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    毒理學(xué)關(guān)注閾值在化妝品安全評(píng)估中的應(yīng)用

    2022-05-30 07:47:28張嘉琪盤瑤
    中國化妝品 2022年10期
    關(guān)鍵詞:決策樹

    張嘉琪 盤瑤

    毒理學(xué)關(guān)注閾值方法是一種適合用于評(píng)估缺乏毒性資料但化學(xué)結(jié)構(gòu)明確且人體暴露量很低的化學(xué)物安全性的方法,其在歐盟已被廣泛使用于化妝品的安全評(píng)估,我國也將其納入到了2021年頒布的《化妝品安全評(píng)估技術(shù)導(dǎo)則》中。本文主要從毒理學(xué)關(guān)注閾值方法的發(fā)展歷程出發(fā),對(duì)方法的原理、概念、數(shù)據(jù)庫的建立等內(nèi)容進(jìn)行闡述,并以植物提取物和皮膚致敏閾值的建立為例,就其在化妝品安全評(píng)估中的應(yīng)用進(jìn)行了探討。

    關(guān)鍵詞:毒理學(xué)關(guān)注閾值;化妝品安全評(píng)估;決策樹;植物提取物;皮膚致敏閾值

    01概述毒理學(xué)關(guān)注閾值(Threshold of Toxicological Concern,TTC) 方法是一種在對(duì)大量化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征和相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)分析的基礎(chǔ)上,為不同類別化學(xué)物的人體暴露水平建立一個(gè)安全閾值的新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。如果人體實(shí)際的暴露量低于該閾值,就可以預(yù)測其不會(huì)對(duì)人體健康造成危害[1]。

    TTC 方法最開始應(yīng)用于食品包裝材料領(lǐng)域。1958年,美國聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案認(rèn)為用于食品包裝材料的化學(xué)物有可能通過其包裝滲入到食品中,所以這些化學(xué)物應(yīng)當(dāng)作為食品添加劑來進(jìn)行安全評(píng)估[2]。但隨后人們意識(shí)到這些食品包裝材料只有極少一部分滲入到食品中,因此,1967年 Frawley 對(duì)食品包裝材料的安全管理問題作出了報(bào)告,TTC 方法的原理由此被提出,即當(dāng)某種缺乏具體毒性數(shù)據(jù)的化學(xué)物對(duì)人體的暴露量低于某一閾值時(shí),對(duì)人體健康產(chǎn)生的危害可以忽略不計(jì)[3]。

    該方法符合歐盟(European Union,EU) 頒布的化妝品動(dòng)物試驗(yàn)禁令,因此其在歐洲率先被應(yīng)用于化妝品領(lǐng)域。2007年歐洲化妝品協(xié)會(huì)(原 COLIPA) 就組織專家對(duì)其進(jìn)行研討,建議可以使用 TTC 方法對(duì)化妝品成分進(jìn)行安全評(píng)估[4]。2012年,歐盟消費(fèi)品安全科學(xué)委員會(huì)(SCCS) 就應(yīng)用 TTC 方法對(duì)化妝品和消費(fèi)品進(jìn)行安全性評(píng)估發(fā)布了意見(SCCP/1171/08)[5]。我國國家藥品監(jiān)督管理局于2021年發(fā)布的《化妝品安全評(píng)估技術(shù)導(dǎo)則》中,明確指出“對(duì)于化學(xué)結(jié)構(gòu)明確,且不包含嚴(yán)重致突變警告結(jié)構(gòu)的原料或風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì),含量較低且缺乏系統(tǒng)毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)時(shí),可參考使用毒理學(xué)關(guān)注閾值(TTC) 方法進(jìn)行評(píng)估”[6]??梢?,TTC 方法在化妝品安全評(píng)估領(lǐng)域的應(yīng)用和發(fā)展前景十分廣闊,但在國內(nèi)只有較少文獻(xiàn)對(duì)該方法進(jìn)行過研究。

    TTC 方法經(jīng)歷了日益完善的發(fā)展過程,1984年,Gold 等基于770種化學(xué)物的3000多個(gè)長期、慢性實(shí)驗(yàn)的毒性數(shù)據(jù),建立了一個(gè)致癌潛因數(shù)據(jù)庫(Carcinogenic Potency Database,CPDB)[7]。1989年Rulis等通過分析 CPDB 中的343種嚙齒類致癌物的毒性資料,建立了慢性劑量與風(fēng)險(xiǎn)概率分布之間的關(guān)系,按照致癌風(fēng)險(xiǎn)為10-6外推,獲得了食品中化學(xué)物濃度的安全閾值0.15?g /(人·天)[8]。隨后,該閾值被被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA) 規(guī)定為“食品包裝材料管理閾值”[9]。在非致癌物的數(shù)據(jù)庫研究方面, Munro 等人建立了一個(gè)包含613種嚙齒類和兔類動(dòng)物非致癌化學(xué)物的數(shù)據(jù)庫,通過分析這613種化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和毒性關(guān)系,首次提出了以結(jié)構(gòu)分類為基礎(chǔ)的多層次的 TTC 方法[10]。

    在上述背景下,基于概率法得出了不同化學(xué)物的 TTC 值,低于該值時(shí)可以認(rèn)為出現(xiàn)不良影響的概率是很低的[11]。目前廣泛使用的 TTC 閾值來自上述兩個(gè)數(shù)據(jù)庫,即包含致癌性數(shù)據(jù)的 CPDB 和包含來自其他毒理學(xué)終點(diǎn)數(shù)據(jù)的 Munro 數(shù)據(jù)庫,兩者的毒性效應(yīng)都是基于口服暴露后的全身效應(yīng)[12]。

    需要特別注意的是,TTC 方法適用于評(píng)估化學(xué)結(jié)構(gòu)明確、能夠有效估計(jì)人體暴露量、濃度較低且缺乏毒性數(shù)據(jù)的化學(xué)物,但該方法不適用于金屬或金屬化合物、有很強(qiáng)生物蓄積性物質(zhì)(如多鹵化二噁英、二苯并呋喃或聯(lián)苯)、強(qiáng)致癌物(如黃曲霉毒素、亞硝基化合物、氧化偶氮類等)、類固醇、蛋白質(zhì)、高分子質(zhì)量的物質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu)未知的混合物等[13],其具體的排除原因見表1。

    Cramer 決策樹是 TTC 方法建立和應(yīng)用的化學(xué)基礎(chǔ),它是一種化學(xué)物分類方法,基于化學(xué)物的結(jié)構(gòu)及其毒性的關(guān)系,根據(jù)33個(gè)與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)的問題,將化學(xué)物分為 Cramer I 類、II 類和 III 類[14],具體見表2。因此,許多化學(xué)物的安全暴露水平可以根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)和具有相似結(jié)構(gòu)特征的化學(xué)物的已知毒性來確定。

    隨著科技的進(jìn)步,越來越多的計(jì)算機(jī)軟件或程序可用于對(duì)化學(xué)物及化妝品成分進(jìn)行 Cramer 分類。例如,ToxTree軟件可提供對(duì)化學(xué)物的 Cramer 分類的評(píng)估[15],Cosmos NG 和SpheraCosmolife可提供對(duì)某一特定暴露量是否會(huì)超過其對(duì)應(yīng)的 TTC 值的評(píng)估[16],這些工具同時(shí)也促進(jìn) Cramer 分類方法的不斷更新[17]。

    02TTC 方法在化妝品領(lǐng)域的發(fā)展Kroes等人分析表明,根據(jù)化學(xué)物不同的吸收和代謝方式,可以實(shí)現(xiàn)將外部劑量外推到內(nèi)部劑量,因此 TTC 方法能夠用于化妝品的局部暴露[18]。但是,目前將 TTC 方法應(yīng)用于化妝品領(lǐng)域遇到的挑戰(zhàn)主要有兩方面,一方面需要建立一個(gè)對(duì)口服毒性研究期間產(chǎn)生的內(nèi)部劑量進(jìn)行相關(guān)評(píng)估的數(shù)據(jù)庫,另一方面來自于暴露途徑。

    首先,建立 TTC 數(shù)據(jù)庫一直受到極大關(guān)注,這些數(shù)據(jù)庫為 TTC 方法在不同領(lǐng)域的應(yīng)用提供了閾值計(jì)算的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。由于 Munro 數(shù)據(jù)庫中納入的化妝品相關(guān)化合物較少[19],而數(shù)據(jù)庫的完整性對(duì)于 TTC 閾值的確定非常關(guān)鍵。針對(duì)化妝品原料,歐盟 SEURAT-1 COSMOS 項(xiàng)目對(duì)用于化妝品相關(guān)的化學(xué)物進(jìn)行了非致癌 TTC 的深入研究。該項(xiàng)目獲得的 Cosmos-TTC 數(shù)據(jù)庫包含552種化學(xué)物(495種化妝品成分),為化妝品相關(guān)物質(zhì)提供了更可靠的閾值[20]。為了擴(kuò)大數(shù)據(jù)庫的化合物覆蓋范圍,同時(shí)對(duì)重復(fù)劑量毒性數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總,以獲得實(shí)用且保守的閾值,2017年 Yang 等人將 Cosmos-TTC 和 Munro 兩個(gè)數(shù)據(jù)庫聯(lián)合起來建立了新的“聯(lián)合集”(Federated DB)[21]。隨后,2020年 Patel 等人將日用香料研究所(Research Institute for Fragrance Materials,RIFM)TTC 數(shù)據(jù)庫中 Cramer 類別 I、II 和 III 中的238、76和162種香料化學(xué)物整合到 Federated DB 中,得出了對(duì)應(yīng)的 TTC 值[22]。這四種不同數(shù)據(jù)集的 TTC 值概述,具體見表3。

    Cosmos-TTC 數(shù)據(jù)集中的 Cramer II 類沒有提出 TTC 值,是因?yàn)?Cramer II 類和 III 類化學(xué)物的分布在該數(shù)據(jù)集中有重疊[23]。SCCS 認(rèn)為,目前 Federated DB 數(shù)據(jù)集提

    出的 Cramer III 類和 I 類分別為2.3、46μg/kg bw/day 的

    閾值適用于化妝品相關(guān)物質(zhì)的安全評(píng)估[24]

    其次,人體對(duì)大多數(shù)化妝品的接觸都是通過皮膚暴露進(jìn)行的,但對(duì)于大多數(shù)物質(zhì)來說,目前進(jìn)行的重復(fù)劑量口服研究要比重復(fù)劑量皮膚研究多得多。因此,可用的皮膚重復(fù)劑量研究數(shù)據(jù)庫太小,無法得出有意義的概率分布和閾值。除此之外,許多物質(zhì)通過口服的暴露量是高于通過皮膚的暴露量的,使用基于口服重復(fù)劑量數(shù)據(jù)的閾值來評(píng)估應(yīng)用于皮膚的成分還有很多有待解決的問題[24]。

    綜上所述,使用 TTC 方法進(jìn)行安全評(píng)估時(shí),需要考慮不同代謝途徑的差異是否會(huì)影響從口服數(shù)據(jù)得出的 TTC 值的適用性,化學(xué)物的理化特性和化妝品的使用方式都會(huì)影響用于與 TTC 值相比較的內(nèi)部暴露劑量[25]。

    03TTC 方法在化妝品安全評(píng)估中的應(yīng)用

    近年來,含有植物成分的化妝品、消費(fèi)品逐漸增多,植物提取物的安全性也受到越來越多的關(guān)注。植物提取物是成分復(fù)雜的混合物,由于天然化學(xué)成分多數(shù)是未知的,其毒性數(shù)據(jù)也十分缺乏,TTC 方法可以很好的解決這一難題[26]。對(duì)于植物提取物,Kawamoto 等人研究得出,90?g/day 的 TTC 值是足夠保守的[27]。對(duì)于具有潛在遺傳毒性物質(zhì)的情況,Mahony 等人也提出了10?g/day 的 TTC 值用于植物提取物的安全評(píng)估[28]。

    由于建立 TTC 方法所使用的數(shù)據(jù)庫中的毒性資料主要來源于動(dòng)物的系統(tǒng)毒性研究,因此獲得的 TTC 閾值僅涉及口服給藥后的全身毒性[29]。而皮膚致敏等局部毒性是進(jìn)行化妝品安全評(píng)估需要主要考慮的毒性效應(yīng),因此很有必要建立針對(duì)皮膚致敏的 TTC 方法。

    有研究對(duì)可用的皮膚致敏性數(shù)據(jù)進(jìn)行了概率分析,建立了皮膚致敏閾值(Dermal Sensitization Threshold, DST),低于該閾值時(shí),即使是未經(jīng)測試的化學(xué)物,也可以認(rèn)為是沒有明顯致敏風(fēng)險(xiǎn)的。首先假設(shè)所有化學(xué)物中有20%是致敏劑,以洗發(fā)水和除臭劑為示例產(chǎn)品類型計(jì)算其 DST,原因是洗發(fā)水是一種廣泛使用的淋洗產(chǎn)品,預(yù)計(jì)其暴露量較低,而除臭劑是一種廣泛使用的駐留產(chǎn)品,可提供較高的暴露量。兩者的 DST 分別為1.64和0.55μg/ cm?,不超過可接受暴露水平(Acceptable Exposure Level,AEL)的概率為95%。除此之外,它們也適用于致敏評(píng)估因子(Sensitization Assessment Factor,SAF)為100或300的任何產(chǎn)品[30]。

    這與Rulis研究致癌性時(shí)采取的方法類似,但兩者的根本區(qū)別是, DST 不是單個(gè)值,應(yīng)用于不同 SAF 產(chǎn)品時(shí)會(huì)有所不同。此外,DST 的單位為μg/cm?,該值的大小取決于產(chǎn)品的使用方式(即單位皮膚表面積使用的產(chǎn)品量、淋洗與駐留等)。如果皮膚使用量足夠低,使用 DST 將不需要對(duì)其進(jìn)行致敏性試驗(yàn)。然而,DST 只是一種概率方法,由于數(shù)據(jù)集有限,分析中也存在不確定性,它并不能保證每一種化學(xué)物的安全性[31]。

    簡而言之,DST 方法基于 TTC 原則,即使未對(duì)化學(xué)物進(jìn)行致敏性測試,也可以確定化學(xué)物的皮膚致敏風(fēng)險(xiǎn)[32]。由于在確定 TTC 的致癌性和系統(tǒng)毒性時(shí)使用了95%的概率水平,所以通常認(rèn)為此概率是合適的。但是化學(xué)物的皮膚致敏效力可能很強(qiáng)或極強(qiáng),這使得應(yīng)用 DST 方法進(jìn)行化妝品安全評(píng)估時(shí)產(chǎn)生了較大的不確定性。隨后有研究對(duì)該方法進(jìn)行了改進(jìn),將化學(xué)物分類為無反應(yīng)性、無代謝反應(yīng)性和反應(yīng)性化學(xué)物,同時(shí)設(shè)置無反應(yīng)性、無代謝反應(yīng)性化學(xué)物的 DST 為900μg/cm?,使用該值將有助于減少對(duì)此類化學(xué)物進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)的需要。對(duì)于反應(yīng)性化學(xué)物則需要逐個(gè)進(jìn)行安全評(píng)估,通過上述改進(jìn)可以提高 DST 方法的可靠性和穩(wěn)定性[33]。

    04展望

    TTC 方法應(yīng)用于化妝品領(lǐng)域的安全評(píng)估,綜合考慮了不同化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、不同的代謝途徑、毒性數(shù)據(jù)庫是否完善,已經(jīng)被證實(shí)是一種科學(xué)的且具有實(shí)用價(jià)值的安全評(píng)估方法。然而,目前 TTC 方法仍然在基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫和局部暴露等方面存在著一些有待解決的關(guān)鍵問題。因此,還應(yīng)當(dāng)通過擴(kuò)大毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫、完善補(bǔ)充決策樹等不同的方式來增加該方法在化妝品領(lǐng)域應(yīng)用的準(zhǔn)確性和可靠性,使 TTC 方法能有效保護(hù)人群健康,提高化妝品的質(zhì)量安全。

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