF-α被腫瘤抑制蛋白(VHL)降解。 在低氧條件下，HIF-α翻譯后修飾被抑制，從而穩(wěn)定HIF-α并促進(jìn)EPO的轉(zhuǎn)錄激活,進(jìn)而明確低氧條件下HIF-1α與EPO的相互調(diào)控作用。

2.5 轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子-β

轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor β,TGF-β)是具有多種生物學(xué)功能的生長(zhǎng)因子，主要存在于哺乳動(dòng)物。在低氧培養(yǎng)大鼠腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，低氧條件下TGF-β1表達(dá)量明顯比常氧下高，并隨低氧時(shí)間延長(zhǎng)而增加[30]，說明低氧與TGF-β1存在間接聯(lián)系。低氧培養(yǎng)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，HIF-1α高表達(dá)后TGF-β的mRNA與蛋白表達(dá)水平也顯著增高，而HIF-1α低表達(dá)TGF-β的表達(dá)也顯著降低，沉默內(nèi)源性HIF-1α后，TGF-β表達(dá)沒有變化，從而證實(shí)了HIF-1α與TGF-β的調(diào)控關(guān)系[31]。此外，胡媚[32]研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)TGF-β-PI3K/AKT-HIF-1α信號(hào)通路可抑制HIF-1α及AKT表達(dá)，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖。

2.6 磷酸甘油酸激酶1

磷酸甘油酸激酶1(phosphoglycerate kinase 1,PGK1)是可調(diào)節(jié)糖酵解的蛋白激酶，催化糖酵解途徑中兩個(gè)產(chǎn)生ATP的反應(yīng)之一，與能量產(chǎn)生及氧化還原平衡有極大關(guān)系[3]，PGK1也被歸類為兼職蛋白，除在糖酵解和糖異生中的作用，還包括DNA復(fù)制和修復(fù)、血管生成、纖溶酶原結(jié)合和細(xì)胞侵襲等[33]。Xu等[34]研究發(fā)現(xiàn)，低氧使PGK1的表達(dá)量增加，并調(diào)節(jié)凋亡基因表達(dá)。此外，研究發(fā)現(xiàn)低氧條件下激活HIF-1α并與下游靶基因啟動(dòng)子區(qū)的乏氧反應(yīng)元件結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控PGK1的轉(zhuǎn)錄，通過穩(wěn)定上調(diào)PGK1的表達(dá)促使葡萄糖吸收、糖酵解和線粒體代謝等過程[35]，為細(xì)胞代謝提供ATP，從而提高低氧誘導(dǎo)細(xì)胞糖酵解能力[36]。

2.7 ETS-1

ETS-1(E26 transformation specific 1,ETS-1)是一種轉(zhuǎn)錄因子，可通過對(duì)骨橋蛋白和黏蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular mtrix,ECM)合成相關(guān)基因的調(diào)控，在血管形成中起重要作用；還可調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附力、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白降解、細(xì)胞低氧耐受等多個(gè)環(huán)節(jié)。低氧條件下HIF-1α抑制內(nèi)皮素-1啟動(dòng)子結(jié)合復(fù)合物，誘導(dǎo)ETS-1表達(dá)，進(jìn)而提升了細(xì)胞對(duì)低氧的耐受力，使細(xì)胞生存、適應(yīng)等一系列的生物學(xué)反應(yīng)[37]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，低氧條件下HIF-1α的激活誘導(dǎo)了ETS-1的表達(dá)，進(jìn)而促使新血管的生成，因此ETS-1參與血管生成、細(xì)胞黏附力調(diào)節(jié)、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白降解和調(diào)節(jié)細(xì)胞低氧耐受等過程[38]。

2.8 胰島素樣生長(zhǎng)因子-2

胰島素樣生長(zhǎng)因子-2(insulin-like growth factor-2,IGF-2)在細(xì)胞有絲分裂的過程中起重要作用，IGF-2表達(dá)刺激細(xì)胞的增殖，并參與DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。IGF-2在大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)量非常高，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系。IGF-2抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步使組織器官生長(zhǎng)、分化得到促進(jìn)。研究表明，在體外低氧無血清的條件下，可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞中IGF-2表達(dá)升高[39]。有報(bào)道指出，IGF-2是調(diào)節(jié)胚胎的生長(zhǎng)因子[40]。IGF-2基因的表達(dá)在動(dòng)物胚胎發(fā)育、脂肪沉積、骨骼與神經(jīng)發(fā)育、細(xì)胞增殖分裂及調(diào)控轉(zhuǎn)化等方面具有極顯著的作用[41]。

2.9 β-連環(huán)素

Wnt/β-catenin是Wnt經(jīng)典途徑，β-連環(huán)素(β-catenin)是Wnt信號(hào)通路中重要因子。低氧通過HIF-1α中樞信號(hào)激活Wnt/β-catenin通路，同時(shí)Wnt/β-catenin通路反調(diào)控HIF-1α的轉(zhuǎn)錄，作用于下游的基因。有學(xué)者指出，在低氧培養(yǎng)骨肉瘤細(xì)胞體外增殖的研究證實(shí)了Wnt/β-catenint通路被低氧激活，進(jìn)而調(diào)控下游轉(zhuǎn)錄因子的激活，使細(xì)胞異常增殖，說明低氧條件下細(xì)胞的增殖可能與HIF-1α經(jīng)β-catenin激活Wnt通路誘導(dǎo)下游基因有關(guān)[42]。Wnt/β-catenin也可調(diào)控HIF-1α的轉(zhuǎn)錄，干擾β-catenin后，HIF-1α的表達(dá)明顯降低，Wnt/β-catenin和HIF-1α互相調(diào)節(jié)以適應(yīng)低氧微環(huán)境的變化進(jìn)而影響細(xì)胞增殖。

2.10 絲裂原活化蛋白激酶

絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK) 是胞內(nèi)的一類蛋白激酶，主要介導(dǎo)細(xì)胞反應(yīng)的重要信號(hào)系統(tǒng)及參與細(xì)胞的很多生長(zhǎng)過程。低氧應(yīng)激能誘導(dǎo)MAKP的家族成員的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal regulated kinase,ERK)磷酸化使細(xì)胞生長(zhǎng)。ERK的上游調(diào)控因子絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Raf的N-端結(jié)構(gòu)域與ERK結(jié)合并激活，使得ERK磷酸化，從而提高HIF-1α的表達(dá)水平[43]。余治國(guó)等[44]研究表明，下調(diào)HIF-1α抑制了細(xì)胞內(nèi)MAPK/ERK通路，且抑制了細(xì)胞的和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)。在HIF-1α和MAPK共同調(diào)控低氧肝星狀細(xì)胞的活化刺激的研究中證實(shí)MAPK/ERK信號(hào)通路對(duì)HIF-1α的活性至關(guān)重要，包括HIF-1α的泛素化的減弱以及核易位的促進(jìn)，從而使HIF-1α進(jìn)入細(xì)胞核作為轉(zhuǎn)錄因子，在低氧條件下調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活[45]。

2.11 SENP1

SENP1是小類泛素相關(guān)修飾物(small ubiquitin-related modifier,SUMO)，HIF-1α靶蛋白被SUMO化修飾，其活性受到抑制，HIF-1α的穩(wěn)定性增加[46-47]。在低氧條件下SENP1調(diào)節(jié)HIF-1α的研究中發(fā)現(xiàn)，HIF-1α誘導(dǎo)SENP1表達(dá)，反之SENP1使HIF-1α去SUMO化，進(jìn)而形成正反饋回路，在低氧條件下穩(wěn)定HIF-1α[48]。目前已確定低氧條件下SENP1是HIF-1α積累的關(guān)鍵因子，SENP1通過穩(wěn)定HIF-1α來調(diào)節(jié)細(xì)胞的低氧適應(yīng)性，如低氧條件下SENP1與HIF-1α的反饋回路能調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖[49]。在低氧維持肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的研究中證實(shí)了這一觀點(diǎn)，通過SENP1/HIF-1α/VEGF信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖[50]。還有研究證明低氧條件下HIF-1α通過SENP1介導(dǎo)泛素特異性蛋白酶28(USP28)去SUMO化，進(jìn)一步在細(xì)胞中積聚HIF-1α，以SENP1-USP28-HIF-1α正反饋調(diào)節(jié)HIF-1α的濃度并增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性[47]。

3 小 結(jié)

低氧培養(yǎng)細(xì)胞有利于提高細(xì)胞的生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)及趨化因子受體的表達(dá)，在細(xì)胞培養(yǎng)過程中細(xì)胞增殖間期、干細(xì)胞分化能力顯著增加，且低氧能調(diào)節(jié)細(xì)胞中的氧化酶活性，使細(xì)胞中線粒體膜電位具有穩(wěn)定作用[11]。隨著低氧培養(yǎng)細(xì)胞的技術(shù)提高及檢測(cè)技術(shù)的先進(jìn)，對(duì)于不同細(xì)胞的生物學(xué)特性與機(jī)制將會(huì)有更全面的認(rèn)識(shí)。

在低氧條件下，HIF-1α調(diào)控激活因子使信號(hào)通路被激活，對(duì)下游轉(zhuǎn)錄因子及靶細(xì)胞因子進(jìn)行調(diào)控，從而與其產(chǎn)生相互作用，促進(jìn)細(xì)胞在低氧環(huán)境下的發(fā)生與發(fā)展，使因子具有轉(zhuǎn)錄活性。低氧條件下HIF-1α可調(diào)控靶細(xì)胞因子VEGF、EPO及PGK1，從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖，并調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子ETS-1與IGF-2，使細(xì)胞具有低氧耐受及抗凋亡等作用[37,40]。HIF-1α介導(dǎo)Wnt/β-catenin、MAPK/ERK、TGF-β-PI3K/Akt-HIF-1α和SENP1/HIF-1α等信號(hào)通路影響細(xì)胞增殖及血管生成。HIMF主要對(duì)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移具有刺激作用，參與肺部多種疾病的生理過程，能調(diào)節(jié)肺血管重塑相關(guān)的炎性細(xì)胞、因子等，它還具有促進(jìn)血管新生及血管收縮等作用，從而進(jìn)一步了解HIMF在低氧條件下是否是低氧肺部疾病的治療的一個(gè)靶點(diǎn)。HIF-1α與其他下游靶基因在分子水平及其他水平的進(jìn)一步聯(lián)系是今后研究的重點(diǎn)，筆者對(duì)上述領(lǐng)域的研究成果進(jìn)行了歸納與綜述，以期能在更高的水平下建立完善的低氧細(xì)胞傳導(dǎo)通路的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。