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    警惕胰腺纖維化

    2022-05-30 10:48:04金麟劉曉川
    家庭醫(yī)學 2022年14期
    關(guān)鍵詞:纖維細胞胰腺癌胰腺炎

    金麟 劉曉川

    胰腺纖維化是一種以成纖維細胞活化為主,伴有細胞外基質(zhì)沉積的胰腺慢性進展性的病理過程。其臨床表現(xiàn)輕重不等。可無明顯臨床癥狀,亦可以有明顯的多種臨床表現(xiàn),如腹痛、腹瀉、腹脹、食欲下降、惡心、乏力、消瘦等;或因影響相關(guān)器官而出現(xiàn)糖尿病、黃疸、消化性潰瘍等。胰腺纖維化與多種胰腺疾病的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān),其中最主要的是慢性胰腺炎、胰腺癌相關(guān)纖維化。胰腺纖維化診斷的金標準是組織病理活檢,但因其有創(chuàng)性及取材困難,限制了其應(yīng)用。近些年一些無創(chuàng)影像學檢查在胰腺纖維化的診斷,尤其是早期診斷方面的價值逐漸被臨床證實。目前針對抑制胰腺纖維化的藥物研究較多,但大部分都處在動物實驗階段,還需進一步臨床試驗研究,因此預防顯得尤為重要。

    胰腺纖維化定義及其病理生理機制

    胰腺纖維化是指在多種胰腺疾病過程中成纖維細胞活化、細胞外基質(zhì)異常沉積導致的胰腺慢性病理過程。胰腺慢性損傷導致細胞外基質(zhì)成分(如膠原、蛋白聚糖、糖蛋白及彈性蛋白等)產(chǎn)生及降解失衡,是胰腺纖維化發(fā)生、發(fā)展的主要機制。

    目前的研究表明,胰腺星形細胞(PSCs)的活化是導致胰腺纖維化形成的重要機制之一。胰腺星形細胞存在于正常胰腺組織中,呈梭形及星形,胞漿內(nèi)含大量維生素A脂滴,一般情況下處于靜止狀態(tài)。當PSCs受到物理及化學刺激(如細胞因子、氧化應(yīng)激、毒素及細胞壓力)后被激活成肌成纖維細胞(MFB),進而增殖活躍,釋放各種細胞因子,產(chǎn)生大量細胞外基質(zhì)(ECM),最終導致胰腺纖維化。

    胰腺纖維化與慢性胰腺炎、胰腺癌

    胰腺纖維化與多種胰腺疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),其中最主要的是慢性胰腺炎和胰腺癌。慢性胰腺炎與胰腺癌的臨床癥狀有很多相似的地方,都可能出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹瀉、血糖異常、消瘦。而且慢性胰腺炎和胰腺癌都可以促使胰腺纖維化的發(fā)生和發(fā)展。

    不可逆性纖維化是慢性胰腺炎最重要的病理特征之一,同時也嚴重影響了胰腺的生理功能,可引起反復腹痛、消化不良、代謝骨病和糖尿病等癥狀及并發(fā)癥。另外有研究表明,胰腺腺泡壞死和巨噬細胞浸潤在胰腺纖維化中也發(fā)揮了重要作用。其中胰腺腺泡壞死可通過釋放多種物質(zhì)激活PSCs,成為胰腺纖維化的啟動因素;而巨噬細胞的浸潤和極化可影響胰腺組織的再生修復過程。PSCs、腺泡細胞、巨噬細胞三者之間的相互作用,共同調(diào)節(jié)著慢性胰腺炎胰腺纖維化進程。此外,胰島細胞、胰腺間充質(zhì)干細胞、外泌體等,也參與了慢性胰腺炎的纖維化過程。

    多項研究表明.胰腺纖維化可能是慢性胰腺炎和胰腺癌的共同病理學基礎(chǔ),并且與胰腺癌的進展、預后及藥物治療效果相關(guān)。癌癥相關(guān)成纖維細胞(Cancer-assocaiated fibrosis, CAFs)是存在于實體腫瘤微環(huán)境中的一種間充質(zhì)細胞,與多種腫瘤不良預后相關(guān)。CAFs可通過促進胰腺纖維化提高腫瘤細胞的存活性,降低化學治療的敏感性,有利于腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。

    胰腺纖維化危險因素

    引起胰腺纖維化的化學及代謝因素,主要包括乙醇、吸煙、高鈣血癥和高脂血癥,其中乙醇是最主要的危險因素。研究表明,乙醇通過其代謝產(chǎn)物脂肪酸乙酯激活ERKl/2、JNK/SAPK和AP-1多個信號通路及前炎癥細胞因子,促進胰腺纖維化;同時可通過加速胰腺腺泡壞死及激活PSCs向MFB轉(zhuǎn)化,導致胰腺纖維化發(fā)生。吸煙可導致胰腺腺泡減少、導管過度增生及胰腺纖維化形成。

    另外,膽道疾病,如膽石癥、膽胰壺腹括約肌功能紊亂、急性慢性膽囊炎、膽管炎等,可引起胰液引流不暢,進而導致胰管壓力增大、破裂,胰液外溢,最終引起胰腺急慢性炎癥及纖維化形成。

    同樣,遺傳性胰腺炎由于遺傳學機制,導致胰酶在胰腺內(nèi)激活,亦會引起胰腺慢性炎癥及纖維化。其他危險因素還包括胰腺術(shù)后損傷、先天胰腺結(jié)構(gòu)異常(環(huán)狀胰腺、胰腺分裂癥)、自身免疫胰腺炎等。

    胰腺纖維化的檢查診斷

    組織病理學檢查是目前診斷胰腺纖維化的金標準。根據(jù)纖維條索的沉積部位,胰腺纖維化分為小葉間纖維化、小葉內(nèi)纖維化及導管周圍纖維化;同時根據(jù)纖維化程度,分為輕度纖維化、中度纖維化及重度纖維化。但目前國際上尚無統(tǒng)一的胰腺纖維化分期診斷標準,常用分期標準有Ammann分期及Klop-pel和Maillet分期。

    近些年無創(chuàng)影像學檢查在胰腺纖維化診斷,尤其是早期診斷的研究越來越多。傳統(tǒng)CT通過胰腺腫大或萎縮、胰管擴張、實質(zhì)鈣化等改變,間接提示胰腺纖維化。其中胰腺鈣化是重度胰腺纖維化的一個獨立預測因子,但對于早期胰腺纖維化診斷意義不大。而增強CT及CT灌注成像對胰腺纖維化程度的判斷意義,還有待進一步研究。MRI具有較好的組織分辨率,可清晰地顯示胰腺組織解剖結(jié)構(gòu)及病理改變,對胰腺纖維化的診斷具有重要作用。胰腺纖維化在MRI平掃上表現(xiàn)為抑脂TIWI及T2WI序列低信號,并且T1加權(quán)圖像上胰腺-肌信號強度比與胰腺纖維化級別呈負相關(guān)。磁共振功能成像如磁共振彌散加權(quán)成像(DWI)、體色素不相干運動(IVIM)、胰泌素增強MR膽胰管造影(S-MRCP)、磁共振擴散峰度成像(DKI)在早期胰腺纖維化的診斷有一定價值,但還有待未來進一步研究確定其診斷效能。

    另外,彈性成像技術(shù)對胰腺纖維化的診斷,尤其是胰腺纖維化分期具有一定臨床意義。其中超聲彈性成像新技術(shù)-實時剪切波彈性成像(SW-EG)可準確、快速、可重復地用于胰腺纖維化分期,具有較好的臨床應(yīng)用前景。相比于SW-EG,超聲內(nèi)鏡彈性成像(EUS-EG)在胰腺纖維化分期中的診斷效果更好,但因是侵入性操作,暫未在臨床廣泛應(yīng)用。而磁共振彈性成像被公認為是最佳的無創(chuàng)性肝纖維化診斷方法,但目前在胰腺纖維化診斷中的研究較少。

    胰腺纖維化的治療

    1.抗氧化劑。氧化應(yīng)激可促進PSCs從靜止期脂肪儲存細胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞,從而產(chǎn)生ECM導致纖維化。目前多項臨床研究表明,在急性及慢性胰腺炎中氧化應(yīng)激水平升高,而抗氧化能力降低,提示抗氧化劑可能成為治療胰腺炎及其并發(fā)癥的有效治療藥物。但傳統(tǒng)抗氧化劑,如維生素、硒、姜黃素雖能提高患者血液中抗氧化劑水平,但對于胰腺炎癥狀及生活質(zhì)量并無明顯緩解作用。二乙基二硫代氨基甲酸鹽(Di-ethyldithiocarbamate)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、輔酶Q10 (CoQ10)在動物實驗中顯示具有一定抗纖維化作用。另外,近些年有研究表明Nrf2激動劑富馬酸二甲酯(DMF)在多種疾病中可有效發(fā)揮抗氧化及抗炎作用。DMF目前已被德國及美國批準用于多發(fā)硬化癥治療,國內(nèi)外學者通過動物實驗證明,長期服用DMF可有效改善罹患慢性胰腺炎小鼠的胰腺組織病理改變及生化異常,從而抑制胰腺纖維化。

    2.中草藥。中草藥可有效緩解急性及慢性胰腺炎的臨床癥狀,改善患者生活質(zhì)量,已得到諸多證明。近些年動物實驗表明中草藥(包括中藥方劑及多效性天然產(chǎn)物)在慢性胰腺炎的動物模型中通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)多種信號通路(TGF-β1/Smad通路、NF-KB通路、JAK/STAT通路、Hedgehog通路),從而起到抗纖維化作用。其中多效性天然產(chǎn)物是指從藥用植物中提取,并且分子結(jié)構(gòu)已經(jīng)確定的化學物質(zhì),包括6,7-二甲氧基香豆素(Scoparone)、?;撬幔═aurine)、白藜蘆醇(Resveratrol)、大黃素(Emodin)、大黃酸(Rhein)、表沒食子茶素沒食子酸酯(Epigallocatechin gal-late)、扁桃苷(Amygdalin)、姜黃素(Cur-cumin)、丹酚酸B(Salvianolic Acid B)、黃烷醇糖苷A(EruberinA)等。中藥方劑是包含兩種及以上藥用植物和動物提取物組合而成,目前研究較多的是大柴胡湯劑及改良的小柴胡湯劑。另外,葛根素、乳脂球表皮生長因子8、異甘草素通過MARK、TGF-β1/Smad、ERK1/2和JNK1/2抑制PSCs活化,減輕胰腺纖維化。

    3.免疫抑制劑。胰腺周圍免疫細胞可釋放促炎物質(zhì),進而激活PSCs并轉(zhuǎn)化為纖維化表型,其中巨噬細胞的浸潤和極化與PSCs相互作用,并促進胰腺纖維化。有研究表明成纖維細胞生長因子21(FCF-21)、達沙替尼通過抑制小鼠胰腺巨噬細胞活化減輕纖維化。另外,IL-17A抗體和FTY720(一種免疫抑制劑)分別通過抑制Th17細胞增殖和誘導外周血淋巴細胞驟減,緩解胰腺炎癥和纖維化。

    4.糖酵解途徑抑制劑。國內(nèi)外研究表明,在纖維化形成過程中,糖酵解被激活;而阻斷糖酵解途徑可抑制組織纖維化指標。因此,靶向抑制糖酵解過程可治療胰腺纖維化。糖酵解抑制劑如2-脫氧葡萄糖(2-DC)、3PO(PFKFB3的小分子拮抗劑)、3-溴丙酮、碘乙酸鹽和草案酸鹽.可以誦過抑制瘢痕組織中成纖維細胞的ATP生成,進而抑制成纖維細胞活化、纖維化形成。另外,靶向抑制細胞內(nèi)甘氨酸代謝途徑,可減少TCF-β1介導的膠原產(chǎn)生,減緩纖維化進展。

    胰腺纖維化預防

    各種物理、化學刺激導致胰腺慢性炎癥及損傷是胰腺纖維化的啟動因素。因此,建議合理飲食(避免高脂、高鈣飲食),少飲酒,忌煙,積極治療膽道疾病,以及因先天和后天因素導致胰腺結(jié)構(gòu)異常引起胰液分泌不暢的疾病。另外,積極治療急性胰腺炎,避免進展為慢性胰腺炎。

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