基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析研究治療不孕癥的組方規(guī)律

童鑫 唐燕燕 王昀

【摘 要】 目的：應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析對(duì)南京市婦幼保健院生殖中心治療不孕癥所用組方進(jìn)行分析，探討其治療不孕癥的用藥規(guī)律及內(nèi)在聯(lián)系。方法：收集南京市婦幼保健院生殖中心周雪主任2020年6月到2020年12月之間為不孕癥患者開出的處方，采用IBM SPSS MODELER 18.0軟件進(jìn)行分析。結(jié)果：納入處方共602例，包含中藥75味。補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥使用頻次最高，藥性以溫、平為主，藥味以甘、苦、辛多見，歸經(jīng)頻次較高為肝經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)、肺經(jīng)。關(guān)聯(lián)規(guī)則得出置信度與關(guān)聯(lián)度較高的藥物組合為：炒白芍-麩炒白術(shù)、麩炒白術(shù)-砂仁、炒白芍-砂仁-麩炒白術(shù)、白芍-桑寄生-麩炒白術(shù)等。通過聚類分析可以得到六個(gè)藥組。結(jié)論：周雪主任治療不孕癥用藥補(bǔ)祛結(jié)合，用藥以補(bǔ)腎養(yǎng)血、活血祛瘀、芳香化濕為主，此治法與脾腎虧虛為本，痰濕阻滯為標(biāo)的病機(jī)相吻合。

【關(guān)鍵詞】 不孕癥;用藥規(guī)律;關(guān)聯(lián)規(guī)則;聚類分析

【中圖分類號(hào)】R271.14?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號(hào)】1007-8517（2022）16-0100-05

Research on the Prescription Rules for Infertility Treatment Based on Association Rules and Cluster Analysis

TONG Xin1 TANG Yanyan2 WANG Yun1*

1.Department of Pharmacy，Womens Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing

Maternity and Child Health Care Hospital，Nanjing 210004，China;

2.Department of Pharmacy，Jiangsu Province Hospital of Chinese medicine，Nanjing 210029，China

Abstract：Objective? Apply association rules and cluster analysis to analyze the prescriptions used in the reproductive center of Nanjing Maternity and Child Health Hospital for the treatment of infertility， and explore the rules and internal connections of the drugs used in the treatment of infertility.Mehods Collect the prescriptions issued by Director Zhou Xue of the Reproductive Center of Nanjing Maternity and Child Health Hospital for infertility patients between June 2020 and December 2020，and analyze them with IBM SPSS MODELER 18.0 software.Results A total of 602 prescriptions were included， including 75 traditional Chinese medicines. Deficiency tonic drugs and blood-activating and stasis-removing drugs were the most frequently used， and their properties were mainly warm and flat， and their tastes were sweet， bitter and bitter， and the frequency of meridian passage was higher， including liver meridian， spleen meridian， kidney meridian and lung meridian.Association rule results show that common drug pairs include “Bai Shao-Bai Zhu”“Bai Zhu-Sha Ren”“Bai Shao-Sha Ren-Bai Zhu”“Bai Shao-Sang Ji Sheng-Bai Zhu”.6 medicine groups with relevance were respectively extracted by cluster analysis.Conclusion Director Zhou Xue's treatment of infertility combined with medicine tonic，and the main medicine is to nourish kidney and blood，promote blood circulation and remove blood stasis，and aromatize dampness.This is consistent with the underlying pathogenesis of the deficiency of the spleen and kidney，and the block of qi，blood，phlegm and dampness as the superficial pathogenesis.

Key words：Infertility;Medication Rule;Association Rules;Cluster Analysis

世界衛(wèi)生組織（WHO）把不孕癥定義為同居1年以上且男女雙方無不愿生育的意向，有正常的性生活且沒有進(jìn)行避孕，仍未能受孕[1]。作為一種婦科常見的疑難病種，不孕癥在現(xiàn)代社會(huì)受到廣泛關(guān)注，世界衛(wèi)生組織已將其列為影響人類健康的三大主要疾病之一[2]。不孕癥有著十分復(fù)雜的成因，主要成因?yàn)樯飳W(xué)因素，環(huán)境因素以及社會(huì)因素也可能導(dǎo)致不孕癥，復(fù)雜的成因給不孕癥研究帶來了許多困難，即使在醫(yī)療技術(shù)日新月異的今天，不孕癥的發(fā)病率仍在不斷增加[3]。

中醫(yī)學(xué)對(duì)不孕癥早有記載，成書于公元前11世紀(jì)的《易經(jīng)·爻辭》中曾記載“婦三歲不孕”，最先提出了不孕的病名和年限界定，在一些中醫(yī)古籍中，不孕還有“無子”“斷緒”“全不產(chǎn)”“絕產(chǎn)”等別稱[4]。中醫(yī)對(duì)不孕癥病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)有腎虛、瘀血、痰濕、外感六淫、情志內(nèi)傷等[5]。腎為先天之本，主生殖，腎虛是導(dǎo)致不孕癥的根本原因;血瘀可致胞絡(luò)受損，血脈不同，而難以受孕;脾主運(yùn)化，脾失健運(yùn)則痰濕淤阻，血?dú)怆y榮胞宮，導(dǎo)致不孕。中醫(yī)婦科名家羅元愷教授依據(jù)女子生殖生理過程更是提出了“腎—天癸—沖任—胞宮”生殖軸觀點(diǎn)，這與西醫(yī)中女性生理功能起調(diào)控作用的“下丘腦—垂體—卵巢軸”體系有很多相同之處[6]。

根據(jù)《中醫(yī)婦科學(xué)》[7]中相關(guān)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，將女性不孕癥證候劃分為六類：腎陰虛證、腎陽虛證、肝郁證、痰濕證、血瘀證、濕熱證。中醫(yī)在治療不孕癥時(shí)多以內(nèi)服藥物為主，包括滋陰養(yǎng)血法、溫腎暖宮法、補(bǔ)腎健脾法、活血化瘀法、疏肝理氣法、燥濕化痰法，除此之外還有一些常用的外治法，如針灸、推拿、穴位貼敷等。

周雪主任系南京市婦幼保健院生殖中心的中醫(yī)生，擅長中西醫(yī)結(jié)合治療不孕不育、月經(jīng)類疾病、妊娠類疾病及產(chǎn)后病。本研究基于聚類分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則探討周雪主任治療不孕癥的組方規(guī)律，為臨床治療不孕癥提供一些臨證思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究中所有資料來源于2020年6月到2020年12月在南京市婦幼保健院生殖中心就診于周雪主任處不孕癥患者所開診方，所選處方的方藥齊全，從符合納入標(biāo)準(zhǔn)診方中收集到602份作為樣本。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入符合WHO不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)滿足以下篩選條件的患者：僅服用周雪主任所開的中藥湯劑治療;醫(yī)案記錄完整、準(zhǔn)確。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 服用周雪主任湯藥期間，服用其他醫(yī)生開具湯藥;② 先天性生殖器官器質(zhì)性病變的病案;③ 合并嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病;④ 處方記錄數(shù)據(jù)模糊不清。數(shù)據(jù)挖掘的所有病案均為自然診療過程中記錄，除去患者隱私信息，不涉及倫理問題。

1.4 病案整理 病案中出現(xiàn)的中藥名稱以鐘贛生主編的《中藥學(xué)》[8]第十版教材為基準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范校正。病案數(shù)據(jù)采取雙人錄入，一人核驗(yàn)的形式，如有分歧則咨詢周雪主任處理。將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病案中的中藥使用二分類變量處理，“無”計(jì)為“0”，“有”計(jì)為“1”，將結(jié)果錄入Excel數(shù)據(jù)庫。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 本文使用IBM SPSS Modeler 18.0軟件進(jìn)行基于Apriori算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)定最小支持度為10%，最小可信度為80%，最大前項(xiàng)數(shù)1～3。得出滿足條件的項(xiàng)集并繪制網(wǎng)絡(luò)圖;使用IBM SPSS Statistics 25.0軟件對(duì)使用頻率>10% 的高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次 本研究對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的全部處方進(jìn)行了中藥頻數(shù)的統(tǒng)計(jì)，共602份處方，共使用中藥75味，頻數(shù)中排名前10中藥依次為黨參、川芎、當(dāng)歸、續(xù)斷、熟地黃、菟絲子、雞血藤、生山藥、炙甘草、醋五味子，單方平均用藥10.59頻次，見表1。

2.2 藥物功效 《中藥學(xué)》[8]將中藥功效分類共21類，將各類藥物按照使用頻數(shù)（某味中藥在方劑中出現(xiàn)的總次數(shù)）和頻率（某味中藥頻數(shù)與中藥總頻數(shù)之比）從高到低排序。研究結(jié)果顯示，總頻次為7249，其中使用頻次最高的5類中藥依次為補(bǔ)虛藥4514次（62.27%）、活血化瘀藥1092次（15.04%）、收澀藥428次（5.90%）、利水滲濕藥252次（3.48%）、理氣藥243次（3.35%），見表2。

2.3 藥物性味、歸經(jīng) 中藥按藥性可分為寒、熱、溫、涼、平5類。統(tǒng)計(jì)75味藥的藥性總頻次為7082次，以溫、平性為主，其中溫性藥物頻次3886，占比為54.87%;平性藥2502次，占比為35.33%;寒性藥物頻次620，占比為8.75%;涼性藥70次，占比為0.99%;最少的是熱性藥4次，占比為0.06%。

中藥按藥味可分為辛、甘、苦、咸、酸、澀、淡7種，每一種中藥可對(duì)應(yīng)多種藥味。共統(tǒng)計(jì)75味中藥，藥味總頻次11503次。其中以甘味藥為主，頻次5241，占比為45.56%;其次是苦味藥，頻次2476，占比為21.52%;辛味藥2448次，占比為21.28%;酸味藥846次，占比為7.35%;淡味藥251次，占比為2.18%;咸味藥127次，占比為1.10%;澀味藥最少，頻次114，占比為0.99%。

藥物歸經(jīng)以藏象、經(jīng)絡(luò)理論為基礎(chǔ)進(jìn)行劃分，每味中藥可歸屬多條經(jīng)脈。統(tǒng)計(jì)75味中藥歸經(jīng)總頻次為18522次。歸經(jīng)頻率位于前4位的依次為：肝經(jīng)4618次（24.93%），脾經(jīng)3853次（20.80%），腎經(jīng)3749次（20.24%），肺經(jīng)2323次（12.54%），其余中藥歸經(jīng)頻率皆小于10%。

2.4 聚類分析 聚類分析是一種多元統(tǒng)計(jì)分類方法，通過一些算法將相似事物根據(jù)不同屬性加以分類。本次研究對(duì)二十味高頻藥物以系統(tǒng)聚類法進(jìn)行聚類，設(shè)置最小聚類數(shù)為2，最大聚類數(shù)為15，采用組間鏈接，區(qū)間選擇Pearson相關(guān)性，勾選譜系圖，得到置信度高的核心藥對(duì)如運(yùn)用IBM SPSS Statistics 25.0，對(duì)使用頻率大于10%的二十味高頻藥物進(jìn)行聚類分析，輸出高頻藥物譜系圖如圖1所示，高頻藥物聚類冰柱圖如圖2所示。結(jié)合臨床實(shí)際，可分成六個(gè)類聚方。第一類（C1）：酒山萸肉;第二類（C2）：黃芪、赤芍、醋香附;第三類（C3）：茯神、鹽杜仲;第四類（C4）：合歡皮、桑寄生;第五類（C5）：炙甘草、當(dāng)歸、續(xù)斷、熟地黃、生山藥、川芎、黨參、菟絲子、醋五味子、雞血藤;第六類（C6）：炒白芍、麩炒白術(shù)。

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 本研究運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0來進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，支持度指處方中密切關(guān)聯(lián)的藥物在一張方子同時(shí)出現(xiàn)的概率，置信度則指相互關(guān)聯(lián)的藥物同時(shí)出現(xiàn)的概率[9]，故可通過調(diào)整支持度與置信度來歸納用藥特點(diǎn)。

二項(xiàng)關(guān)聯(lián)表得出應(yīng)用廣泛而穩(wěn)定的藥對(duì)主要以麩炒白術(shù)、炒白芍等與其他藥物的關(guān)聯(lián)為主，如麩炒白術(shù)→砂仁，炒白芍→砂仁，桑寄生→砂仁等。結(jié)果見表3。三項(xiàng)關(guān)聯(lián)表顯示，麩炒白術(shù)、炒白芍、桑寄生、砂仁等領(lǐng)銜的藥物組合占主導(dǎo)地位，且相互之間有重復(fù)交叉聯(lián)系。如：麩炒白術(shù)→砂仁+炒白芍、炒白芍→砂仁+麩炒白術(shù)本質(zhì)上屬于相同的組合或相同藥物成“角藥”模式反復(fù)出現(xiàn)，如：炒白芍→麩炒白術(shù)+桑寄生、桑寄生→砂仁+炒白芍。可見應(yīng)用廣泛、穩(wěn)定的核心藥組為：麩炒白術(shù)、炒白芍、桑寄生、砂仁，具體見表4。

3 討論

3.1 藥物頻次 從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來看，使用頻率前十的藥物依次為黨參、川芎、當(dāng)歸、續(xù)斷、熟地黃、菟絲子、雞血藤、生山藥、炙甘草、醋五味子。其中黨參、當(dāng)歸、續(xù)斷、熟地黃、菟絲子、生山藥、炙甘草為補(bǔ)虛藥;川芎為活血化瘀藥;醋五味子為收澀藥。黨參在處方中出現(xiàn)的頻率最高，行補(bǔ)中健脾、養(yǎng)血生津之功效;其次是川芎，行氣開郁、活血止痛;第三名的藥物是當(dāng)歸，有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛的功效。體現(xiàn)了不孕癥治療重溫補(bǔ)脾腎、益氣養(yǎng)血、柔肝疏肝的特點(diǎn)。

3.2 藥物功效 藥物類別統(tǒng)計(jì)可見頻次最高的中藥為補(bǔ)虛藥，其次是活血化瘀和芳香化濕藥，且補(bǔ)虛藥使用頻率遠(yuǎn)高于活血化瘀藥，這與不孕癥腎虛為本，血瘀為標(biāo)的病機(jī)相符。腎為五臟陰陽之本，補(bǔ)虛藥能補(bǔ)充人體氣血陰陽的不足。女子以血為本，若血?dú)怵鰷麑m，自然難以有孕，而活血化瘀藥可使經(jīng)脈舒通。濕邪屬于六淫之一，分為外濕和內(nèi)濕，濕熱瘀阻胞絡(luò)可致不孕癥，而祛濕藥可以化濕除濁。

3.3 藥物四氣五味 藥物藥性頻次最高為溫性，高達(dá)54.87%，其次是平性，占比35.33%，其余幾種藥性則使用較少。藥味選用以甘、苦、辛為主，其中選用頻率最高的為甘味藥物，甘味藥能補(bǔ)虛和中、調(diào)和藥性?，F(xiàn)代藥理研究[10]顯示，甘味藥物富含糖類、氨基酸等，能補(bǔ)充營養(yǎng)、強(qiáng)生健體、增強(qiáng)免疫等作用。辛能行氣血、通經(jīng)絡(luò)，苦能泄能燥，可以燥脾濕而化痰濁。

3.4 藥物歸經(jīng) 不孕癥治療用藥歸經(jīng)主要為肝、脾、腎，女子以肝為先天，肝藏血、主疏泄，通調(diào)氣機(jī)，能助脾胃運(yùn)化以協(xié)后天，肝氣順暢則氣暢血旺，有助于不孕癥的治療。脾為后天之本，氣血生化之源，脾氣充盈時(shí)，能充養(yǎng)腎精。腎為先天之本，主生殖，若先天不足，或后天受損，均不能攝精成孕。傅青主認(rèn)為種子的主要思想為“腎為先天之本，種子先補(bǔ)腎;脾為后天之本，種子需調(diào)脾;女子以肝為先天，種子需和肝”[11]，可見不孕癥治療的用藥歸經(jīng)應(yīng)當(dāng)以肝脾腎經(jīng)為主。

3.5 藥物聚類分析 聚類分析結(jié)果顯示，藥物分為六大類，第一類（C1）：酒山萸肉;此聚類第二類（C2）：黃芪、赤芍、醋香附;第三類（C3）：茯神、鹽杜仲;第四類（C4）：合歡皮、桑寄生;第五類（C5）：炙甘草、當(dāng)歸、續(xù)斷、熟地黃、生山藥、川芎、黨參、菟絲子、醋五味子、雞血藤;第六類（C6）：炒白芍、麩炒白術(shù)。聚類分析體現(xiàn)了補(bǔ)虛、益氣、和血的治療特點(diǎn)，C5中藥物數(shù)目最多，大多為味甘、性溫或性平的補(bǔ)虛藥，其中當(dāng)歸、川芎、熟地黃是中醫(yī)補(bǔ)血養(yǎng)血的經(jīng)典藥方“四物湯”的組成部分，充分說明補(bǔ)虛是治療不孕癥的重中之重;C6也為補(bǔ)虛藥，但與C5不同的是，此組藥物味苦;C1藥物主要作用為補(bǔ)益肝腎;C2藥物黃芪補(bǔ)氣固表，醋香附疏肝理氣;C3藥物茯神可治心虛氣短，鹽杜仲可補(bǔ)中益氣;C4藥物合歡皮有和血之功，而桑寄生則能祛風(fēng)濕、補(bǔ)肝腎、安胎。

3.6 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果 二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可見“炒白芍-麩炒白術(shù)”藥對(duì)支持度最高。明代的《竹林女科證治》中記載的治療婦人虛弱不孕的毓麟珠和八珍益母丸都有白術(shù)白芍這兩味藥，書中認(rèn)為“婦人受胎，必氣足血充而后能養(yǎng)”，而白芍、白術(shù)均為補(bǔ)虛藥，白芍甘酸之性可養(yǎng)肝陰，緩肝急，使肝氣順暢，肝體柔和。白術(shù)和白芍相須為用，白術(shù)甘苦可以扶脾，白芍寒酸可以瀉肝，使肝和脾同補(bǔ)，脾土健旺則木邪不可強(qiáng)干，肝膽之邪不敢犯，則肝木自平;肝木得瀉，肝平則脾不為賊邪所干，則脾土得運(yùn)[12]。此藥對(duì)土中瀉木、扶土抑木，對(duì)應(yīng)肝旺脾虛，木乘土虛的病機(jī)。置信度最高的為“麩炒白術(shù)-砂仁”藥對(duì)，《和劑局方》記載，砂仁與能健脾益氣的白術(shù)合用，用于脾氣虛、痰阻氣滯之證。《古今醫(yī)統(tǒng)》記載砂仁與白術(shù)配伍，能夠益氣養(yǎng)血，治療氣血不足。三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可見“麩炒白術(shù)-桑寄生-炒白芍”“炒白芍-桑寄生-麩炒白術(shù)”藥組支持度較高，“麩炒白術(shù)-砂仁-炒白芍”置信度較高。白術(shù)、白芍為補(bǔ)虛藥，砂仁為化濕藥，桑寄生為祛風(fēng)濕藥，由關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果可見不孕癥治療多用補(bǔ)虛藥、芳香化濕藥、祛風(fēng)濕強(qiáng)筋骨藥進(jìn)行配伍，體現(xiàn)了針對(duì)不孕癥補(bǔ)消結(jié)合的治法。

4 結(jié)論

本研究以聚類分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則為基礎(chǔ)，挖掘周雪主任半年內(nèi)開具的治療不孕癥的門診處方。從本研究的結(jié)果可以看出，不孕癥治療主要著眼于補(bǔ)腎虛、通瘀血，常用藥黨參、川芎、當(dāng)歸等補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥，核心中藥有炒白芍、麩炒白術(shù)、桑寄生、砂仁等;核心藥對(duì)為炒白芍-麩炒白術(shù)，說明周雪主任在治療不孕癥時(shí)補(bǔ)消結(jié)合，用藥以補(bǔ)腎養(yǎng)血，化濕祛濕為主，常用補(bǔ)虛藥、芳香化濕藥、祛風(fēng)濕強(qiáng)筋骨藥等進(jìn)行配伍?？梢娡ㄟ^數(shù)據(jù)挖掘的方法，可以客觀地反映周雪主任治療不孕癥的基本辨證思路和組方規(guī)律，為臨床治療不孕癥提供了新的臨證思路。

參考文獻(xiàn)

[1]WHO.International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology（ICMART）and the World Health Organization（WHO）revised glossary of ART terminology[EB/OL].[2014-03-10].

[2]劉燕，鄒小娟，陳家旭，等.基于內(nèi)容分析法的不孕癥中醫(yī)證候文獻(xiàn)研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2015，30（7）：2345-2348.

[3]楊菁，張燕.不孕癥研究概況[J].國外醫(yī)學(xué)婦幼保健分冊(cè)， 2005， 16 （4） ：232-235.

[4]許淑怡，葉騫，葉平.古代醫(yī)家對(duì)不孕癥的認(rèn)識(shí)[J].吉林中醫(yī)藥，2009，29（4）：350-352.

[5]陳知絮，陳玥，張世文，等.基于證候分布探討不同年齡段女性不孕癥的病因病機(jī)[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2019，17（1）：36-38.

[6]丘維鈺，郜潔，高飛霞，等.“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸的研究進(jìn)展[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，34（6）：945-947.

[7]談?dòng)?中醫(yī)婦科學(xué)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2016：8.

[8]鐘贛生.中藥學(xué)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2016：4.

[9]周橋，王鍵，郭錦晨，等.基于數(shù)據(jù)挖掘分析新安醫(yī)家王仲奇治療咳嗽的用藥規(guī)律[J].中國民族民間醫(yī)藥，2019，28（13）：13-18.

[10]張衛(wèi)，張瑞賢，李健.中藥藥味理論的傳承與創(chuàng)新及中藥藥味的標(biāo)定原則與方法研究——《本草綱目》藥味及藥味理論考[J].中國中藥雜志，2015，40（24）：4928-4931.

[11]徐加艷，關(guān)曉燕，周麗，等.基于數(shù)據(jù)挖掘的《中醫(yī)方劑大辭典》不孕癥用藥規(guī)律探討[J].現(xiàn)代中藥研究與實(shí)踐，2019，33（5）：69-74.

[12]殷越，李冰艷，歷凱，等.論白術(shù)-白芍藥對(duì)“土中瀉木”的配伍研究[J].中醫(yī)藥信息，2017，34（6）：52-56.

（收稿日期：2021-12-23 編輯：徐雯）

作者簡介：童鑫（1984-），男，漢族，碩士，副主任中藥師，研究方向?yàn)榕R床中藥學(xué)研究。E-mail：toxin1984@139.com

通信作者：王昀（1983-），女，漢族，碩士，副主任中藥師，研究方向?yàn)橹兴幩幚韺W(xué)研究。E-mail：228766772@qq.com