并發(fā)急性腎損傷的特發(fā)性膜性腎病病人臨床特征分析

高升波,范娟,婁興華,王明秋,蔣偉

[摘要]目的? ?探討并發(fā)急性腎損傷（AKI）的特發(fā)性膜性腎?。↖MN）病人的臨床特征，為其臨床診療提供理論依據(jù)。 方法? ?選擇2016年1月—2019年12月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院住院并經(jīng)腎穿刺活檢術(shù)確診的IMN病人176例，根據(jù)是否發(fā)生AKI，分為AKI組（58例）和非AKI組（118例）。分析兩組臨床資料的特征差異，并采用二分類Logistic回歸模型分析IMN病人發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素。 結(jié)果? ?與非AKI組相比，AKI組以高齡、男性病人為主，有高血壓、冠心病、腦卒中史者的比例更高，尿素、肌酐（SCr）、尿酸、同型半胱氨酸（Hcy）和抗磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.22～5.42，t=4.20～5.12，P<0.05）。SCr水平與Hcy和抗PLA2R抗體水平呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.288、0.230，P<0.05）。二分類Logistic回歸分析顯示，年齡（OR=6.500，95%CI=1.652～10.540，P=0.002）、Hcy水平（OR=19.992，95%CI=1.233～46.011，P<0.001）和抗PLA2R抗體滴度（OR=2.820，95%CI=1.676～4.011，P=0.001）是IMN病人發(fā)生AKI的獨(dú)立影響因素。治療后，與AKI非改善組相比，AKI改善組病人Hcy水平和抗PLA2R抗體滴度顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.36、5.42，P<0.01）。 結(jié)論? ?IMN病人AKI發(fā)生率高，高Hcy血癥和抗PLA2R抗體滴度升高增加IMN病人發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)。

[關(guān)鍵詞]腎小球腎炎，膜性;急性腎損傷;疾病特征;半胱氨酸;抗PLA2R抗體

[中圖分類號]R692.31

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]2096-5532（2022）04-0567-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.106[HT]

[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版]https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.r.20220622.1629.011.html;[JY]2022-06-2415：57：57

CLINICAL CHARACTERISTICS OF PATIENTS WITH IDIOPATHIC MEMBRANOUS NEPHROPATHY WITH ACUTE KIDNEY INJURY

GAO Shengbo， FAN Juan， LOU Xinghua， WANG Mingqiu， JIANG Wei

（Department of Nephrology， The Affi-liated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT] Objective To explore the clinical characteristics of patients with idiopathic membranous nephropathy （IMN） with acute kidney injury （AKI）， and to provide a theoretical basis for their clinical diagnosis and treatment.

Methods We selec-ted 176 patients with a confirmed diagnosis of IMN by renal needle biopsy who were hospitalized in The Affiliated Hospital of Qingdao University from January 2016 to December 2019. The patients were divided into AKI group （58 cases） and non-AKI group （118 cases） based on whether AKI occurred. The clinical data were compared between the two groups. The risk factors for AKI in patients with IMN were analyzed using a binary Logistic regression model analysis.

Results Compared with the non-AKI group， the AKI group had a significantly older age， a significantly higher percentage of male patients， significantly higher percentages of patients with hypertension， coronary heart disease， and cerebral stroke， and significantly higher levels of serum urea nitrogen， creatinine （Cr）， uric acid， homocysteine （Hcy）， and anti-phospholipase A2 receptor （PLA2R） antibody （χ2=4.22-5.42，t=4.20-5.12，P<0.05）. The serum Cr level was positively correlated with Hcy and anti-PLA2R antibody levels （r=0.288，0.230;P<0.05）. The binary Logistic regression analysis showed that age （OR=6.500，95CI=1.652-10.540，P=0.002）， Hcy level （OR=19.992，95%CI=1.233-46.011，P<0.001）， and anti-PLA2R antibody level （OR=2.820，95%CI=1.676-4.011，P=0.001） were independent risk factors for AKI in patients with IMN. After treatment， patients with AKI with improvement showed significantly decreased Hcy and anti-PLA2R antibody levels than those without improvement （t=6.36，5.42;P<0.01）.

ConclusionThe incidence of AKI in patients with IMN is high. Increased Hcy and anti-PLA2R antibody levels are independent risk factors for AKI in patients with IMN.

[KEY WORDS] glomerulonephritis， membranous; acute renal injury; disease attributes; cysteine; anti-PLA2R antibody

特發(fā)性膜性腎?。↖MN）是成年人原發(fā)性腎小球疾病中常見的病理類型之一，而且近年來其發(fā)病率逐年升高[1]。由于特殊的病理特點(diǎn)和致病機(jī)制，IMN易并發(fā)急性腎損傷（AKI），是臨床危重病，病死率高[2]。因此，明確IMN并發(fā)AKI病人的臨床特征對指導(dǎo)臨床診療具有重要的意義。本研究旨在探討并發(fā)AKI的IMN病人的臨床特征，為其臨床診療提供理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1病例選擇

選擇2016年1月—2019年12月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院住院并經(jīng)腎穿刺活檢術(shù)確診的IMN病人176例。IMN診斷參照光鏡和電鏡的結(jié)果綜合判定[3]。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥16歲的初治IMN病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性腎病病人，寄生蟲和乙型肝炎病毒感染病人，使用糖皮質(zhì)激素或（和）免疫抑制劑者，急性心腦血管事件病人，惡性腫瘤病人，營養(yǎng)不良或自身免疫性疾病病人，各種原因引起的休克病人，近期服用影響同型半胱氨酸（Hcy）代謝的藥物者。本研究經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2資料收集

收集所有研究對象腎穿刺活檢術(shù)前3 d或入院前3 d的臨床資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、既往病史（主要包括高血壓、冠心病和腦卒中）、是否發(fā)生AKI以及血紅蛋白（Hb）、血小板、血清鐵蛋白、C反應(yīng)蛋白（CRP）、尿素、肌酐（SCr）、尿酸、血清蛋白（Alb）、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、Hcy、抗磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體、葉酸、維生素B12和維生素B6水平。其中血清葉酸、維生素B12和維生素B6水平采用酶化學(xué)發(fā)光方法測定（所用儀器購自貝克曼公司）。血清Hcy水平檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）方法，所用試劑盒購于默克Sigma-Aldrich公司，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作（血清Hcy正常值為0～15 μmol/L）。血清抗PLA2R抗體檢測采用ELISA法，檢測試劑盒由德國歐蒙醫(yī)學(xué)診斷有限公司生產(chǎn)。

1.3研究方法

根據(jù)是否發(fā)生AKI，將入選的IMN病人分為AKI組和非AKI組。AKI的診斷依據(jù)2012年國際改善全球腎臟疾病預(yù)后組織（KDIGO）制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。分析兩組臨床資料的特征差異，并采用二分類Logistic回歸模型分析IMN病人發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以[AKx-D]±s形式表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。兩變量相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。危險(xiǎn)因素分析時(shí)，先采用單因素分析進(jìn)行相關(guān)變量的篩選，然后將P<0.1的變量納入二分類Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組病人臨床資料的比較

本文176例IMN病人中有58例發(fā)生AKI。與非AKI組相比，AKI組以高齡、男性病人為主，有高血壓、冠心病、腦卒中史者的比例更高，尿素、SCr、尿酸、Hcy和抗PLA2R抗體水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.22～5.42，t=4.20～5.12，P<0.05）。而兩組間體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、Hb、血小板、血清鐵蛋白、CRP、Alb、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、葉酸、維生素B12和維生素B6水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2SCr水平與部分臨床指標(biāo)的相關(guān)性

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，IMN病人SCr水平與血Hcy水平和抗PLA2R抗體滴度呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.288、0.230，P<0.05），而與Hb、CRP、尿酸及Alb水平無相關(guān)性（r=-0.137～0.113，P>0.05）。

2.3IMN病人發(fā)生AKI影響因素的多因素分析

納入年齡、性別、Hb、CRP、Hcy、抗PLA2R抗體、尿酸、維生素B12和維生素B6作為自變量，進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高齡以及抗PLA2R抗體滴度和Hcy水平升高為IMN病人發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

2.4AKI改善與否兩組間實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

經(jīng)積極治療，有42例AKI病人腎功能顯著改善（AKI改善組），16例病人腎功能無改善（AKI非改善組）。與AKI非改善組相比，AKI改善組病人Hcy水平和抗PLA2R抗體滴度顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.36、5.42，P<0.01）。見表3。

3討論

近年來，IMN的發(fā)病率逐年升高。有研究顯示，AKI成為IMN病人較常見的首發(fā)臨床表現(xiàn)[5]。IMN并發(fā)AKI的病理生理機(jī)制目前尚不十分清楚。本文結(jié)果顯示，與非AKI病人相比，并發(fā)AKI病人的Hcy水平顯著升高，提示高Hcy血癥可能是并發(fā)AKI的IMN病人的臨床特征。進(jìn)一步研究顯示，Hcy水平升高是IMN病人發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且治療后AKI改善病人的Hcy水平顯著降低，提示Hcy可能在并發(fā)AKI的IMN病人的病理生理過程中發(fā)揮重要作用。本研究為IMN并發(fā)AKI病人的臨床診療提供了重要的理論依據(jù)。

普通人群發(fā)生高Hcy血癥的原因主要包括代謝酶基因缺陷、代謝輔助因子缺乏、相關(guān)疾病和藥物影響等[6]。但I(xiàn)MN病人發(fā)生高Hcy血癥的原因尚不清楚，可能與以下因素有關(guān)。①Hcy代謝相關(guān)輔助因子缺乏：由水電解質(zhì)紊亂和腸道水腫導(dǎo)致的吸收功能異常引起的相關(guān)輔助因子缺乏可能是導(dǎo)致IMN病人發(fā)生高Hcy血癥的重要原因。②貧血：紅細(xì)胞是蛋氨酸轉(zhuǎn)化為Hcy的重要場所，當(dāng)貧血時(shí)，血細(xì)胞中Hcy代謝酶失活，可引起高Hcy血癥[7]。③腎細(xì)胞功能異常：與Hcy代謝相關(guān)的關(guān)鍵酶均與腎臟有關(guān)，因此腎細(xì)胞功能異?？赏ㄟ^Hcy代謝關(guān)鍵酶失活而導(dǎo)致高Hcy血癥[8]。④藥物影響[9]。此外，有研究顯示，與微小病變、輕度系膜增生性腎小球腎炎病人相比，膜性腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化癥（FSGS）病人血清Hcy水平顯著升高[10]，這也提示FSGS、IMN可能更容易發(fā)生AKI、動(dòng)脈粥樣硬化和血栓栓塞等并發(fā)癥。

高Hcy血癥導(dǎo)致IMN病人發(fā)生AKI風(fēng)險(xiǎn)增加的原因可能與以下因素有關(guān)：①本研究結(jié)果顯示，抗PLA2R抗體滴度在并發(fā)AKI病人中顯著升高，且抗PLA2R抗體滴度升高為IMN病人發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而高Hcy血癥能夠增加免疫細(xì)胞的活化，加重免疫反應(yīng)[11]，因此，高Hcy血癥可能通過促進(jìn)抗PLA2R抗體生成而增加AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);②高Hcy血癥使血液處于高凝狀態(tài)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血液高凝狀態(tài)-內(nèi)皮損傷的惡性循環(huán)[12];③高Hcy血癥能夠通過產(chǎn)生活性氧導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起血液高凝狀態(tài)而發(fā)生血栓栓塞[12];④高Hcy血癥還可以影響谷胱甘肽的合成，使機(jī)體處于氧化應(yīng)激和炎癥狀態(tài)[13]，從而導(dǎo)致腎小管細(xì)胞損傷和免疫復(fù)合物沉積而加重腎臟損傷;⑤高Hcy血癥還能夠直接活化炎癥細(xì)胞和誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎小球細(xì)胞損傷，同時(shí)，激活的各種炎癥細(xì)胞還可以遷移至內(nèi)皮下，導(dǎo)致血管損傷而影響血流動(dòng)力學(xué)功能[14]。并且，有文獻(xiàn)報(bào)道了高Hcy血癥導(dǎo)致AKI的臨床證據(jù)[15]。

有臨床研究結(jié)果表明，高Hcy血癥亦與尿蛋白排泄率密切相關(guān)，是導(dǎo)致尿蛋白排泄率增加的關(guān)鍵因素[16]。亦有臨床研究結(jié)果顯示，血Hcy水平每升高5 μmol/L，發(fā)生微量清蛋白尿的危險(xiǎn)性就增加30%[17]。有學(xué)者認(rèn)為，Hcy水平是預(yù)測腎功能損傷的有效標(biāo)志物，其靈敏度和特異度甚至超過SCr，某些特殊人群在SCr正常時(shí)，高Hcy血癥已經(jīng)存在，且伴隨腎損害的加重[18]。上述研究提示，Hcy亦可作為IMN并發(fā)AKI病人的有效生物標(biāo)志物。

膜性腎病的發(fā)病機(jī)制一直是科學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)。越來越多的證據(jù)表明，抗PLA2R抗體是IMN的特異性標(biāo)志物[19]。本文研究結(jié)果顯示，顯著升高的抗PLA2R抗體水平是IMN發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且并發(fā)AKI的IMN在治療好轉(zhuǎn)后，抗PLA2R抗體滴度亦顯著降低。這些證據(jù)均提示，抗PLA2R抗體可能對指導(dǎo)該類病人的治療和進(jìn)行療效評估具有重要意義。

目前，補(bǔ)充維生素和葉酸是治療高Hcy血癥的主要策略[20]。本研究中我們采用較規(guī)范的方案（依據(jù)KDIGO指南建議）治療并發(fā)AKI的IMN，治療后AKI改善組病人的Hcy水平顯著降低，提示雖然高Hcy血癥可以引起AKI，但高Hcy血癥亦可能是腎臟免疫性損傷（抗PLA2R抗體滴度升高）繼發(fā)的結(jié)果。

總之，Hcy和抗PLA2R抗體水平升高是IMN病人發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hcy的監(jiān)測不僅有助于IMN并發(fā)AKI的診斷，亦能為其臨床有效治療提供一定的依據(jù)，協(xié)同靶向Hcy治療可能是IMN病人新的治療策略。

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（本文編輯馬偉平）