在交叉中創(chuàng)新，在融合中突破

肖貞林

2006年，超分辨熒光顯微技術(shù)被《科學(xué)》（Science）評(píng)為年度十大技術(shù)突破;2008年，這一技術(shù)被《自然·方法》（Nature Methods）評(píng)為年度熱門技術(shù);2014年，《自然·方法》在其十周年特刊中評(píng)選出十大技術(shù)，超分辨熒光顯微技術(shù)同樣位列其中。隨著超分辨技術(shù)的發(fā)展，這一領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了三維、多色和活細(xì)胞顯微成像，為生命過程和疾病機(jī)理的探究帶來了革命性變化。

這是世界各國(guó)兢兢業(yè)業(yè)的科研工作者共同努力的結(jié)果，北京理工大學(xué)前沿交叉科學(xué)研究院的教授徐帆亦是其中一員。自2011年以來，徐帆即致力于開發(fā)先進(jìn)的成像技術(shù)，用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法實(shí)現(xiàn)了在納米尺度可視化和理解復(fù)雜的生物結(jié)構(gòu)及其相互作用，為生命活動(dòng)的觀測(cè)提供了新的技術(shù)手段。其研究涉及顯微成像、數(shù)值模擬、機(jī)器學(xué)習(xí)、高性能計(jì)算、量化分析等，涵蓋超分辨率領(lǐng)域的多個(gè)方面。圍繞超分辨成像技術(shù)開發(fā)，他發(fā)展了一系列三維、活細(xì)胞及高通量顯微技術(shù)對(duì)生物樣品進(jìn)行高時(shí)空分辨率觀測(cè)：提出一種深度學(xué)習(xí)指導(dǎo)的貝葉斯定位顯微技術(shù)，通過結(jié)合深度學(xué)習(xí)和統(tǒng)計(jì)分析實(shí)現(xiàn)了活細(xì)胞超分辨重構(gòu);提出一系列分析工具和計(jì)算框架，與新一代成像探針和高速高靈敏相機(jī)結(jié)合，從而解析到活細(xì)胞中的密集管狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)……在交叉中創(chuàng)新，在融合中突破，這，就是徐帆的科研之路。

服務(wù)國(guó)家 創(chuàng)新不止

從陜西的一座邊陲小鎮(zhèn)到首都的北京理工大學(xué)，紅色基因一直深深影響著徐帆。

徐帆的祖父母是最早奔赴祖國(guó)大西南、大西北支援三線建設(shè)的那批人，他的父母則是獻(xiàn)身三線建設(shè)的第二代基層工作者，家國(guó)情懷是這個(gè)熱血家庭中不變的主旋律。因此，為國(guó)家服務(wù)也成了徐帆奮斗的動(dòng)力和目標(biāo)。

2007年，徐帆考入北京理工大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)專業(yè)。作為新中國(guó)第一所國(guó)防工業(yè)院校，這里有著徐帆熟悉的熱血和激情。“德以明理、學(xué)以精工”的校訓(xùn)，“團(tuán)結(jié)、勤奮、求實(shí)、創(chuàng)新”的校風(fēng)和“實(shí)事求是，不自以為是”的學(xué)風(fēng)在潛移默化中進(jìn)一步塑造了他的思維方式，提升了他的綜合素質(zhì)。“如何把一件事做得更好、更精”成了他不斷思考的問題，精益求精也變成他的習(xí)慣，科研人的基本素養(yǎng)開始在徐帆身上顯現(xiàn)。

在北京理工大學(xué)生活和學(xué)習(xí)期間，一次偶然的機(jī)會(huì)使徐帆接觸到了中國(guó)科學(xué)院計(jì)算技術(shù)研究所——這是許多有志于計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)領(lǐng)域的學(xué)生無比向往的前沿科研殿堂。“我當(dāng)時(shí)非?？释鲅芯浚鋵?shí)并不了解科學(xué)家的工作狀態(tài)是怎樣的，這次機(jī)會(huì)讓我距離科研夢(mèng)更近了?！睉阎裤胶图?dòng)的心情，2011年，他和同伴加入了中國(guó)科學(xué)院計(jì)算技術(shù)研究所前瞻研究實(shí)驗(yàn)室，開始與優(yōu)秀前輩、同行一道，瞄準(zhǔn)國(guó)家重大戰(zhàn)略需求，布局未來5～10年內(nèi)計(jì)算領(lǐng)域的科學(xué)發(fā)展方向。

“21世紀(jì)是生命科學(xué)的世紀(jì)，也是計(jì)算科學(xué)的世紀(jì)?！碧煨韵矏劢佑|新事物、熱愛新挑戰(zhàn)的徐帆認(rèn)為：“生物與計(jì)算也許能碰撞出前所未有的神奇火花?！弊源?，他便踏上了生物學(xué)與計(jì)算科學(xué)的交叉研究之路。

彼時(shí)，徐帆所在的研究小組主要以冷凍電鏡相關(guān)研究為重，而他則在機(jī)緣巧合之下與中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所合作開展了新的研究方向——超分辨熒光顯微技術(shù)。細(xì)胞是生物體及生命的基本單元，顯微技術(shù)則是理解自然和生命現(xiàn)象的重要工具，對(duì)物質(zhì)科學(xué)和生命科學(xué)的研究起著至關(guān)重要的作用。但傳統(tǒng)光學(xué)衍射顯微技術(shù)由于其自身的物理限制而無法在分子尺度可視化細(xì)胞的內(nèi)部運(yùn)作，成為疾病機(jī)理探究和藥物開發(fā)進(jìn)一步發(fā)展的瓶頸。超分辨熒光顯微技術(shù)可以突破這一限制，為細(xì)胞生物學(xué)研究提供新的視角和研究手段。

超分辨熒光顯微技術(shù)是多學(xué)科交叉融合的技術(shù)，涉及物理光學(xué)、生命科學(xué)和計(jì)算科學(xué)等，這些學(xué)科互相促進(jìn)，進(jìn)一步推動(dòng)了整個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展。提升超分辨熒光顯微技術(shù)水平的方式是對(duì)圖像分辨率進(jìn)行處理，主要是通過改進(jìn)成像設(shè)備、發(fā)展熒光探針、開發(fā)新型成像算法等來實(shí)現(xiàn)超分辨重構(gòu)。但當(dāng)時(shí)超分辨熒光顯微技術(shù)分辨率的提升主要依靠改進(jìn)成像設(shè)備和發(fā)展新型熒光探針。在徐帆看來：“以信息技術(shù)為載體實(shí)現(xiàn)分辨率的進(jìn)一步突破，并建立生物結(jié)構(gòu)和功能的內(nèi)在聯(lián)系，解釋生物機(jī)理的發(fā)展過程是新的發(fā)展趨勢(shì)?！币虼耍竽懙剡M(jìn)行假設(shè)，并創(chuàng)新性地結(jié)合計(jì)算科學(xué)首先對(duì)觀察樣本的生物形成過程進(jìn)行建模，而后針對(duì)樣本的具體特點(diǎn)開發(fā)構(gòu)建一系列新模型。學(xué)科間的思維壁壘曾使這一創(chuàng)新工作的推進(jìn)分外艱難，在將近5年的時(shí)間里，他一直重復(fù)著“實(shí)驗(yàn)—發(fā)現(xiàn)問題—補(bǔ)短板”的循環(huán)式生活。

眼看身邊的同學(xué)接連產(chǎn)出一項(xiàng)項(xiàng)成果，徐帆也一度產(chǎn)生過短暫的動(dòng)搖和迷茫，但他始終沒有放棄：“當(dāng)時(shí)我的想法比較單純，就是想要把這個(gè)課題做得更好，完成自己定下的目標(biāo)。另外，雖然在這個(gè)過程中沒有成果產(chǎn)出，但是在每一個(gè)階段都能看到自己的進(jìn)步和新的東西，也是我繼續(xù)前進(jìn)的驅(qū)動(dòng)力之一?！辈┦慨厴I(yè)之際，其論文《熒光顯微圖像中活細(xì)胞超分辨成像技術(shù)研究》獲得中國(guó)科學(xué)院百篇優(yōu)秀博士學(xué)位論文，成果“一種新型活細(xì)胞超分辨顯微技術(shù)”以其獨(dú)特的結(jié)合單分子定位和圖像序列亮度波動(dòng)的雙模態(tài)分析方法，為活細(xì)胞成像中分辨率的提升提供了解決思路，緩解了時(shí)間分辨率和空間分辨率的制約，實(shí)現(xiàn)了高時(shí)空分辨率觀測(cè)細(xì)胞動(dòng)態(tài)變化的同時(shí)減少了對(duì)特殊設(shè)備的依賴。

2018年，懷揣科研報(bào)國(guó)理想的徐帆本著開闊眼界、積累經(jīng)驗(yàn)的想法前往美國(guó)普渡大學(xué)求學(xué)、工作。得益于碩士到博士時(shí)期的交叉學(xué)科研究積累，他順利加入普渡大學(xué)一個(gè)光學(xué)設(shè)備研究課題組，開始了新一輪的成長(zhǎng)蛻變。

深入發(fā)展 共創(chuàng)未來

在美國(guó)普渡大學(xué)，徐帆的研究進(jìn)一步深入，從單純應(yīng)用光學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)槔门c探究原理同步進(jìn)行。在這一過程中，他建立了數(shù)值模擬、先進(jìn)的成像算法、高性能計(jì)算、機(jī)器學(xué)習(xí)、數(shù)據(jù)可視化和量化分析等多層次研究體系，通過“軟硬結(jié)合”的方式尋求更高分辨率的突破。

在超分辨顯微成像領(lǐng)域，徐帆首次提出了原位點(diǎn)擴(kuò)散函數(shù)檢索技術(shù)。這一技術(shù)從根本上改變了領(lǐng)域中模型構(gòu)建的過程——直接從原位數(shù)據(jù)中提取精確的三維模型，解決了理論模型和實(shí)際數(shù)據(jù)的錯(cuò)配問題。徐帆所在團(tuán)隊(duì)不止實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞成像結(jié)果在20納米左右的xy軸方向分辨率、50納米左右的z軸方向分辨率及20微米的成像深度;并且首次通過這一技術(shù)解析到了更深層的組織成像的過程，將超分辨顯微技術(shù)從常規(guī)的薄樣品成像，進(jìn)一步擴(kuò)展到了全細(xì)胞和組織成像中。同時(shí)，由于這一成像技術(shù)具有普適應(yīng)，無論是在商品化設(shè)備還是自主搭建設(shè)備上，均可應(yīng)用于線粒體、核孔復(fù)合物、神經(jīng)細(xì)胞突觸等復(fù)雜細(xì)胞組織的生物結(jié)構(gòu)解析，為阿爾茨海默病等疾病相關(guān)機(jī)理研究提供了高分辨率的可視化工具。

徐帆對(duì)新知識(shí)的學(xué)習(xí)能力和交叉學(xué)科的思維方式也有著驚人的成長(zhǎng)。其博士后導(dǎo)師黃芳（Fang Huang）教授對(duì)他的影響尤為深遠(yuǎn)。他不止幫助徐帆開闊了視野，也更關(guān)注如何在不同學(xué)科的思想碰撞中培養(yǎng)人。對(duì)徐帆而言，黃芳教授是老師，也是朋友?！霸诮徊鎸W(xué)科中，通常情況下人們不可能面面俱到，對(duì)每個(gè)領(lǐng)域都非常擅長(zhǎng)，所以他更關(guān)注學(xué)生自身的發(fā)展，注重樹立學(xué)生的自信心，這點(diǎn)對(duì)我的觸動(dòng)很大，也是我培養(yǎng)學(xué)生值得學(xué)習(xí)的地方。”

一路走來，從老師們身上，徐帆獲益匪淺。他說：“我非常感激在成長(zhǎng)路上遇到過的所有老師，例如碩士生導(dǎo)師張法老師是我科研的引路人，不管在科研方面還是生活方面都對(duì)我非常關(guān)照;博士生導(dǎo)師劉志勇老師，一直身體力行地教導(dǎo)我們要做有創(chuàng)新性、對(duì)國(guó)家有幫助的工作，他為人處世的方式對(duì)我影響非常大;中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所的徐平勇老師，教會(huì)了我如何從復(fù)雜的各學(xué)科的交叉問題中抽象出關(guān)鍵問題，極大地促進(jìn)了我的成長(zhǎng)。”這些既是難忘的回憶，亦是寶貴的教學(xué)經(jīng)驗(yàn)。

如今，徐帆正積極地組建屬于自己的、年輕且充滿創(chuàng)造力的交叉學(xué)科團(tuán)隊(duì)，他將面向不同學(xué)科招生，把教學(xué)理念與自身成長(zhǎng)經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合，為從事交叉研究的新一代學(xué)子提供豐富的參考經(jīng)驗(yàn)，在科研過程中與他們一同成長(zhǎng)。

其實(shí)，早在回國(guó)前兩年，報(bào)效祖國(guó)、回報(bào)母校的想法就已經(jīng)縈繞在徐帆心頭。

“我記得那是在2020年北京理工大學(xué)80周年校慶的時(shí)候，當(dāng)時(shí)我在國(guó)外通過網(wǎng)絡(luò)觀看校慶典禮?？吹綄W(xué)校的發(fā)展越來越好，了解到國(guó)家對(duì)交叉學(xué)科研究的支持力度越來越大，我非常興奮?！币彩悄菚r(shí)，徐帆聽說了北京理工大學(xué)正在組織特立青年論壇，主要是為了召集海內(nèi)外優(yōu)秀學(xué)者建設(shè)學(xué)校，建設(shè)中國(guó)的未來，徐帆當(dāng)即選擇報(bào)名加入。通過北京理工大學(xué)特立青年論壇，他和學(xué)校方面進(jìn)行了更為深入的交流，詳細(xì)地了解了學(xué)校近年來在生命科學(xué)、計(jì)算科學(xué)、儀器設(shè)備科學(xué)等方面的發(fā)展?fàn)顩r，網(wǎng)絡(luò)另一端傳來的一條條好消息更加堅(jiān)定了其回國(guó)發(fā)展的信念。

2022年年初，徐帆正式成為北京理工大學(xué)前沿交叉科學(xué)研究院的教授、博士生導(dǎo)師。他希望能建立光學(xué)顯微成像和信息重構(gòu)平臺(tái)，打造多學(xué)科交叉的人才隊(duì)伍，將物理驅(qū)動(dòng)的底層光學(xué)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的成像算法開發(fā)，與應(yīng)用驅(qū)動(dòng)生物功能探索相結(jié)合。這是他對(duì)當(dāng)下研究項(xiàng)目的最新部署，也是他邁向長(zhǎng)遠(yuǎn)理想目標(biāo)的漫長(zhǎng)征程中的一小步。

徐帆在他最新開展的研究中指出：“從計(jì)算科學(xué)的角度出發(fā)，超分辨顯微技術(shù)的關(guān)鍵在于如何應(yīng)用信息提取的手段來分析、預(yù)測(cè)和定量細(xì)胞的精細(xì)結(jié)構(gòu)，從海量的單分子數(shù)據(jù)中實(shí)現(xiàn)高精度三維重構(gòu)?！币环矫?，熒光分子的形狀編碼了其位置信息，但厚樣品成像中樣品像差會(huì)扭曲熒光分子的形狀，亟待開發(fā)高精度三維重構(gòu)技術(shù)。另一方面，熒光分子具有稀疏性，要實(shí)現(xiàn)足夠的空間分辨率，就需要大量的圖像幀，對(duì)活細(xì)胞動(dòng)態(tài)分析帶來了困難。此外，“海量的熒光分子構(gòu)成細(xì)胞中的亞細(xì)胞器”也決定了人們需要開發(fā)快速魯棒性的亞細(xì)胞分析工具。結(jié)合計(jì)算的手段和生物物理方法，徐帆希望解決單分子超分辨顯微圖像中精細(xì)結(jié)構(gòu)信息挖掘問題，為復(fù)雜生物系統(tǒng)下實(shí)現(xiàn)高精度三維重構(gòu)提供技術(shù)支撐。

在光學(xué)顯微成像與信息重建領(lǐng)域的傳統(tǒng)研究模式中，設(shè)備搭建、生物應(yīng)用、算法開發(fā)等功能設(shè)備往往是獨(dú)立的，實(shí)際操作相當(dāng)不便。作為新時(shí)代的青年人，徐帆一向敢想敢做：“我要以物理光學(xué)為基礎(chǔ)，進(jìn)行設(shè)備開發(fā)和光學(xué)設(shè)計(jì)，然后結(jié)合顯微成像新方法和新技術(shù)算法驅(qū)動(dòng)，探索設(shè)備算法和應(yīng)用一體化的研究模式來進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)光學(xué)顯微成像與信息重建技術(shù)的自動(dòng)化和智能化?！逼湔诮M建的多學(xué)科交叉的人才隊(duì)伍將成為他實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的強(qiáng)大助力?！翱绯叨鹊男畔⒄蠈?huì)為物理科學(xué)、信息科學(xué)與生命科學(xué)的交叉融合提供幫助，推動(dòng)超分辨顯微技術(shù)向著更深、更快、更精的方向發(fā)展，并對(duì)生物學(xué)探究過程的精細(xì)化和定量化方面起到重要的推動(dòng)作用?！睂?duì)此，徐帆堅(jiān)信不疑。

（責(zé)編：袁園）