板凳甘坐廿年冷，只為心中科研夢

張雅慧

跬步千里，行之久遠(yuǎn)?？蒲惺且稽c(diǎn)一滴經(jīng)驗(yàn)的沉淀，而復(fù)旦大學(xué)生理與病理生理學(xué)系教授陳思鋒所取得的成績與他數(shù)十載海內(nèi)外的科研深耕息息相關(guān)。年輕時(shí)離開故土，陳思鋒就已經(jīng)是領(lǐng)域內(nèi)的佼佼者，但面對擺在人生十字路口的抉擇，他還是毅然決然地選擇走向未知，去挑戰(zhàn)更高水平的研究工作。在研究中，他瞄準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域前沿，甘坐冷板凳20年，涉入前人未曾攻克之難題，在干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、血管內(nèi)膜疾病的發(fā)生機(jī)制、糖尿病及其并發(fā)癥的免疫機(jī)制和免疫治療、急性肺損傷研究中積累了豐富的科研經(jīng)驗(yàn)。

源浚者流長，根深者葉茂。以基礎(chǔ)研究為根，陳思鋒從未停止過創(chuàng)新探索。如今作為復(fù)旦大學(xué)特聘教授，他還在和團(tuán)隊(duì)成員們扎根于血管類疾病的基礎(chǔ)研究，為之后的成果應(yīng)用筑路前行。在陳思鋒的科研之路上，似乎從來沒有停下來的時(shí)候。在他看來，科研不僅是一份工作，而是自己的事業(yè)、自己的興趣，他愿意為此付出更多精力，為國家為社會創(chuàng)造更多價(jià)值。

醫(yī)學(xué)逐夢——從學(xué)生到科研工作者的蛻變

出生于1963年的陳思鋒，和那個年代的大多數(shù)孩子一樣，從小就有從軍報(bào)國的理想。從小品學(xué)兼優(yōu)的他，還不到16歲便參加了高考，最終以優(yōu)異的成績考入第二軍醫(yī)大學(xué)海軍醫(yī)學(xué)系，并在這里度過了自己的本科與研究生時(shí)期。

研究生階段，陳思鋒開始接觸到急性肺損傷領(lǐng)域的相關(guān)研究工作。一般來說，急性肺損傷是由于各種致病原因?qū)е碌姆尾繐p傷，它可進(jìn)一步引起急性呼吸窘迫綜合征或者是多器官功能障礙綜合征?！笆聦?shí)上，絕大多數(shù)急性肺損傷都是因?yàn)轶w內(nèi)某個器官損傷導(dǎo)致的全身性的炎癥及血管性損傷，因此肺損傷與血管之間有著密切的聯(lián)系?！标愃间h說。在研究生導(dǎo)師的領(lǐng)導(dǎo)下，他每周都要從事3次狗的胰腺炎所致的肺損傷研究，每次都要連續(xù)工作36個小時(shí)。但高強(qiáng)度的實(shí)驗(yàn)工作，并沒有消磨陳思鋒的研究意志。正是通過這段時(shí)間的科研錘煉，他在相關(guān)領(lǐng)域的研究水平有了長足的進(jìn)步。

1988年研究生畢業(yè)后，陳思鋒選擇繼續(xù)留在第二軍醫(yī)大學(xué)病理生理學(xué)教研室開展研究工作。隨著其研究水平的提升，年輕的陳思鋒很快在團(tuán)隊(duì)中獨(dú)當(dāng)一面，在學(xué)校任職的9年間，他先后主持了3項(xiàng)國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目，榮獲省部級科技進(jìn)步獎等7項(xiàng)獎項(xiàng)。通過多年在領(lǐng)域內(nèi)腳踏實(shí)地前行，他一步步成為急性肺損傷領(lǐng)域的新興青年力量。

遠(yuǎn)赴海外——首涉腺相關(guān)病毒（AAV）研究

探索、嘗鮮，無論是對科研，還是對生活，陳思鋒不但對不確定性毫不畏懼，反而一次又一次跳出舒適圈，挑戰(zhàn)自我。在高校就職9年，且在國內(nèi)發(fā)展順風(fēng)順?biāo)H，陳思鋒做了一個讓人出乎意料的決定——去國外從事科學(xué)研究，去接觸更多領(lǐng)域內(nèi)的新興技術(shù)。

1997年，在德國洪堡獎學(xué)金的資助下，陳思鋒漂洋過海來到了德國馬格德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科從事科研工作。在此之后，他又先后在美國佛羅里達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科、美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校醫(yī)學(xué)院內(nèi)科從事科研工作，并在這一時(shí)期接觸到了干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。

“一般人體發(fā)生病變之后，器官組織會受到破壞，身體的機(jī)能也不能完全恢復(fù)，這就是我們所說的后遺癥。而干細(xì)胞醫(yī)學(xué)被稱為再生醫(yī)學(xué)，特別是在破壞的機(jī)體不能再生或者機(jī)體再生能力不能滿足的情況下，我們就會選擇采用干細(xì)胞治療。”陳思鋒說。

干細(xì)胞的作用不計(jì)其數(shù)，但是從21世紀(jì)初到現(xiàn)在，領(lǐng)域內(nèi)對其進(jìn)行了大量科研探索，卻只研發(fā)了幾個針對非常見病的干細(xì)胞產(chǎn)品，而其中原因便是因?yàn)楦杉?xì)胞的副作用無法攻克?！安还芨杉?xì)胞的治療作用有多少種，只要副作用有一種，就會導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。”陳思鋒說。在這一背景下，陳思鋒決心從基因治療出發(fā)，擴(kuò)大干細(xì)胞的作用，以減少其用藥量，避免副作用的產(chǎn)生。早在2004年，陳思鋒就作為首席科學(xué)家承擔(dān)美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）AAV載體項(xiàng)目，并成為中國最早從事這一方向研究的科學(xué)家之一。

在基因治療中，病毒載體技術(shù)是目前主要的基因?qū)敕绞剑@一技術(shù)的進(jìn)步很大程度上驅(qū)動著基因治療領(lǐng)域的發(fā)展。AAV作為一種小型病毒載體在遞送系統(tǒng)中有很多優(yōu)勢，比如致病性低、高效持續(xù)表達(dá)、易于操作等。AAV載體攜帶的治療基因進(jìn)入細(xì)胞后，能夠?qū)⑵滢D(zhuǎn)錄并翻譯為功能蛋白，從而達(dá)到治療疾病的目的。

在美國從事科研工作期間，陳思鋒作為助理教授級研究員與AAV基因載體發(fā)明人、美國科學(xué)院院士伯恩斯（Berns）教授合作4年，與其合作發(fā)表論文6篇，為所有早期各種AAV亞型的設(shè)計(jì)和定型作出重要貢獻(xiàn)，并在這一期間主持了美國國立衛(wèi)生研究院關(guān)于AAV轉(zhuǎn)基因干細(xì)胞治療項(xiàng)目。在這一項(xiàng)目中，他先將干細(xì)胞在體外導(dǎo)入治療基因，再將攜帶有治療基因的干細(xì)胞重新輸入體內(nèi)，開創(chuàng)了體外基因治療的先河。

科研攻堅(jiān)

——去除干細(xì)胞副作用

兩耳不聞窗外事，一心投入科研中。不管是在海外從事科研工作，還是回國進(jìn)行科學(xué)研究，陳思鋒一直有著獨(dú)有的專注與堅(jiān)韌。正是多年來甘坐冷板凳，沉下心來做學(xué)問的精神與態(tài)度，引領(lǐng)著他攻克了許多前人未解的科研謎團(tuán)。

去除干細(xì)胞轉(zhuǎn)化的瓶頸，保留干細(xì)胞療效，一直是陳思鋒及其團(tuán)隊(duì)科研人員努力的方向。干細(xì)胞要在組織器官發(fā)揮作用，除了骨髓、淋巴和血管疾病外，都需要先從血管內(nèi)跑到血管外，這一過程包括兩個步驟：黏附于血管壁和從血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞間隙遷移到血管外，黏附這一步驟最快幾分鐘就可以完成，而出血管需要幾個小時(shí)，因?yàn)楦杉?xì)胞的直徑是血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙的一千多倍，因此干細(xì)胞用量過大或者用量小但集中在某一部位，就可能形成干細(xì)胞栓，引起組織缺血壞死。為攻克這一難點(diǎn)，陳思鋒采取綜合措施，使干細(xì)胞臨時(shí)粘附力降低、跑得快、跑得遠(yuǎn)，解決了這一棘手問題。

誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞是通過體外誘導(dǎo)、將已經(jīng)定向分化為特定細(xì)胞的體細(xì)胞，逆向重編程，重新獲得具有分化為人體各種細(xì)胞能力的多能干細(xì)胞。此外，由于體細(xì)胞通常是可以從患者自身的細(xì)胞中分離出來的，所以可以防止免疫排斥的發(fā)生。但是在2019年之前，領(lǐng)域內(nèi)大部分人都認(rèn)為誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞無法在體內(nèi)應(yīng)用，一旦應(yīng)用便會在體內(nèi)形成畸胎瘤。

在這一現(xiàn)狀下，陳思鋒團(tuán)隊(duì)在研究畸胎瘤形成機(jī)理的同時(shí)，也在研究其應(yīng)對策略。他們主要利用體內(nèi)的組織微環(huán)境對干細(xì)胞進(jìn)行控制，讓其在體內(nèi)的行為過程和功能根據(jù)人體的需要而展開，避免干細(xì)胞在人體內(nèi)自行其是引起的副作用，用可以發(fā)表幾十篇論文的工作量，消除了人們對其后遺癥的困擾。“至此之后，再也沒有人說誘導(dǎo)性干細(xì)胞不能在體內(nèi)使用了?！标愃间h說。

2006年到復(fù)旦大學(xué)這一平臺之后，陳思鋒仍舊馬不停蹄地開展科研工作。結(jié)合之前的研究基礎(chǔ)，他把研究方向瞄準(zhǔn)了1型糖尿病這一自身免疫性疾病。

中國雖然是全球1型糖尿病發(fā)病率最低的國家之一，但由于人口基數(shù)大，患病人數(shù)位居全球前列。其發(fā)病涉及免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)等免疫過程，與陳思鋒之前的研究方向相契合。同時(shí)，陳思鋒提出治療性1型糖尿病樣損傷的理論，即晚期2型糖尿病病人必須注射人工胰島素，由于與人體自身產(chǎn)生的天然人胰島素存在結(jié)構(gòu)差異，使人體產(chǎn)生抗胰島素抗體和細(xì)胞免疫，在損傷2型糖尿病病人體內(nèi)剩余胰島的同時(shí)，中和注射到體內(nèi)的胰島素，導(dǎo)致病人糖尿病越來越重且對注射的胰島素越來越不敏感。

在國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“1型糖尿病的遺傳與免疫發(fā)病機(jī)制和相關(guān)防控技術(shù)研究”項(xiàng)目的支撐下，陳思鋒和研究團(tuán)隊(duì)通過攻關(guān)探索，明確了1型糖尿病的遺傳與免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制，建立了較全面的1型糖尿病自身抗體和抗自身抗體的抗體數(shù)據(jù)和實(shí)物庫，發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證預(yù)防及治療1型糖尿病的新方法與新靶點(diǎn)。相關(guān)成果為后續(xù)糖尿病的診斷和治療奠定了理論基礎(chǔ)。

回溯陳思鋒的人生之路，他在海內(nèi)外探索、漂泊40多年，雖然研究地點(diǎn)在改變，但他始終心系科研，用熱血與擔(dān)當(dāng)詮釋著科研人員的使命感。現(xiàn)如今，陳思鋒還在科研領(lǐng)域中步履不停前行著。目前，在引領(lǐng)團(tuán)隊(duì)圍繞干細(xì)胞治療心血管疾病這一方向開展攻關(guān)探索的同時(shí)，陳思鋒最大的愿望就是希望自己所做的科研成果能夠盡快推向轉(zhuǎn)化。“基礎(chǔ)研究是整個科學(xué)體系的源頭，在科學(xué)研究中深耕多年，我還是希望未來科研成果能夠真正扎根于社會中，造福于更多患者的治療?！标愃间h說。

（責(zé)編：張聞）