螺旋霉素超細(xì)粉的噴干法和反溶劑法制備及性質(zhì)研究

朱鴻維?陳夢昱?劉志偉?張魯斌?王佳麗?牛亞倩?王建豪?夏行昊?張曉南

摘要：目的? ? 螺旋霉素原料藥粉的粒徑大、團(tuán)聚現(xiàn)象嚴(yán)重，因此極大的限制了其臨床應(yīng)用；有研究報道超細(xì)粉制備技術(shù)可以很好地解決這些問題； 方法? ? 采用了兩種代表性的方法制備螺旋霉素的超細(xì)粉：分別為噴霧干燥法和反溶劑法；并以粒徑為指標(biāo)，采用單因素實驗優(yōu)化得到最佳結(jié)果，對上述兩種方法制備的粉體分別進(jìn)行粒徑、形貌特征和物化性質(zhì)對比。結(jié)果? ?兩種方法的最佳條件為：噴霧干燥法的進(jìn)料速度為5 mL/min，霧化空氣速度為800 L/h，進(jìn)口溫度為150℃，出口溫度為85℃，平均粒徑為（1638±10.99） nm。反溶劑法在25℃條件進(jìn)行實驗，溶劑與反溶劑的比例為1：5，最佳攪拌速度為1000 r/min，獲得的平均粒徑為（230±7.31）nm，以上結(jié)果經(jīng)過掃描電子顯微鏡（SEM），動態(tài)光散射（DLS），傅立葉變換紅外光譜（FTIR），差示掃描量熱儀（DSC）和X射線衍射（XRD）進(jìn)行表征；經(jīng)氣相色譜檢測，兩種方法中的溶劑殘留均符合ICH最低標(biāo)準(zhǔn)（5000 ppm）；結(jié)論? ?與噴霧干燥法相比，反溶劑法制備的螺旋霉素粒徑更小、粉體分散性更佳，其溶解度更高。因此反溶劑法制備的螺旋酶素微粉更適用于制藥業(yè)，為微粉技術(shù)提供技術(shù)思路。

關(guān)鍵詞：螺旋霉素；噴霧干燥；反溶劑；溶解；粒徑

中圖分類號：R978.1， R453文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Preparation and properties of spiramycin micro-powder by spray drying and antisolvent method

Zhu Hong-wei1，2， Chen Meng-yu1， Liu Zhi-wei1， Zhang Lu-bin1， Wang Jia-li2， Niu Ya-qian2， Wang Jian-hao2，

Xia Xing-hao2， and Zhang Xiao-nan1，2

（1 Shool of Jiaying University， Meizhou 541000; 2 Northeast Agricultural University， Harbin 150030）

Abstract Objective Spiramycin powder has large particle size and serious agglomeration， which greatly restricts its clinical application. It has been reported that ultrafine powder preparation technology can solve these problems well. Methods Two representative methods were used to prepare spiramycin ultrafine powder： spray drying method and anti-solvent method. Aim for particle size， single factor experimental optimization was used to obtain the best results. The particle size， morphology and physical and chemical properties of the powders prepared by the above two methods were compared respectively. Results The optimal conditions of the two methods were as follows： the feeding speed of spray drying was 5 mL/min， the atomized air speed was 800 L/h， the inlet temperature was 150℃， the outlet temperature was 85℃， and the average particle size was 1638±10.99 nm. The anti-solvent method was tested at 25℃， and the ratio of solvent to anti-solvent was 1：5. The optimal stirring speed was 1000 r/min，?and the average particle size was 230±7.31 nm. The above results were characterized by scanning electron microscopy （SEM）， dynamic light scattering （DLS）， fourier transform infrared spectroscopy （FTIR）， differential scanning calorimeter （DSC） and X-ray diffraction （XRD）. By gas chromatography， the solvent residues in both methods met the ICH minimum standard （5000 ppm）. Conclusion Compared with spray drying method， spiramycin prepared by anti-solvent method has smaller particle size， better powder dispersion and higher solubility. Therefore， spirase micropowder prepared by anti-solvent method is more suitable for pharmaceutical industry and provides technical ideas for micropowder technology.

Key words Spiramycin; Spray drying; Anti-solvent; Dissolve; Particle size

螺旋霉素（C43H74N2O14，分子量：843.06）來源于竹鏈霉菌培養(yǎng)基，并從中獲得16種單體化合物組成的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（圖1）[1]，是一種廣譜抑菌劑[2]。螺旋霉素對金黃色葡萄球菌[3]、溶血性鏈球菌[4]、白喉棒狀桿菌、革蘭陽性球菌、金黃色芽孢桿菌、革蘭陰性球菌[5]、軍團(tuán)菌和支原體等具有很強(qiáng)的抑制作用[6]；同時也對口咽呼吸，尿路感染[7]，隱孢子蟲病，弓形蟲[8-9]和其他疾病具有良好的治療作用。它被廣泛用于家畜的抗菌治療，例如牛、豬、雞、鴨和其他家禽[10-11]。主要通過結(jié)合細(xì)菌核糖體的50S亞基來阻斷肽鏈的延伸并影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成[12-13]。市面銷售的螺旋霉素原粉的生物利用度低，這是由其固有的高密度物理結(jié)構(gòu)引起的，這種結(jié)構(gòu)決定了其水溶性差和生物利用度低[14-15]，限制了其臨床應(yīng)用[16]。

根據(jù)Noyes-Whitney方程，溶解速率與溶解介質(zhì)暴露的比表面積成反比例[17-18]，因此有多種方法對難溶性大顆粒進(jìn)行制備，獲得粒徑小，比表面積增大，粒徑范圍小于1 μm的超細(xì)粉體，以期達(dá)到增溶的效果；以往制備超細(xì)粉的傳統(tǒng)方法包括固體分散[19]、球磨[20]、超臨界快速膨脹[21-22]和超臨界反溶劑[23-24]等方法；然而以上研究方法都具有一定的缺點(diǎn)和不足；固體分散制備的樣品保存期短，樣品的含量和添加劑也會影響其功效性；球磨法的能耗高，溶解效果較差；而超臨界快速膨脹和超臨界反溶劑法雖然制備的粉體細(xì)小均勻，但成本非常高，此外超臨界的設(shè)備結(jié)構(gòu)復(fù)雜，保養(yǎng)和維修起來困難，且具有產(chǎn)量小的缺點(diǎn)。

噴霧干燥法是通過熱風(fēng)干燥原理制備微粉，首先配制一定濃度溶液，其次通過一定壓力系統(tǒng)的傳送，溶液通過高壓噴嘴射流在干燥室內(nèi)，在這個過程中溶劑和水分被迅速去除，短時間內(nèi)形成了干燥的超細(xì)粉末[25]；這種方法常用來大規(guī)模生產(chǎn)干燥粉末，無需粉碎和其他程序；噴干法具有產(chǎn)量大、時間短、溶劑可回收再利用的優(yōu)點(diǎn)，和其他制備微粉的方法相比，噴霧干燥法制備的微粉具有疏松，密度小的特點(diǎn)，因此被廣泛應(yīng)用于保健品和制藥行業(yè)[26]。

反溶劑法是一種便捷的超微粉制備方法，它將藥物搭配不同體系的溶劑，通過兩相溶劑充分混合，引起的過飽和度增大，在反溶劑的基礎(chǔ)上將藥物析出，這個過程是通過微孔射流技術(shù)形成了超微粒子；由于反溶劑具有較高的藥物得率、溶劑可回收再利用和高效環(huán)保等特點(diǎn)，因此在醫(yī)藥工業(yè)中得到了廣泛應(yīng)用[27-28]；反溶劑微粉技術(shù)已成功用于銀杏葉提取物[29]，厚樸酚[30]和鞣花酸[31]的制備。因此，嘗試采用反溶劑技術(shù)制備螺旋霉素超細(xì)粉，以期改善其溶出度。由于上述的噴霧干燥和反溶劑兩種方法都具備了操作便捷，溶劑可回收和成本低廉的特點(diǎn)，因此本研究將兩種方法應(yīng)用于制備螺旋霉素超細(xì)粉，并進(jìn)行比較；通過掃描電子顯微鏡（SEM）觀察兩種螺旋霉素微粉的外觀形貌并進(jìn)行對比，通過傅立葉變換紅外光譜（FTIR），X-射線粉末衍射（XRD）和差示掃描量熱法（DSC）對粉體的性質(zhì)進(jìn)行表征；對粉體的溶解速度和溶劑殘留進(jìn)行了詳細(xì)的探討。

1 材料與方法

1.1 材料和儀器

螺旋霉素的原料（純度≥96%）購自北京中金生物制藥有限公司（乙醇，分析純），購自北京化學(xué)試劑有限公司。實驗室去離子水凈化系統(tǒng)（恩誼，UPL-10L，中國上海）。噴霧干燥器（BY-2000，上海新興公司）； 反溶劑裝置（獨(dú)立研究，東北農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)學(xué)院）由進(jìn)料系統(tǒng)、攪拌系統(tǒng)和反應(yīng)系統(tǒng)3部分組成。

1.2 螺旋霉素超細(xì)粉的制備

1.2.1 噴霧干燥過程

噴霧干燥進(jìn)樣、加熱、液體霧化、干粉噴射和旋風(fēng)分離5個部分組成。首先，配制一定濃度范圍（10～50 mg/mL）螺旋霉素乙醇溶液，0.45 μm過濾；實驗開始，溶液通過傳送系統(tǒng)進(jìn)樣加熱，霧化系統(tǒng)的噴射流在高溫下立即除去乙醇溶劑，獲得干燥的螺旋霉素粉末。使用實驗室規(guī)模的噴霧干燥設(shè)備制備樣品，噴射速率范圍為2～10 mL/min，噴嘴直徑300～600 μm，進(jìn)出口溫度85℃～130℃（表1），螺旋霉素超細(xì)粉通過旋風(fēng)收集到直徑為100 mm的收集瓶中，然后轉(zhuǎn)移至低溫干燥器保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.2 反溶劑過程

選擇乙醇作為溶劑、水作為反溶劑，通過圖2的裝置（由真空泵，進(jìn)樣口，高速電機(jī)和反應(yīng)容器組成）制備螺旋霉素超細(xì)粉；將原始螺旋霉素溶解在無水乙醇（10～50 mg/mL）中，通過0.45 μm膜過濾，螺旋霉素溶液通過蠕動泵的負(fù)壓力傳送到反溶劑中，兩相溶液比例（1： 3～7）充分混合溶液。射流速度2～8 mL/min，在高速勻漿（3000～15000 r/min）體系下，低溫有利于生成超細(xì)粒子（5～20℃）（表2）?；旌先芤阂?0000 r/min離心10 min，0.22 ?m過濾收集濾餅，并置于60℃烘箱干燥6 h，獲得螺旋霉素超細(xì)粉。

1.3 螺旋霉素粉體的理化性質(zhì)

1.3.1 掃描電子顯微鏡（SEM）

將適量的干燥螺旋霉素原粉，噴霧干燥粉和反溶劑粉進(jìn)行預(yù)處理，分別用雙面導(dǎo)電膠帶粘貼在觀測臺上，放置在離子濺射儀的樣品室中，并以15 mA的電流噴涂金。使用掃描電鏡（JEOL，JSM-6360LV，日本）觀察樣品的表面形態(tài)和結(jié)構(gòu)，并計算平均尺寸。

1.3.2 動態(tài)光散射

動態(tài)光散射（DLS）用于確定微粉化樣品的粒度分布范圍（激光粒度分析儀，Zeta Pals，Brookhaven儀器）。用去離子水稀釋待測試的樣品，在108 W強(qiáng)度條件下超聲3 min，避免顆粒粘連團(tuán)聚，將樣品置于DLS觀察倉內(nèi)進(jìn)行掃描，分析樣品的粒度分布情況；以上步驟重復(fù)3次，獲得水中顆粒物的分布數(shù)據(jù)，繪制圖，表征粒徑分布范圍。

1.3.3 傅立葉紅外光譜（FTIR）觀察

采用FTIR（Nicolet，Magna-IR560，美國）測量未處理和處理過的超細(xì)樣品，觀察峰形。 使用KBr作為分散劑，并通過壓片法制備待測固體樣品。將螺旋霉素粉末與一定比例的KBr充分混合，并在低真空下用液壓機(jī)（8 T/cm2）對其加壓5 min，以獲得厚度約為1～2 mm的透明圓圈。在紅外干燥箱中干燥2 min后，在4000-1～400cm-1的范圍內(nèi)進(jìn)行紅外掃描分析。

1.3.4 樣品的X射線衍射（XRD）

使用XRD（Philips，Expert-pro，荷蘭）測試樣品粉末，分別將原粉，噴霧干燥粉和反溶劑粉3個螺旋霉素樣品研磨成粉末后通過XRD檢測；在電流30 mA和電壓50 kV的條件下進(jìn)行，采用Cu KL1照射，掃描范圍5°～90°，單位是2θ，掃描速度為3°/min。

1.3.5 溶劑表面殘留物分析

在這項研究中，使用配備有G1540N-210火焰離子化檢測器和HP-5毛細(xì)管柱的氣相色譜儀（型號：Agilent 7890A，美國）來檢測螺旋霉素超微粉的乙醇?xì)埩?。首先，制?0 mg/mL的螺旋霉素甲醇溶液，以10000 r/min離心10 min后取上清液5 mL進(jìn)樣。 氣相色譜探測器的初始溫度為40℃，入口溫度為200℃，出口溫度為280℃。維持注射5 min后，以40℃/min的速度升溫到240℃。

1.3.6 溶解速率實驗

考察螺旋霉素的不同樣品顆粒在水中的溶解速率并進(jìn)行了對比[30]，在室溫條件下，精確稱取1.5 g螺旋霉素粉末樣品，在室溫下溶解于水中，充分混合后形成飽和溶液，在轉(zhuǎn)速為10000 r/min條件離心10 min取上清液，通過高效液相色譜法（HPLC）測定含量。

1.3.7 模擬人工胃腸實驗

體外藥物釋放研究，通過HPLC測定螺旋霉素原粉、噴干粉和反溶劑粉的溶解度，將300 mg樣品與15 mL緩沖溶液充分混合，將其置于Slide-A-Lyzer透析袋（Thermo Fisher Science，3500，美國）中，攪拌速度設(shè)定為100 r/min，用200 mL人工胃液和人工腸液的培養(yǎng)基，溶液溫度設(shè)定為37.0℃，在不同的時間點(diǎn)（5、10、15、30、45、60、120、240和360 min）取樣，用0.22 μm的濾膜過濾，并用甲醇適當(dāng)稀釋以提取2 mL樣品[30]。通過高效液相色譜法測定樣品中螺旋霉素的濃度，并繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。使用C18反相柱（Diamonsil，5 μm，250 mm×4.6 mm，Dikma Technologies）進(jìn)行測定。柱溫為25℃，流動相流速為1.0 mL/min的條件下重復(fù)實驗3次并記錄結(jié)果。

2 結(jié)果與分析

2.1 螺旋霉素的理化評估

采用SEM和DLS分析螺旋霉素樣品的外觀形貌和尺寸，通過FTIR，XRD和DSC分析螺旋霉素樣品的粉體性質(zhì)[15-16]。

2.1.1 螺旋霉素顆粒的形態(tài)

螺旋霉素原粉，噴干粉和反溶劑粉通過掃描電鏡分析，結(jié)果如圖3所示，螺旋霉素原粉顆粒顯示出不規(guī)則的形狀，粉體尺寸大小不均勻，粒徑范圍為500～1000 nm，而且原粉的黏連現(xiàn)象比較明顯，具有這種結(jié)構(gòu)的螺旋霉素粉末在臨床應(yīng)用中的效率可能非常低。與原始螺旋霉素粉（圖3a）末相比，螺旋霉素噴干粉（圖3b）相對均勻，尺寸稍小，但仍然有較大的顆粒；粉末外觀呈半球形。相比較原粉和噴干法制備的粒徑，反溶劑法制備的螺旋霉素超微粉（圖3c）具有更好的均勻性、分散性和更小的粒度；因此我們推測反溶劑法制備的螺旋霉素超微粉溶解性可能會更好。

2.1.2 動態(tài)光散射分析螺旋霉素樣品

圖4顯示了螺旋霉素樣品的動態(tài)光散射分析，這種方法是在均質(zhì)溶液系統(tǒng)中選擇一個折射點(diǎn)，通過折射點(diǎn)計算小顆粒數(shù)量。圖4a顯示，原始螺旋霉素顆粒的分布范圍為100～7000 nm，并且大量粒徑集中在約5000 nm的尺寸附近，這表明原始螺旋霉素的顆粒顯示出大顆粒或多數(shù)粒子團(tuán)聚體，這可能是由于特定的螺旋霉素制備工藝過程導(dǎo)致的，在螺旋霉素粉結(jié)晶的初始過程顆粒自然粘附導(dǎo)致的，因此可以推斷這是原始螺旋霉素水溶性差的主要原因。噴干法制備的螺旋霉素粉（圖4b）粒徑集中在200～500 nm范圍內(nèi)有大量顆粒，同時在2000 nm處也有大量顆粒，這可能是由于在噴霧干燥過程中溶液受熱不均勻，溶液噴射過程溫度過高引起的 。圖4c是反溶劑法制備的螺旋霉素樣品的粒徑分布圖，圖4c顯示大多數(shù)顆粒集中在較小的粒徑范圍內(nèi)（約200～400 nm），但是多數(shù)粒子集中在200 nm處，與前兩個樣品相比，反溶劑粉具有更小的粒徑和更均勻的粒度分布，這可能決定了其更高的溶解度和生物利用度。原粉的聚合物分散指標(biāo)（PDI）＞0.7，粒子分散均一性差，大顆粒過多，因此水溶性差，而經(jīng)過制備后的反溶劑超微粉分散系數(shù)≤0.3，相比較原粉，粒子均一性較好。

2.1.3 螺旋霉素樣的紅外光譜

圖5所示的螺旋霉素樣品通過紅外光譜分析儀進(jìn)行表征，分析范圍在500～4000 cm-1，3個樣品的曲線和峰型幾乎保持一致，以上結(jié)果表明制備前和制備后的螺旋霉素樣品均沒有發(fā)生分子結(jié)構(gòu)上的變化[32]。

2.1.4 X-衍射分析螺旋霉素樣品

為了進(jìn)一步研究晶體結(jié)構(gòu)，我們采用XRD分析螺旋霉素樣品的結(jié)晶形態(tài)。圖6顯示了螺旋霉素粉末的觀察結(jié)果。螺旋霉素原粉、噴干粉和反溶劑粉的峰型幾乎相同，均為無定形態(tài)。但噴霧干燥的螺旋霉素粉在12°處有一個額外的小峰（圖6b），這很可能是由于高溫環(huán)境所致，過高的溫度在對樣品形成有了一定輕微的影響。以上結(jié)果表明，上述螺旋霉素樣品的曲線基本相同，制備前后無明顯的結(jié)構(gòu)變化。

2.1.5 殘留溶劑測定

作為醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用產(chǎn)品，螺旋霉素樣品涉及殘留有機(jī)溶劑的問題；乙醇是國際協(xié)調(diào)會議（ICH）3類的低毒有機(jī)溶劑。在這項研究中，使用乙醇溶解螺旋霉素作為溶液，并通過氣相GC方法確定溶劑的殘留量；如圖7a所示，反溶劑超細(xì)粉的乙醇的色譜峰時間約為3.63 min，噴霧干燥粉的乙醇峰時間（見圖7b）約為3.61 min，標(biāo)準(zhǔn)曲線公式中的峰面積（y）對乙醇濃度（x）的線性回歸方程為y=480.79x+23.01，（R2=0.9983）。根據(jù)回歸方程計算出噴霧干燥法制備的超細(xì)粉乙醇?xì)埩袅繛?850 ppm； 反溶劑法制備的超細(xì)粉中乙醇?xì)埩袅繛?150 ppm，因此兩種方法制備的螺旋霉素超細(xì)粉均符合ICH要求的最低標(biāo)準(zhǔn)（＜5000 ppm）。

2.1.6 螺旋霉素的溶解速率研究

配制相同濃度的螺旋霉素樣品溶液來驗證其溶出速率，如圖8中所示， 在60 min內(nèi)原始螺旋霉素的最大飽和濃度為17.87%，而通過噴霧干燥和反溶劑法獲得的粉飽和濃度分別為67.05%和95.10%；原粉具有一定的溶解性，但溶出度最低，只有17.87%；而反溶劑法制備的螺旋霉素粉溶出速率高于噴霧干燥粉的溶出速率。在該溶出驗證實驗中，可以得到3種溶出驗證：反溶劑粉> 噴干粉>原粉。

2.1.7 螺旋霉素體外消化模擬分析

螺旋霉素原粉，噴霧干燥粉和反溶劑粉在人工胃液中的平衡溶解度分別為2.04、18.05和23.52 mg/mL，在人工腸液中的平衡溶解度分別為1.8、17.77和24.39 mg/mL。如圖9所示，結(jié)果表明噴干粉和反溶劑粉均比螺旋霉素原粉的溶解度高出很多倍。但是由于反溶劑粉的粒徑較小且更均勻，反溶劑粉的平衡溶解度比噴干粉的平衡溶解度高，因此反溶劑粉具有更高的溶解度。螺旋霉素樣品在模擬胃液中的溶出率分別為41.78%和66.78%，這一點(diǎn)略高于在模擬腸液中的溶出率。在模擬人工胃液中反溶劑粉和噴干粉顆粒的平衡溶出度分別比原粉高出8.85倍和11.5倍。模擬人工腸液的平衡溶出度分別是原始粉末的9.87倍和13.51倍。 螺旋霉素超細(xì)粉的溶出速率增加主要是由于粒徑顯著減小和比表面積增加所致。噴干粉在人工胃液和人工腸液中溶解速度分別比原始螺旋霉素粉末快10.5倍和12.5倍。因此，在相同的處理條件下，螺旋霉素樣品的溶出度為：反溶劑粉>噴霧干燥粉>原粉。

3 結(jié)論與討論

在這項研究中，分別采用噴霧干燥法和反溶劑法制備螺旋霉素超細(xì)粉，將制備好的兩個樣品與螺旋霉素原粉進(jìn)行比較，并獲得滿意的結(jié)果。相比較螺旋霉素原粉，制備后螺旋霉素超細(xì)粉溶解度得到了很大的提高，同時螺旋霉素的化學(xué)性質(zhì)沒有改變。反溶劑粉的溶解度為95.10%，高于噴霧干燥粉的67.05%，這可能是由于反溶劑法制備的螺旋霉素超細(xì)粉具有更小的粒徑，更均勻的粉體分布和更大的溶解度；反溶劑粉的平均粒徑（230 nm）小于噴霧干燥粉平均粒徑（1638 nm）。

通過DSC，XRD和FTIR對粉體性質(zhì)進(jìn)行表征，結(jié)果表明，螺旋霉素原粉，噴霧干燥粉和反溶劑粉的晶體結(jié)構(gòu)，化學(xué)性質(zhì)幾乎沒有發(fā)生改變。同時，對兩種制備后的螺旋霉素樣品乙醇?xì)埩艚Y(jié)果（1850 ppm，2150 ppm）測試表明，螺旋霉素超細(xì)粉符合ICH最低標(biāo)準(zhǔn)（＜5000 ppm），因此適用于制藥工業(yè)。

通過上述實驗我們可以推斷出：粉體的溶解度直接與粒徑大小相關(guān)， 這是因為粒度的減小間接地增加了其表面積，且其飽和溶解度也相應(yīng)增加；因此溶解速率也將增加[34-35]。同時，我們還得出了結(jié)論：反溶劑法制備的螺旋霉素超細(xì)粉在人體吸收方面比噴霧干燥法制備的超細(xì)粉具有更好的效果。噴霧干燥法是一種非常流行，快速且方便的超細(xì)粉技術(shù)，已廣泛用于批量生產(chǎn)制備中，但是，在這個操作過程中可能會損失大量熱能，此外由于噴霧干燥設(shè)備自身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，會導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)品損失，而且也不適合加工熱敏材料；與噴霧干燥法相比，反溶劑法在制備超細(xì)粉劑時具有更大的優(yōu)勢，尤其體現(xiàn)在粒度、溶解度和成本上，同時反溶劑法還適合制備熱敏性生物活性粉體，因此我們應(yīng)進(jìn)一步優(yōu)化該工藝，為工業(yè)放大生產(chǎn)提供技術(shù)平臺。

參 考 文 獻(xiàn)

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收稿日期：2021-06-10

基金項目：梅州市科技專項（No. 2021B0204007）

作者簡介：朱鴻維，男，生于1994年，在讀碩士研究生，研究方向為超微制備技術(shù)， E-mail： hognweizhu@163.com

*通訊作者， E-mail： xiaonanzhang@neau.edu.cn