LL-37對(duì)COPD模型大鼠Th17/Treg平衡及炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用

李琳?劉菊?王愛(ài)利?肖方喜?戴朝博?李秀娟

摘要：目的 觀察人源抗菌肽LL-37對(duì)慢性阻塞性肺疾病（COPD）大鼠輔助性T細(xì)胞17（Th17）/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）平衡、炎癥反應(yīng)的影響，并探討可能機(jī)制。方法 40只Wistar大鼠隨機(jī)分為正常組、COPD組、LL-37組、LL-37聯(lián)合DAPT（Notch1/Jagged1信號(hào)通路抑制劑）組。正常組室溫下正常喂養(yǎng)，COPD組、LL-37組、LL-37聯(lián)合DAPT組采用煙熏法建立COPD模型。LL-37組大鼠經(jīng)鼻滴入LL-37（10 μg） 50 μL，LL-37聯(lián)合DAPT組大鼠經(jīng)鼻滴入總體積50 μL的LL-37（10 μg）+DAPT（10 μg）。正常組、COPD組大鼠分別經(jīng)鼻滴入等體積的生理鹽水。檢測(cè)外周血Th17、Treg細(xì)胞占比；檢測(cè)肺泡灌洗液（BALF）中白介素-8（IL-8）、白三烯B4（LTB4）含量；HE染色檢測(cè)氣道重塑指標(biāo)；Western Blot法檢測(cè)肺組織Notch1、Jagged1、發(fā)狀分裂相關(guān)增強(qiáng)子1（Hes1）蛋白表達(dá)量。結(jié)果 與COPD組比較，LL-37組外周血Th17占比和Th17/Treg、BALF中IL-8、LTB4含量、管壁厚度/外徑（MT%）及管壁面積/氣管總面積（MA%）均降低，Treg占比升高（P＜0.05）；與LL-37組比較，LL-37聯(lián)合DAPT組外周血Th17占比和Th17/Treg、BALF中IL-8、LTB4含量、MT%及MA%均升高，Treg占比降低（P＜0.05）。與COPD組比較，LL-37組Notch1、Jagged1、Hes1蛋白表達(dá)量升高（P＜0.05）；與LL-37組比較，LL-37聯(lián)合DAPT組Notch1、Jagged1、Hes1蛋白表達(dá)量降低（P＜0.05）。結(jié)論 人源抗菌肽LL-37可調(diào)節(jié)COPD大鼠外周血Th17/Treg失衡，抑制炎癥反應(yīng)及氣道重塑，激活Notch1/Jagged1信號(hào)通路可能是其發(fā)揮治療作用的機(jī)制之一。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾?。蝗嗽纯咕腖L-37；輔助性T細(xì)胞17；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

中圖分類(lèi)號(hào)：R563文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Effect of human antimicrobial peptide LL-37 on Th17/Treg balance and inflammatory reaction in COPD rats

Li Lin， Liu Ju， Wang Ai-li， Xiao Fang-xi， Dai Chao-bo， and Li Xiu-juan

（Wuhan No.1 Hospital， Wuhan 430022）

Abstract Objective To observe the effect of human antimicrobial peptide LL-37 on the balance of T helper 17 （Th17）/regulatory T cells （Treg） and inflammatory response in chronic obstructive pulmonary disease （COPD） rats， and to explore the possible mechanism. Methods Forty Wistar rats were randomly divided into normal group， the COPD group， the LL-37 group， and the LL-37 combined with DAPT （Notch1/Jagged1 signaling pathway inhibitor） group. The normal group was fed normally at room temperature， and the COPD group， the LL-37 group， and the LL-37 combined with DAPT group were treated using the smoking method to establish the COPD model. Rats in the LL-37 group were injected with 50 μL of LL-37 （10 μg） by nasal instillation， while rats in the LL-37 combined with DAPT group were injected with 50 μL of LL-37 （10 μg） + DAPT （10 μg） by nasal instillation. Rats in the normal group and the COPD group were instilled with an equal volume of normal saline through the nose. The proportion of Th17 and Treg cells in peripheral blood was detected; the contents of interleukin-8 （IL-8） and leukotriene B4 （LTB4） in bronchoalveolar lavage fluid （BALF） were detected; HE staining was used to detect airway remodeling indexes. Western blot was used to detect expressions of Notch1， Jagged1， and hairy division-related enhancer 1 （Hes1） proteins in lung tissue. Results Compared with the COPD group， the proportion of Th17 in peripheral blood， Th17/Treg， IL-8， LTB4 content in BALF， wall thickness/outer diameter （MT%）， and wall area/trachea total area （MA%） in the LL-37 group both decreased， and the proportion of Treg increased （P<0.05）. Compared with the LL-37 group， peripheral blood Th17 proportion， Th17/Treg， IL-8， LTB4 content in BALF， MT%， and MA% increased in the LL-37 combined with DAPT group， and the proportion of Treg decreased （P<0.05）. Compared with the COPD group， the protein expressions of Notch1， Jagged1， and Hes1 in the LL-37 group increased （P<0.05）; compared with the LL-37 group， the protein expressions of Notch1， Jagged1， and Hes1 in the LL-37 combined with DAPT group decreased （P<0.05）. Conclusion Human antimicrobial peptide LL-37 can regulate the imbalance of Th17/Treg in peripheral blood of COPD rats. Inhibition of the inflammatory response and airway remodeling and activation of the Notch1/Jagged1 signaling pathway may be one of the mechanisms for its therapeutic effect.

Key words Chronic obstructive pulmonary disease; Human antimicrobial peptide LL-37; Helper T cell 17; Regulatory T cell

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續(xù)性、不完全可逆氣流受限為主要特征的肺部炎癥性疾病，在全球死因中位居第四，且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]?？死顾?、羅紅霉素、阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素是治療COPD的常用抗生素，可抑制細(xì)菌定植于氣道，阻滯病情發(fā)展，但不良反應(yīng)較多，且易產(chǎn)生耐藥性[2]。LL-37是cathelicidin肽Hcap-18的C末端切割產(chǎn)物，是一種由機(jī)體免疫防御體系生成的抗菌肽，能直接殺死細(xì)菌、真菌和病毒。LL-37還可以通過(guò)趨化免疫細(xì)胞、調(diào)節(jié)炎性促進(jìn)因子/抑制因子的分泌、協(xié)調(diào)天然免疫和獲得性免疫等功能，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。LL-37可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞，刺激血管生成和促進(jìn)損傷修復(fù)。LL-37具有廣譜抗菌、減輕炎癥反應(yīng)的作用，且不易導(dǎo)致耐藥性，可能成為有潛力的新型抗菌藥物[3]。有國(guó)外學(xué)者將LL-37應(yīng)用于大鼠膿毒癥模型的治療，結(jié)果顯示其可通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞調(diào)亡、刺激中性粒細(xì)胞釋放抗菌微泡來(lái)改善膿毒癥病情、提高大鼠存活率，表明其具有抗菌和抑炎作用[4]。然而，目前對(duì)人源LL-37治療COPD的體內(nèi)研究尚少。鑒于此，本研究通過(guò)建立COPD大鼠模型，并采用人源LL-37干預(yù)，觀察其對(duì)該疾病模型的治療效果，以期為臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SPF級(jí)Wistar大鼠40只，雄性，6周齡，體質(zhì)量（190±20） g，購(gòu)自斯貝福（北京）生物技術(shù)有限公司，許可證號(hào)：SCXK（京）2019-0010。

1.2 藥物、主要試劑、儀器

人源抗菌肽LL-37（規(guī)格5 mg，批號(hào)53017ES08）購(gòu)自翌圣生物科技股份有限公司；Notch1/Jagged1信號(hào)通路抑制劑DAPT（規(guī)格10 mg，批ab120633），購(gòu)自美國(guó)Abcam公司；白介素-8（Interleukin8，IL-80）酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）試劑盒（規(guī)格96T，批號(hào)LB3051B）、白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）ELISA試劑盒（規(guī)格96T， 批號(hào)LB3107B），購(gòu)自武漢力博瑞生物科技有限公司；HE染色試劑盒（規(guī)格3×10 mL，批號(hào)G1120-10），購(gòu)自北京Solarbio科技有限公司；兔抗鼠一抗CD4＋（規(guī)格50 mL，批號(hào)bs-0647R）、白介素-17（interleukin-17，IL-17）（規(guī)格50 mL，批號(hào)bs1183R），購(gòu)自北京博奧森生物技術(shù)有限公司；叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子（forkhead/winged helix transcription factor，F(xiàn)oxp3）（規(guī)格10 mL，批號(hào)ab215206）、Notch1（規(guī)格10 mL，批號(hào)ab52627）、Jagged1（規(guī)格10 mL，批號(hào)ab109536）、發(fā)狀分裂相關(guān)增強(qiáng)子1（hairy and enhancer of split 1，Hes1）（規(guī)格10 mL ，批號(hào)ab108937）、GADPH（規(guī)格10 mL，批號(hào)ab181602），購(gòu)自美國(guó)Abcam公司；辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記山羊抗兔二抗IgG（H+L）（規(guī)格1 mL，批號(hào)A0208），購(gòu)自上海碧云天生物技術(shù)有限公司。

大鼠煙熏箱（上海玉研科學(xué)儀器有限公司）；Accuri C6流式細(xì)胞儀（美國(guó)BD公司）；酶標(biāo)GENios Pro儀（瑞士Tecan公司）。

1.3 構(gòu)建COPD模型[5-6]

40只Wistar大鼠隨機(jī)分為正常組、COPD組、LL-37組、LL-37聯(lián)合DAPT組，每組各10只。經(jīng)煙熏法建模，將大鼠置入煙熏箱，每次放進(jìn)10只點(diǎn)燃的香煙，持續(xù)煙熏30 min，3 次/d，連續(xù)90 d。正常組室溫下正常喂養(yǎng)。以實(shí)驗(yàn)結(jié)束后HE染色結(jié)果出現(xiàn)COPD病理變化為建模成功標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 干預(yù)方式

煙熏完成后次日，LL-37組大鼠經(jīng)鼻滴入LL-37（10 μg） 溶解液50 μL，LL-37聯(lián)合DAPT組大鼠經(jīng)鼻滴入總體積50 μL的LL-37（10 μg）+DAPT（10 μg），正常組、COPD組大鼠經(jīng)鼻滴入50 μL生理鹽水，1次/d，干預(yù)2周。

1.5 組織取材

末次干預(yù)后4 h頸椎脫臼處死大鼠，開(kāi)胸，手術(shù)線(xiàn)結(jié)扎、固定右肺；左肺經(jīng)37℃生理鹽水2 mL灌洗左肺3次，回收后（回收率＞80%）離心收集肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）上清，冷凍保存?zhèn)溆茫蝗∮曳紊先~，PBS沖洗干凈，留取右肺門(mén)組織塊（1 mm3），固定于4%多聚甲醛中24 h，順垂直支氣管走向最大橫徑位置切取厚度4 mm的組織，酒精梯度脫水、透明和包埋，切片機(jī)切片。其余右肺組織冷凍保存，用于Western blot檢測(cè)蛋白。

1.6 檢測(cè)外周血輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）占比

末次給藥后，給予戊巴比妥鈉麻醉，采集腹主動(dòng)脈血5 mL置于抗凝管，分離淋巴細(xì)胞，取96孔板，加入細(xì)胞懸液100 μL/孔，加入刺激劑0.5 μL/孔，培養(yǎng)60 min，阻斷劑0.5 μL阻斷，5% CO2、37℃、飽和濕度下孵育12 h；將細(xì)胞懸液轉(zhuǎn)移至流式管中，加入CD4抗體0.5 μL，常溫遮光孵育20 min，洗滌后，加入PBS重懸，加入固定破膜工作液，振蕩5 s混合均勻，4℃遮光孵育40 min，加入破膜緩沖工作液2 mL，離心后洗滌細(xì)胞，棄上清，加入PBS重懸，分別在測(cè)定管中加入IL-17抗體0.7 μL、Foxp3抗體5 μL，將等量、同型對(duì)照抗體加入對(duì)照管中，4℃遮光孵育40 min，洗滌后棄上清，加入4%多聚甲醛重懸，4℃遮光保存，24 h內(nèi)使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)Th17、Treg細(xì)胞占比。

1.7 檢測(cè)BALF中IL-8、LTB4含量

取冷凍保存BALF，采用ELISA法檢測(cè)IL-8、LTB4含量，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)操作步驟，經(jīng)酶標(biāo)儀檢測(cè)570 nm波長(zhǎng)位置吸光度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)計(jì)算IL-8、LTB4含量。

1.8 HE染色檢測(cè)氣道重塑指標(biāo)、觀察肺組織病理學(xué)改變

取肺組織切片，常規(guī)脫蠟、HE染色，中性樹(shù)膠封片。每張切片隨機(jī)選取5個(gè)不相鄰視野，數(shù)碼相機(jī)拍照，測(cè)量直徑750～1100 μm，長(zhǎng)徑/短徑≥0.7 μm的膜性細(xì)支氣管管壁厚度、外徑、面積，氣管總面積，計(jì)算管壁厚度/外徑（MT%），管壁面積/氣管總面積（MA%）；光學(xué)顯微鏡下觀察肺組織病理學(xué)改變。

1.9 Western blot法檢測(cè)肺組織Notch1、Jagged1、Hes1蛋白表達(dá)量

取40 μg待測(cè)樣本按比例混合上樣緩沖液，電泳分離，濕轉(zhuǎn)至膜，5%脫脂牛奶封閉2 h，加入兔抗大鼠Notch1、Jagged1、Hes1一抗孵育過(guò)夜，加入二抗室溫孵育2 h后，暗室曝光，計(jì)算目的蛋白/內(nèi)參GAPDH條帶灰度值。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用IBM SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，以單因素方差分析檢驗(yàn)，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。P＜0.05表明差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 外周血Th17/Treg平衡

與正常組比較，COPD組外周血Th17占比、Th17/Treg升高，Treg占比降低（P＜0.05）；與COPD組比較，LL-37組外周血Th17占比、Th17/Treg降低，Treg占比升高（P＜0.05）；與LL-37組比較，LL-37聯(lián)合DAPT組外周血Th17占比、Th17/Treg升高，Treg占比降低（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 BALF中IL-8、LTB4含量比較

與正常組比較，COPD組BALF中IL-8、LTB4含量升高（P＜0.05）；與COPD組比較，LL-37組BALF中IL-8、LTB4含量降低（P＜0.05）；與LL-37組比較，LL-37聯(lián)合DAPT組BALF中IL-8、LTB4含量升高（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 MT%和MA%比較

與正常組比較，COPD組MT%、MA%升高（P＜0.05）；與COPD組比較，LL-37組MT%、MA%降低（P＜0.05）；與LL-37組比較，LL-37聯(lián)合DAPT組MT%、MA%升高（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 肺組織病理學(xué)改變

正常組肺組織形態(tài)正常，無(wú)支氣管黏膜上皮變形或脫落，未觀察到腺體增生、炎性細(xì)胞聚集；模型組支氣管黏膜上皮細(xì)胞大量脫落、增生（黑色箭頭），大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)（藍(lán)色箭頭），血管壁增厚（紅色箭頭），肺泡間隔增加，氣腔壁厚度明顯增加，部分肺泡發(fā)生融合、擴(kuò)張；LL-37組有少量支氣管上皮細(xì)胞脫落（黑色箭頭），血管周?chē)奂猩倭垦仔约?xì)胞，相較于模型組肺泡間隔及氣腔壁厚度減少，病理學(xué)變化有所減輕；LL-37聯(lián)合DAPT組支氣管黏膜上皮細(xì)胞脫落、增生（黑色箭頭），有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)（藍(lán)色箭頭），血管壁增厚（紅色箭頭），相較于模型組病理學(xué)變化有所減輕，相較于LL-37組有所加重。見(jiàn)圖1。

2.5 肺組織Notch1、Jagged1、Hes1蛋白表達(dá)量

與正常組比較，COPD組肺組織Notch1、Jagged1、Hes1蛋白表達(dá)量降低（P＜0.05）；與COPD組比較，LL-37組Notch1、Jagged1、Hes1蛋白表達(dá)量升高（P＜0.05）；與LL-37組比較，LL-37聯(lián)合DAPT組Notch1、Jagged1、Hes1蛋白表達(dá)量降低（P＜0.05）。見(jiàn)表4和圖2。

3 討論

目前關(guān)于COPD的發(fā)病機(jī)制眾說(shuō)紛紜，多認(rèn)為與氧化應(yīng)激、固有免疫、炎癥介質(zhì)、彈力蛋白酶/抗彈力蛋白酶失衡等有關(guān)[7]。Th17細(xì)胞主要通過(guò)釋放炎性因子IL-17介導(dǎo)免疫應(yīng)答，通過(guò)募集、活化中性粒細(xì)胞增高氣道反應(yīng)性，改變肺組織彈性。Treg細(xì)胞可抑制抗原提呈細(xì)胞及T細(xì)胞功能，減少炎性細(xì)胞因子及抗體產(chǎn)生，從而維持自身免疫耐受及免疫內(nèi)環(huán)境平衡。Th17/Treg失衡引發(fā)的免疫抑制或應(yīng)答過(guò)度是COPD重要的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制之一[8]。氣道重塑是COPD病理特征之一，與炎癥介質(zhì)LTB4、IL-8等的釋放關(guān)系密切，且是導(dǎo)致氣道管腔狹窄、氣流受限、肺功能進(jìn)行性下降的主要病理改變[9]。因此，探究有效的免疫調(diào)節(jié)、抗炎、氣道重塑抑制藥物及相關(guān)分子靶點(diǎn)對(duì)于改善COPD治療效果具有重大意義。

而LL-37屬cathelicidins家族，通常由上皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞分泌，其活性有賴(lài)于螺旋構(gòu)象的分子結(jié)構(gòu)，其作為一類(lèi)多功能小分子抗菌肽，已被證實(shí)具有抗寄生蟲(chóng)、抗病毒、抗真菌、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)功能等多種生物作用[10-11]。此外，LL-37可通過(guò)結(jié)合CD14與脂多糖中和內(nèi)毒素，并募集免疫細(xì)胞至感染部位以殺滅病原菌。研究發(fā)現(xiàn)LL-37應(yīng)用于COPD的治療可在抗菌的同時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抑制細(xì)菌與宿主介導(dǎo)的促炎因子分泌[12]。本研究結(jié)果顯示，與COPD組比較，LL-37組外周血Th17占比、Th17/Treg，BALF中IL-8、LTB4含量，MT%和MA%降低，Treg占比升高，提示LL-37可維持外周血Th17/Treg平衡，減輕炎癥反應(yīng)及氣道重塑。Tatsuta等[13]研究也發(fā)現(xiàn)，LL-37可抵消香煙煙霧提取物誘導(dǎo)的跨上皮電阻降低，并防止occludin和ZO-1被破壞，從而減輕氣道上皮屏障功能障礙，對(duì)哮喘和COPD等呼吸系統(tǒng)疾病具有顯著益處，本研究結(jié)果與其具有相似性。

進(jìn)一步探討LL-37引起COPD改變的分子機(jī)制，其中我們重點(diǎn)檢測(cè)Notch通路在COPD中的變化，目前發(fā)現(xiàn)Notch通路在決定器官形成與形態(tài)過(guò)程中起重要作用，其成員之一Notch1通過(guò)與相鄰細(xì)胞的表面配體Jagged1相互作用參與細(xì)胞分化、發(fā)育、調(diào)控，并激活下游堿性-螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄抑制因子Hes1，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[14]。此外，Notch受體及配體表達(dá)于T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞等多種成熟免疫細(xì)胞的表面，參與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[15]。Notch受體被激活后可促使淋巴前體細(xì)胞分化為T(mén)淋巴細(xì)胞，通過(guò)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞活性抑制其凋亡，從而影響機(jī)體免疫功能[16]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)[17]，Notch1/Jagged1信號(hào)通路與肺動(dòng)脈高壓、肺間質(zhì)病變、COPD、哮喘和肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生與發(fā)展，激活或阻斷該途徑可對(duì)其病理變化、預(yù)后造成明顯影響。Wu等[18]認(rèn)為，相較于正常大鼠，COPD模型大鼠肺組織中Notch1及其靶基因的表達(dá)受到明顯抑制，且采用異硫氰酸烯丙酯干預(yù)后大鼠肺功能得以明顯改善，且可能依賴(lài)于Notch1信號(hào)通路，提示靶向Notch1信號(hào)通路可能是治療COPD的有效策略。此外，已有研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可能通過(guò)激活Notch1信號(hào)通路介導(dǎo)的自噬部分挽救香煙煙霧或Notch1 siRNA誘導(dǎo)的COPD肺內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，發(fā)揮治療作用[19]。本研究中，與COPD組比較，LL-37組Notch1、Jagged1和Hes1蛋白表達(dá)量升高，且在LL-37干預(yù)COPD的基礎(chǔ)上聯(lián)合Notch1/Jagged1信號(hào)通路抑制劑DAPT將減弱LL-37對(duì)COPD的治療作用，提示該信號(hào)通路可能是LL-37發(fā)揮作用的通路之一。然而，也有學(xué)者認(rèn)為Notch信號(hào)通路在COPD中被過(guò)度激活，Th1/Th2介導(dǎo)的促炎免疫是主要發(fā)病機(jī)制[20]。免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)均是復(fù)雜的病理、生理過(guò)程，COPD病情嚴(yán)重程度不同，通路被激活、抑制的狀態(tài)也不同。因此，在今后研究中需對(duì)該通路在COPD中的表達(dá)情況進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證：使用Notch1/Jagged1信號(hào)通路激動(dòng)劑對(duì)LL-37的作用通路進(jìn)行正向驗(yàn)證；探尋有效的COPD模型嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分層次研究通路表達(dá)情況；對(duì)該通路蛋白之間的相互作用進(jìn)行深入研究，明確上下游基因關(guān)系，為臨床提供更為準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

綜上所述，人源抗菌肽LL-37可調(diào)節(jié)COPD大鼠外周血Th17/Treg失衡，抑制炎癥反應(yīng)及氣道重塑，激活Notch1/Jagged1信號(hào)通路可能是其發(fā)揮治療作用的機(jī)制之一。

參 考 文 獻(xiàn)

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收稿日期：2021-08-25

基金項(xiàng)目：武漢市衛(wèi)健委科研項(xiàng)目（No. WX20D25）

作者簡(jiǎn)介：李琳，女，生于1988年，碩士，住院醫(yī)師，主要研究方向?yàn)槔夏陜?nèi)科疾病，E-mail： lilin_198808@163.com

*通訊作者，E-mail： liuju1973@126.com