中藥調(diào)控膝骨關(guān)節(jié)炎細(xì)胞自噬實驗研究進(jìn)展

岳百川 李盛華 盧冠錦 李毅

【摘 要】 膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）具有發(fā)病率高、難以逆轉(zhuǎn)、致殘率高等特點，造成了本病治療效果不理想、治療成本偏高，給患者帶來過重心理負(fù)擔(dān)等問題。自噬是維持軟骨細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，自噬失調(diào)導(dǎo)致的軟骨代謝異常是KOA發(fā)病的重要機(jī)制。近年來，在中藥復(fù)方、單方及其有效成分防治KOA方面進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)和臨床研究。文章綜述近年來國內(nèi)外報道的通過中藥復(fù)方、單方及其有效成分調(diào)控自噬干預(yù)膝骨關(guān)節(jié)炎的研究，以期為進(jìn)一步的研究提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 中藥;膝骨關(guān)節(jié)炎;自噬;調(diào)控

【中圖分類號】R274.9?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2022）16-0065-04

Current Status of Experimental Research on the Regulation of Autophagy by Traditional

Chinese Medicine in Knee Osteoarthritis

YUE Baichuan1 LI Shenghua2* LU Guanjin1 LI Yi1

1.Gansu University of Traditional Chinese Medicine，Lanzhou 730000， China;

2.Gansu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Lanzhou 730050， China

Abstract：Osteoarthritis of the knee （KOA） has the characteristics of high incidence， difficult to reverse，high disability rate， resulting in the treatment of the disease is not ideal， high cost， heavy psychological burden and other problems.Autophagy is a key link in maintaining the homeostasis of the chondrocyte environment， and the abnormal cartilage metabolism caused by autophagy disorder is an important mechanism for the pathogenesis of KOA.In recent years，a large number of basic and clinical studies have been conducted on the prevention and treatment of KOA by traditional Chinese medicine and its active ingredients.In order to provide the basis for further research，this paper reviewed the recent domestic and foreign reports on the intervention of knee osteoarthritis by Chinese herbal formula， monomechanical formula and its effective components through regulating autophagy.

Key words：Traditional Chinese Medicine;Knee Osteoarthritis;Autophagy;Regulation

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis of the knee，KOA）是一種以膝關(guān)節(jié)疼痛、活動受限甚至功能喪失為臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響中老年人群生活質(zhì)量和心理健康的慢性退行性疾病，臨床病理學(xué)表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨退變、骨質(zhì)增生硬化和滑膜炎癥[1-2]。KOA是發(fā)病率較高的骨關(guān)節(jié)退行性疾病之一，自20世紀(jì)中葉以來，膝骨關(guān)節(jié)炎的患病率已經(jīng)翻倍[3]。王斌等[4]通過Meta分析，得出我國KOA患病率為18%。隨著KOA患病率的逐年升高，人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)這一膝骨關(guān)節(jié)炎的終極治療措施的應(yīng)用也越來越成熟，但是該手術(shù)所帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)不容忽視。2019年澳大利亞骨科學(xué)會預(yù)測到2030年全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knell replacement，TKR）發(fā)生率將增加276%，與全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip replacement，THR）共造成53.2億澳元的醫(yī)療保健系統(tǒng)的成本壓力[5]。此外，由于受到長期慢性疼痛和活動受限甚至是殘疾的困擾，KOA患者更容易合并出現(xiàn)焦慮、抑郁等心理問題[6-7]。因此，對KOA的早期干預(yù)以減緩病情進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量尤為重要。近年來，人們對自噬在KOA的發(fā)生發(fā)展過程中的作用進(jìn)行了深入的研究。中藥復(fù)方具有多組分、多途徑、多靶點的特點，在膝骨關(guān)節(jié)炎的防治中可以起到網(wǎng)絡(luò)化調(diào)控的作用?？梢哉{(diào)控自噬相關(guān)基因和信號通路，影響相關(guān)蛋白的表達(dá)，對早中期KOA的治療具有獨特作用。

1 自噬相關(guān)概述

自噬是細(xì)胞死亡的生物學(xué)途徑之一，對維持組織和機(jī)體內(nèi)平衡起基礎(chǔ)性作用[8-12]。當(dāng)自噬受到抑制時會導(dǎo)致細(xì)胞死亡[13]，自噬抑制狀態(tài)參與多種運動系統(tǒng)疾患的發(fā)病過程[14-15]。自噬過程大致可以分為自噬啟動、自噬體成核、自噬小體的形成和延伸、自噬體-溶酶體融合、自噬溶酶體降解五個階段[16-17]。自噬發(fā)揮著維持營養(yǎng)物質(zhì)循環(huán)和代謝的重要生物學(xué)功能[18]，營養(yǎng)缺乏是自噬的主要啟動因素，缺氧和輻射等在自噬啟動中的作用也不容忽視[19]。雷帕霉素靶標(biāo)（mammalian target of rapamycin，mTOR）是調(diào)控自噬的核心環(huán)節(jié)，其生物活性受PI3K/AKT信號通路、MAPK信號通路和AMPK信號通路和自噬相關(guān)蛋白（autophagy related protein，ATG）的調(diào)控[20]。自噬相關(guān)蛋白（ATG）在自噬過程中發(fā)揮著重要調(diào)控作用，目前已知的自噬相關(guān)蛋白有30余種[21]。PI3K/AKT/mTOR信號通路和AMPK/mTOR信號通路均與ATG1/ULK1相關(guān)，并控制磷脂酰肌醇3-磷酸（PI3P）的產(chǎn)生[22-23]。而PI3P在自噬形成過程中起關(guān)鍵作用[24]，可以刺激WIPI2的募集，并加速LC3的脂化[25]。LC3/ATG8家族蛋白脂化后參與子自噬體、自噬溶酶體形成等環(huán)節(jié)，是自噬的標(biāo)志[26]。轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming grawth factor β1，TGF-β1）過度表達(dá)可以降低自噬相關(guān)蛋白LC3-II/I的比例，從而抑制自噬[27]。Deng等[28]通過制作KOA動物模型，并向其膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射氯沙坦，達(dá)到過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ）表達(dá)上調(diào)的效果，同時通過滅活TGF-β1信號通路，有效抑制炎癥反應(yīng)。以前認(rèn)為ATG4蛋白僅參與LC3/ATG8的結(jié)合和解離，最新研究[29]表明ATG4家族蛋白存在獨立于LC3/GABARAP的脂化系統(tǒng)，即通過募集含有ATG9A的囊泡促進(jìn)吞噬細(xì)胞的擴(kuò)大。Beclin1是自噬的主要調(diào)節(jié)因子，是Ⅲ類PI3K復(fù)合物的核心成分[30]。新的研究[31]表明VCP/p97可以間接穩(wěn)定Beclin蛋白水平，當(dāng)VCP活性受到抑制時會導(dǎo)致PI3P產(chǎn)生減少和早期自噬標(biāo)志物WIPI2和ATG16L1的募集減少。

2 KOA與自噬

軟骨退變是KOA最主要的臨床病理學(xué)特征。隨著年齡的增長和OA的進(jìn)展，軟骨中存在軟骨陷窩和細(xì)胞減少，提示軟骨細(xì)胞發(fā)生死亡并參與了OA的發(fā)展[32]。自噬障礙和線粒體受損會下調(diào)軟骨細(xì)胞的活性[33]，激活自噬可以有效減少軟骨細(xì)胞的凋亡[34]。自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激互為上游，共同調(diào)控細(xì)胞死亡及維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[13]。而當(dāng)自噬受到抑制的時會促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激加劇軟骨細(xì)胞凋亡及疾病進(jìn)展[35]。隨著軟骨的逐漸退化，自噬水平也會隨之降低[36]，形成惡性循環(huán)。吳獻(xiàn)毅[37]的研究發(fā)現(xiàn)Beclin1、LC3A、ULK1在KOA患者關(guān)節(jié)軟骨中高表達(dá)，表明自噬參與KOA的發(fā)病與修復(fù)過程。

3 中藥復(fù)方及單方調(diào)控KOA自噬水平

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，膝骨關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)證型主要有氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、濕熱痹阻證、肝腎虧虛證和氣血虛弱證五個證型[1-2]，西醫(yī)學(xué)研究表明KOA的發(fā)病與衰老密切相關(guān)，故而肝腎虧虛、筋骨失養(yǎng)是KOA發(fā)病的基本病機(jī)。臨床辨證論治中補益肝腎、強(qiáng)筋壯骨類中藥在大多數(shù)KOA患者中均應(yīng)酌情使用。研究發(fā)現(xiàn)右歸丸、四妙散、補腎活血方、補腎強(qiáng)筋膠囊、消腫止痛合劑等中藥復(fù)方在調(diào)控膝骨關(guān)節(jié)炎細(xì)胞自噬水平方面具有一定優(yōu)勢[38-42]。顏春魯?shù)萚38]通過右歸丸干預(yù)KOA模型大鼠，發(fā)現(xiàn)中藥組大鼠軟骨組織中PI3K、p-Akt和p-mTOR蛋白的表達(dá)明顯降低，Beclin1的蛋白表達(dá)明顯升高，說明右歸丸提高軟骨細(xì)胞的自噬水平可能是通過抑制PI3K、pAkt和pmTOR和增強(qiáng)Beclin1的表達(dá)來實現(xiàn)。沈金明等[39]的研究發(fā)現(xiàn)四妙散能顯著升高LC3的表達(dá)，并導(dǎo)致軟骨凋亡相關(guān)蛋白Fadd、Casp3低表達(dá)，說明四妙散科通過FADD-CASP3途徑激活軟骨細(xì)胞自噬，控制KOA的進(jìn)展。盧巖巖[40]通過用補腎活血方干預(yù)KOA模型大鼠，發(fā)現(xiàn)補腎活血方能使ULK1、Beclinl、LC3B、AMPK高表達(dá)，說明補腎活血方可能通過激活自噬AMPK/ULK1信號通路，抑制mTOR的表達(dá)，發(fā)揮保護(hù)軟骨的作用。彭莎等[41]的研究發(fā)現(xiàn)補腎強(qiáng)筋膠囊可以提高KOA模型組大鼠軟骨組織中Beclin1、LC3B-Ⅱ/Ⅰ、ULK1 mRNA和蛋白表達(dá)，并顯著降低p-mTOR蛋白表達(dá)量，認(rèn)為補腎強(qiáng)筋膠囊可能通過AMPK/mTOR信號通路上調(diào)KOA軟骨細(xì)胞自噬。李金鵬等[42]通過運用消腫止痛合劑干預(yù)KOA模型大鼠，發(fā)現(xiàn)消腫止痛合劑在降低IL-6、MMP-3、COX-2、caspase-9、mTOR表達(dá)，上調(diào)LC3、Beclin1、p-AMPK的表達(dá)量方面優(yōu)于硫酸氨基葡萄糖，說明消腫止痛合劑可以通過AMPK/mTOR信號通路上調(diào)軟骨細(xì)胞的自噬水平，從而促進(jìn)KOA軟骨的修復(fù)。錢哲[43]運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)“肝腎同治”組方調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬是治療KOA的途徑之一。林志東等[44]的研究發(fā)現(xiàn)鹿茸可以上調(diào)細(xì)胞自噬基因的表達(dá)，同時下調(diào)細(xì)胞凋亡基因的表達(dá)，說明鹿茸科可通過細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡清除受損的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)，起到維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用。

雖然目前在中藥干預(yù)KOA軟骨自噬方面進(jìn)行了較多的研究，但是受限于中藥復(fù)方成分復(fù)雜的原因?qū)е聦τ跈C(jī)制的深入研究較為困難，也不能排除中藥通過其他途徑干預(yù)軟骨細(xì)胞自噬，仍然需要進(jìn)一步創(chuàng)新中醫(yī)藥研究方法。

4 中藥單體調(diào)控KOA自噬水平

隨著生物信息學(xué)尤其是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展，為人們通過已發(fā)表文獻(xiàn)中篩選中藥有效成分和靶點信息提供了便捷的途徑。中藥單體以其成分單一、便于研究的特點被大量應(yīng)用于KOA防治的基礎(chǔ)研究和臨床研究。研究[45-46]表明，淫羊藿苷能顯著上調(diào)Beclin1、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ、ULK1、FIP200、ATG13蛋白的表達(dá)進(jìn)而影響自噬水平。青藤堿是一種主要存在于中藥青風(fēng)藤的生物堿，具有抗炎鎮(zhèn)痛等多種生物學(xué)作用[47]。鄭潔等[48]觀察不同劑量的青藤堿干預(yù)KOA兔關(guān)節(jié)軟骨自噬水平，發(fā)現(xiàn)青藤堿能顯著下調(diào)關(guān)節(jié)軟骨中Atg-5、Atg-12的mRNA表達(dá)和Beclin-1、LC3-Ⅱ的表達(dá)，同時發(fā)現(xiàn)青藤堿能顯著上調(diào)PI3K/akt/mTOR信號通路中PI3K、akt和mTOR的表達(dá)，說明青藤堿通過抑制PI3K/akt/mTOR信號通路，上調(diào)KOA兔關(guān)節(jié)軟骨自噬水平。商連斌等[49]通過檢測續(xù)斷總皂苷干預(yù)的KOA模型大鼠，發(fā)現(xiàn)續(xù)斷總皂苷組大鼠軟骨組織中p-PI3K、P-akt、p-mTOR的表達(dá)水平顯著降低，鏡下觀察發(fā)現(xiàn)該組大鼠軟骨病理損傷較輕，說明續(xù)斷總皂苷可抑制PI3K/akt/mTOR信號通路，上調(diào)軟骨細(xì)胞自噬水平保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨;另一項研究[50]通過檢測續(xù)斷總皂苷干預(yù)KOA模型大鼠軟骨組織中Atg3、Atg4、Atg7表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)三者均顯著降低，進(jìn)一步證實了續(xù)斷總皂苷可以激活軟骨細(xì)胞自噬保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨。

5 小結(jié)與展望

自噬是維持關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的重要生物學(xué)機(jī)制之一，自噬活性降低則不能及時清除受損的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)，導(dǎo)致軟骨修復(fù)缺乏必要的物質(zhì)基礎(chǔ)和能量，使軟骨細(xì)胞減少，最終軟骨退變。

目前尚未開發(fā)出調(diào)控軟骨自噬扭轉(zhuǎn)KOA進(jìn)展的藥物，中醫(yī)藥具有多成分、多靶點等優(yōu)勢。辨證用藥是中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的核心，今后的研究中既不能放棄中藥復(fù)方網(wǎng)絡(luò)化調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，又要借助中藥單體的研究幫助明確其作用機(jī)制。未來應(yīng)該堅持創(chuàng)新中醫(yī)藥科研方法，讓現(xiàn)代分子生物學(xué)理論更好地契合中醫(yī)藥理論。充分發(fā)揮中藥尤其是中藥復(fù)方干預(yù)KOA軟骨自噬的優(yōu)勢，以期為中醫(yī)藥防治KOA提供理論依據(jù)和研究方向。

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（收稿日期：2021-12-07 編輯：黃麗君）

作者簡介：岳百川（1994-），男，漢族，碩士研究生在讀，研究方向為中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)疾病的研究。E-mail：1797919093@qq.com

通信作者：李盛華（1959-），男，漢族，本科，主任醫(yī)師、教授，研究方向為中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)疾病的研究。E-mail：3165557477@qq.com