血栓通注射液聯(lián)合氯吡格雷對(duì)急性腦梗死患者的臨床療效探討

李阿銀，喬博芳

(靈寶市第三人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 三門峽 472500)

急性腦梗死(AIS)是神經(jīng)內(nèi)科臨床常見的一種疾病，發(fā)病迅速，多見于50歲以上中老年人群。我國(guó)新發(fā)卒中150～200萬人/年，年發(fā)病率116～219/10萬人，年死亡率58～42/10萬人，具有較高的致殘致死率，對(duì)患者身心健康造成巨大傷害。其發(fā)病原因主要為血液中血小板﹑白細(xì)胞或紅細(xì)胞異常聚集，導(dǎo)致形成腦血栓，引起腦血管腔狹窄，腦部血液供應(yīng)不足，致使該區(qū)域腦組織死亡。因此，抗血小板凝集﹑提高腦部血氧濃度可有效改善腦梗死癥狀。氯吡格雷是ADP受體拮抗劑，可預(yù)防﹑治療血小板高凝集引起的動(dòng)脈血管循環(huán)障礙疾病，大量實(shí)驗(yàn)研究表明長(zhǎng)期服用氯吡格雷可明顯降低不良心腦血管事件發(fā)生率。但有部分研究發(fā)現(xiàn)，部分患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，即規(guī)律性地服用氯吡格雷后，仍有血栓形成事件發(fā)生。氯吡格雷抵抗原因尚無確切定論，生物利用度降低﹑基因多樣性﹑循環(huán)血小板增加﹑其他血小板激活通路被激活等因素都可引起血小板抑制不足，從而發(fā)生抗血小板凝集藥物抵抗。三七總皂苷是血栓通注射液主要成分，研究表明，該物質(zhì)可改善腦血管微循環(huán)，阻礙血栓形成，提高心肌梗死治療效果。本研究選取本院AIS患者101例，旨在探討血栓通注射液與氯吡格雷聯(lián)合的療效及對(duì)神經(jīng)功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將來本院診治的101例患者(2019年1月至2021年6月)，經(jīng)腦部CT及磁共振(MRI)檢查，均確診為AIS，且本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。隨機(jī)分為對(duì)照組(n=50例)﹑研究組(n=51例)。對(duì)照組男27例，女23例，年齡51～79歲，平均年齡(61.36±3.34)歲；體重48～74 kg，平均(62.52±3.16)kg；住院時(shí)間10～16 d，平均住院時(shí)間(11.74±2.23)d；基礎(chǔ)疾?。汗谛牟?0例，糖尿病7例，高血壓21例。研究組男25例，女26例，年齡50～78歲，平均年齡(60.83±2.58)歲；體重49～78 kg，平均(66.24±2.98)kg；住院時(shí)間11～15 d，平均住院時(shí)間(10.97±2.16)d；基礎(chǔ)疾病：冠心病11例，糖尿病9例，高血壓23例。兩組基線資料(年齡﹑性別﹑住院時(shí)長(zhǎng)﹑基礎(chǔ)病情)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)發(fā)病時(shí)間在48 h以內(nèi)；(3)年齡＜80歲；(4)患者意識(shí)清醒并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重肝功能﹑腎功能不全者；(2)合并腦出血﹑腦萎縮或心源性腦梗死者；(3)近30 d內(nèi)使用抗血小板凝集藥物者；(4)合并嚴(yán)重感染者；(5)合并嚴(yán)重心力衰竭者；(6)易過敏體質(zhì)者。

1.3 方法

入院后，兩組均給予常規(guī)治療，包括溶栓﹑降壓﹑調(diào)脂﹑改善腦循環(huán)﹑營(yíng)養(yǎng)支持及及維持水電解質(zhì)平衡，叮囑患者注意臥床休息等。

對(duì)照組給予口服硫酸氫氯吡格雷(河南普瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143419)治療，75 mg/次，1次/d，連續(xù)服用藥14 d。

研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用血栓通注射液(哈爾濱圣泰生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z23020824)，350 mg血栓通注射液+500 mL 0.9%生理鹽水注射液，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)用藥14 d。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)比較兩組治療效果；(2)采集患者治療前﹑治療14 d后外周靜脈血3 mL，檢測(cè)對(duì)比兩組全血黏度(ηb)﹑纖維蛋白原(FIB)﹑血漿黏度(ηp)﹑梗塞區(qū)腦血流量(cbf)；(3)采集患者治療前﹑治療14d后肘靜脈血液，放置于枸櫞酸鈉抗凝管以差速離心法制備血小板血漿，利用CHRONO-LOG MODEL700血小板聚集儀記錄最大血小板聚集率；(4)取患者早晨空腹靜脈血2 mL，離心取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)神經(jīng)炎性因子[高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)﹑腫瘤壞死因子(TNF-α)﹑白細(xì)胞介素6(IL-6)]；(5)利用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)價(jià)治療前﹑治療14 d后患者神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度，分值越高，神經(jīng)功能恢復(fù)越差；(6)對(duì)比兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率，包括頭暈頭痛﹑瘙癢﹑皮膚出血﹑惡心嘔吐等。

1.5 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

顯效：意識(shí)清醒，肢體功能障礙等癥狀基本消失，NIHSS評(píng)分降低＞90%；有效：意識(shí)恢復(fù)，肢體功能障礙等癥狀部分消失，NIHSS評(píng)分降低30%～90%；無效：意識(shí)昏迷，肢體功能障礙等癥狀無顯著改善，NIHSS評(píng)分降低＜30%；治療有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組治療有效率92.16%顯著高于對(duì)照組74.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)及最大血小板聚集率比較

治療前兩組ηb﹑FIB﹑ηp﹑cbf﹑最大血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)；治療14 d后，兩組ηb﹑FIB﹑ηp﹑最大血小板聚集率水平均下降，cbf水平上升，且研究組各指標(biāo)改善程度顯著大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表2。

表2 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)及最大血小板聚集率比較(± s )

2.3 兩組神經(jīng)炎性因子及NlHSS評(píng)分比較

治療前兩組hs-CRP﹑TNF-α﹑IL-6﹑NIHSS水 平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)；治療14d后，兩組hs-CRP﹑TNF-α﹑IL-6﹑NIHSS水平均下降，且研究組各指標(biāo)改善程度顯著大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表3。

表3 兩組神經(jīng)炎性因子及NlHSS評(píng)分比較(± s )

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療14d后，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率(5.88%)與對(duì)照組(8.00%)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

AIS是急性腦供血不足，缺血﹑缺氧引起的腦組織壞死，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)功能損傷，發(fā)病急驟且致死率高，社會(huì)關(guān)注度持續(xù)高漲。其治療目的為最大限度地改善腦部供血，減輕缺血性腦組織損傷，改善神經(jīng)功能及預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。

目前，他汀類藥物﹑溶栓﹑抑制血小板凝集藥物等是治療AIS的主要方法，能有效緩解患者腦梗死癥狀。氯吡格雷是一類無活性的前體藥物，經(jīng)腸胃消化后，肝臟細(xì)胞色素P450酶把剩余約15%藥物成分反應(yīng)轉(zhuǎn)化為活性代謝物質(zhì)，進(jìn)而抗血小板凝集。有研究表明，氯吡格雷抗血小板凝集效果存在明顯個(gè)體差異，藥物之間相互作用及單核苷酸基因多態(tài)性均會(huì)引起氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。且年齡﹑抽煙﹑冠狀動(dòng)脈疾病及腎功能損傷等也可引起氯吡格雷抵抗現(xiàn)象發(fā)生，導(dǎo)致難以預(yù)測(cè)抗血小板效應(yīng)。當(dāng)前關(guān)于AIS患者氯吡格雷抵抗研究數(shù)據(jù)甚少，多源于冠心病患者，數(shù)據(jù)顯示，氯吡格雷抵抗發(fā)生率高達(dá)31%，有學(xué)者提出，盡早辨別氯吡格雷抵抗患者，可提高AIS二級(jí)預(yù)防效果，增加治愈率。尋找一種新的治療方案抗血小板凝集尤為重要。血栓通注射液是中成藥，可活血化瘀﹑益氣養(yǎng)陰。從現(xiàn)代藥理研究表明血栓通是一種內(nèi)皮素拮抗劑，對(duì)花生四烯酸﹑血小板活化因子﹑二磷酸腺苷具有抑制作用，能有效抑制血小板凝集，還可直接擴(kuò)張血管，抑制腦垂體后葉素釋放，降低毛細(xì)血管通透性。研究表明，血栓通注射液可有效改善腦血管微循環(huán)，增加腦組織血流量，抑制血小板聚集，降低血粘度﹑纖維蛋白原濃度，減輕神經(jīng)元損傷程度，促進(jìn)纖溶作用，提高急性梗死治療效果。

本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組總有效率高于對(duì)照組，提示血栓通聯(lián)合氯吡格雷治療效果更佳。治療14 d后，研究組ηb﹑FIB﹑ηp﹑最大血小板聚集率水平均降于對(duì)照組，cbf水平高于對(duì)照組，提示血栓通聯(lián)合氯吡格雷可顯著改善血管微循環(huán)，增加血流量，抑制血小板凝集。

AIS后繼發(fā)性的腦組織缺氧﹑缺血及炎癥反應(yīng)是影響預(yù)后的主要因素，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)腦梗死病理過程與神經(jīng)炎性因子密切相關(guān)，最具代表性的為hs-CRP﹑TNF-α及IL-6。TNF-α為機(jī)體常見炎性因子，TNF-α水平增高，反映患者體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)或神經(jīng)元損傷。腦梗死后機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)引起患者體內(nèi)血糖水平升高，進(jìn)而促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌大量IL-6，IL-6作用于肝臟，使肝細(xì)胞合成大量hs-CRP，隨著病情好轉(zhuǎn)，hs-CRP濃度下降。在Ca+參與下，機(jī)體進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，促進(jìn)神經(jīng)元恢復(fù)。NIHSS量表評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能損傷程度，分?jǐn)?shù)越低，神經(jīng)功能恢復(fù)越好。本研究結(jié)果表明，治療14 d后，研究組hs-CRP﹑TNF-α﹑IL-6﹑NIHSS水平較對(duì)照組明顯降低，提示血栓通聯(lián)合氯吡格雷能促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)，改善預(yù)后。

綜上所述，血栓通聯(lián)合氯吡格雷治療AIS能提高治療效果﹑改善血液流變學(xué)及神經(jīng)功能損傷程度，預(yù)后效果更好。