爭做中國醫(yī)藥創(chuàng)新之“先鋒軍”

周晴晴

“我很開心他有了擴(kuò)展人工智能的能力用在藥物設(shè)計和醫(yī)學(xué)方面的打算，特別是他想到了使用我的計算方法去嘗試添加新的研究元素，將生物機(jī)理和動力學(xué)信息引入傳統(tǒng)的藥物設(shè)計中去。這個想法目前還沒有被制藥行業(yè)使用，我認(rèn)為它有很大的成功機(jī)會……當(dāng)疫情結(jié)束，我一定會親自去我們在杭州的公司，幫助分析、指導(dǎo)動力學(xué)和機(jī)理上的研究。我衷心祝愿晨佇（杭州）生物科技有限公司和支持它的人都能夠取得巨大成功！”一段來自2013年諾貝爾化學(xué)獎得主——阿里耶·瓦謝爾（Arieh?Warshel）教授的祝言為這個名為“晨佇科技”的“新生”醫(yī)藥科技企業(yè)帶來了莫大的肯定與發(fā)展的自信，其中提到的藥物設(shè)計的前沿手段也為我國生物醫(yī)藥領(lǐng)域變革謀求了一種新的可能。而“他”這一代稱，指的則是晨佇（杭州）生物科技有限公司（以下簡稱“晨佇科技”）創(chuàng)始人，香港中文大學(xué)（深圳）醫(yī)學(xué)院、生命健康學(xué)院助理教授，廣東省珠江青年拔尖人才，深圳市孔雀人才——白晨。即便眾多“標(biāo)簽”在身，但當(dāng)走近他時會發(fā)現(xiàn)，他是一位純粹的創(chuàng)業(yè)者、科研工作者。

晨佇科技的創(chuàng)立絕非偶然或沖動，而是白晨在領(lǐng)域內(nèi)多年沉淀，深思熟慮而結(jié)出的碩果。目前，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)通過數(shù)十年的蓬勃生長，已經(jīng)逐漸從“跟蹤模仿”穩(wěn)步邁向“原始創(chuàng)新”。在如此百年未有之大變局的時代背景下，于化學(xué)領(lǐng)域求學(xué)數(shù)年、在生物化學(xué)結(jié)合領(lǐng)域積極實踐的白晨，從“健康中國”戰(zhàn)略指引的前行方向中精準(zhǔn)捕捉到了其職業(yè)生涯的發(fā)展機(jī)遇。他決心帶領(lǐng)團(tuán)隊將藥物靶標(biāo)的機(jī)理、動力學(xué)研究創(chuàng)新性地與AI藥物設(shè)計相結(jié)合，在“晨”光熹微之際，打造出一條全新的AI藥物研發(fā)路線。

博觀而約取

與阿里耶·瓦謝爾教授的相遇還要追溯至白晨“初出茅廬”的科研成長時期。在此之前，上海交通大學(xué)的求學(xué)經(jīng)歷已經(jīng)為他在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法和計算化學(xué)方面打下了堅實的理論基礎(chǔ)，此后在美國布蘭迪斯大學(xué)（Brandeis?University）度過的5年時間更讓他開闊了科研視野，進(jìn)一步完善了對行業(yè)的認(rèn)知。其間，他不僅在導(dǎo)師朱迪斯·赫茲菲爾德（Judith?Herzfeld）教授的指導(dǎo)下開發(fā)出了一種全新的亞原子力場——LEWIS系列第三代，“它使用顯式電子，可比隱式電子更高效地被賦予極化性和反應(yīng)性”；還成功推動了第一代LEWIS的落地應(yīng)用，并將其推廣至水合氫離子和氫氧根離子的表面傾向、自電離和電中和的研究之中。

而階段性成功的短暫欣喜遠(yuǎn)不足以使白晨停下挑戰(zhàn)自我的步伐，“博士畢業(yè)后，我對用計算方法研究復(fù)雜生物大分子機(jī)器這一課題很感興趣，因此選擇加入了阿里耶·瓦謝爾教授的團(tuán)隊”。正是這種無懼跳出科研舒適圈的拼搏與努力，讓白晨收獲了這位科學(xué)巨匠的高度贊譽：“白晨曾經(jīng)在南加州大學(xué)長期從事我的研究助理工作，在那里，他展示了深刻的思想和對生物醫(yī)藥的濃厚興趣?！边@也同時為成功邀請諾獎得主擔(dān)當(dāng)晨佇科技的重要支撐力量埋下了伏筆。而白晨自己也在博學(xué)精思之后，逐漸開啟了大尺度生物分子機(jī)器的多維度建模和計算模擬與藥物開發(fā)方面的研究。

2020年11月，白晨正式回國加入香港中文大學(xué)（深圳），并建立起了自己的課題組。“我們課題組致力于對各類重要大分子生物體系開展結(jié)構(gòu)、功能、機(jī)理和藥物開發(fā)方面的研究工作。同時以這些機(jī)理研究為驅(qū)動力，結(jié)合人工智能技術(shù)，開展創(chuàng)新小分子、大分子藥物研發(fā)工作。我希望能夠?qū)嶒炇业难芯砍晒麑崿F(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，又不想‘假手于人，所以在今年注冊成立了晨佇生物科技有限公司，致力于創(chuàng)新藥物的研發(fā)工作?！边@是公司的創(chuàng)立宗旨，也是白晨的科研決心。

厚積而薄發(fā)

“機(jī)理研究是理解靶點蛋白工作過程以及藥物分子如何影響這個過程的基礎(chǔ)，創(chuàng)新藥物研發(fā)是分子機(jī)理研究的延伸?！边@是白晨奉為圭臬的科研方針，也是其在公司埋首研發(fā)時，對合作伙伴常掛在嘴邊的諄諄叮囑。有此感悟，仍是源自其深厚的學(xué)術(shù)積淀。

白晨發(fā)現(xiàn)，如果不搞清楚蛋白活化的機(jī)理，則極有可能在制藥過程中導(dǎo)致嚴(yán)重錯誤。對此，他解釋道：“傳統(tǒng)的AI藥物設(shè)計主要關(guān)注提高小分子與靶標(biāo)蛋白非活性態(tài)和（或）活性態(tài)這兩個穩(wěn)定狀態(tài)的親合力繼而對以此為AI模型的核心數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，而忽略了藥物分子對過渡態(tài)能量及能壘的影響。這樣的后果就是，蛋白的活化工作過程就是一個‘黑盒子，而這可能會帶來嚴(yán)重的錯誤?！钡K于科技的發(fā)展水平，過去人們疏于注意這一點實為“情有可原”。

首先，對蛋白質(zhì)過渡態(tài)的捕捉和機(jī)理研究都非常難。過渡態(tài)構(gòu)象在實驗層面是無法獲得的，其存在時間往往只有幾到幾十飛秒（10-15秒），業(yè)內(nèi)普遍采用的XRD和cryo-EM技術(shù)來不及對其進(jìn)行捕捉。此外，在計算模擬方面，一個靶點蛋白一般包含幾萬個氨基酸原子，在如此大的自由度下進(jìn)行構(gòu)象從非活化到活化態(tài)的轉(zhuǎn)化和采樣，無疑是為科研人員提出了巨大挑戰(zhàn)。最后，如何將伴隨構(gòu)象轉(zhuǎn)化過程的物理、化學(xué)事件（例如ATP水解、ADP解離等）與構(gòu)象變化耦合起來得到完整的工作路徑，又是一個令學(xué)界冥思苦想的難題。“無論何種研究，其得到的結(jié)果必須經(jīng)得起同行評議的檢驗和推敲，并且理論預(yù)測的結(jié)果要能和實驗符合。能把這件事做好，絕非易事?！卑壮垦a(bǔ)充道。

“要攻克這些關(guān)卡，機(jī)理研究就需要和AI技術(shù)相結(jié)合?！痹诒举|(zhì)上，藥物分子設(shè)計是要去探索一個化學(xué)空間，找到有藥效的分子。但因為藥物分子的化學(xué)空間過于龐大（約為1060），相當(dāng)于宇宙中所有原子的總和，所以只有使用AI技術(shù)才能夠充分探索。那么，訓(xùn)練數(shù)據(jù)的好壞就成了影響人工智能模型性能的決定性因素。確定這一點后，白晨率領(lǐng)團(tuán)隊創(chuàng)新性地引入了分子對靶標(biāo)蛋白機(jī)理影響的動力學(xué)信息，通過這些數(shù)據(jù)提高了AI訓(xùn)練的“天花板”。“對此我可以自信地說，晨佇科技目前是世界范圍內(nèi)第一家有能力做到這一點的藥物研發(fā)公司?！卑壮繄远ǖ?。

另外，據(jù)白晨透露，這一科研思維已經(jīng)得到了眾多行業(yè)專家的認(rèn)可。他們不僅在公司內(nèi)部構(gòu)建了志同道合的創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊，除瓦謝爾教授外，還吸納了許多教授級科研人才。在他們的支持下，晨佇科技聚力打造了一個從靶點發(fā)現(xiàn)，靶標(biāo)蛋白出發(fā)，經(jīng)歷機(jī)理研究、AI藥物（大分子、小分子、偶聯(lián)藥物）設(shè)計，從而得到先導(dǎo)化合物，進(jìn)行實驗檢測的創(chuàng)新藥物研發(fā)平臺，并在此基礎(chǔ)上開啟了多條研發(fā)管線?！拔覀冞x擇的靶標(biāo)蛋白類型豐富且極具代表性，目前包括了酶、離子通道、G蛋白偶聯(lián)受體等，這些都是特別重要的藥物靶點。其中，進(jìn)展最快的管線已經(jīng)完成了前期的藥物分子設(shè)計，即將進(jìn)入分子合成及臨床前生化實驗驗證階段?！边@意味著，晨佇科技的第一個化合物可能不日產(chǎn)出。

雖然鋒芒初現(xiàn)，但一款創(chuàng)新藥物從研發(fā)到成功上市，絕對是一個長期且持續(xù)的攻關(guān)過程，不可能畢其功于一役，因此更需要業(yè)內(nèi)多家公司、眾多有識之士的勠力同心、通力合作。白晨也深諳此理，他說：“晨佇科技將始終堅持以創(chuàng)新為本，專注于整個流程最前期的藥物發(fā)現(xiàn)階段，致力于為業(yè)內(nèi)提供更可靠的先導(dǎo)化合物，做好原創(chuàng)醫(yī)藥的‘先鋒軍，然后再不斷提高自身的研發(fā)實力，向更重要、更難的藥物靶點發(fā)起沖鋒。只希望在不遠(yuǎn)的將來，我和我背后的團(tuán)隊能夠和業(yè)內(nèi)同仁一起推動國內(nèi)原研藥的成功，為更多人的健康事業(yè)保駕護(hù)航。”

（責(zé)編：關(guān)弋）