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    分子靶向和免疫治療在兒童惡性實(shí)體瘤中的應(yīng)用進(jìn)展

    2022-05-30 09:24:53蔣莎義呂志寶
    上海醫(yī)藥 2022年25期
    關(guān)鍵詞:免疫治療兒童

    蔣莎義 呂志寶

    蔣莎義,醫(yī)學(xué)博士,上海市兒童醫(yī)院血液腫瘤科主任醫(yī)師。中國抗癌協(xié)會小兒腫瘤專業(yè)委員會委員,上海市抗癌協(xié)會兒童腫瘤專業(yè)委員會副主任委員,上海市健康科技協(xié)會基因健康專委會常務(wù)委員,國家腫瘤微創(chuàng)治療產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新戰(zhàn)略聯(lián)盟委員會委員。主持包括國家自然科學(xué)基金在內(nèi)的多項(xiàng)科研課題,在國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文70余篇。

    通信作者:呂志寶,主任醫(yī)師,教授,博士生導(dǎo)師,上海市兒童醫(yī)院副院長,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科學(xué)院副院長,現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會小兒外科分會常務(wù)委員,中國醫(yī)師協(xié)會小兒外科分會常務(wù)委員,中國抗癌協(xié)會小兒腫瘤分會常務(wù)委員,中華醫(yī)學(xué)會小兒外科分會肝膽學(xué)組副組長,上海醫(yī)學(xué)會小兒外科分會主任委員,上海市醫(yī)學(xué)會外科分會委員,國際肝膽胰協(xié)會中國分會兒科專業(yè)委員會副主任委員,中國醫(yī)師協(xié)會住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)兒外科專業(yè)委員會委員,《中華小兒外科雜志》、《臨床小兒外科雜志》、《臨床兒科雜志》、《上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)》等雜志編委,World Journalof Pediatric Surgery副主編。

    摘要:目的:深入了解小分子靶向藥物和免疫治療在兒童惡性實(shí)體瘤中的應(yīng)用進(jìn)展。方法:對獲批用于兒童惡性實(shí)體瘤的分子靶向和免疫治療藥物的兒科臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。結(jié)果:分別有近10種小分子靶向藥物和免疫治療藥物用于兒童惡性實(shí)體瘤臨床,主要治療復(fù)發(fā)難治或/和手術(shù)難以切除的病例。I期臨床均顯示出良好的耐受性。某些腫瘤完全或部分客觀反應(yīng),如伴ALK異常的炎性肌成纖維細(xì)胞瘤和間變大淋巴瘤對克唑替尼,TRK融合腫瘤對拉羅替尼,都有可觀反應(yīng)。在免疫治療藥物中療效顯著的是GD2單克隆抗體,提高了高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒生存率20%左右。結(jié)論:小分子靶向和免疫治療藥物是目前兒童復(fù)發(fā)難治惡性實(shí)體瘤的治療策略,進(jìn)一步提高了這類患兒的生存率,也是探索新療法的研究方向。

    關(guān)鍵詞:分子靶向藥物 免疫治療 惡性實(shí)體腫瘤 兒童

    中圖分類號:R733.7文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A文章編號:1006—1533(2022)S2—0214—10

    引用本文蔣莎義,呂志寶,分子靶向和免疫治療在兒童惡性實(shí)體瘤中的應(yīng)用進(jìn)展.上海醫(yī)藥,2022,43(S2):214-223.

    Advance of molecular targeted agents and immunotherapy applied to chil-dren with malignant solid tumors

    JIANG Shayi,LYUZhibao

    (Department of Hematology and Oncology,Children's Hospital of Shanghai,Shanghai 200062,China)

    ABSTRACT Objeetive: To further understand the advance of small molecule targeted drugs and immunotherapy applying in children with malignant solid tumors.Methods: To review the research literature on the application of molecular targeted and immunotherapeutic drugs approved for children with malignant solid tumors.Results:There are nearly 10 small molecule targeted drugs and immunotherapeutic drugs used in the clinical treatment of children's mnalignant solid tumors.Atpresent,it is mainly used for patients with recurrence and refractory tumors and/or difficult to resect by surgery. Phase I clinical trials show good tolerance.Some tumors have complete or partial objective response. For example, inflammatory myofibroblastoma and anaplastic lymphoma with abnormal ALK have objective response to crizotinib and TRK fusion tumor to larotrectinib.Among immunotherapeutic drugs,GD2 monoclonal antibody is an outstanding one, improving the survival rate of children with high-risk neuroblastoma by about 20%.Conclusion:Small molecule targeted drugs and immunotherapies are currently the treatment strategies for children with relapsed and refractory malignant solid tumors,which further improve the survival rate of such children and are also the exploration direction of new therapies.

    KEY WORDS molecular targeted agents;immunotherapy;malignant solid tumors;children

    當(dāng)今腫瘤治療的藥物多種多樣,包括細(xì)胞毒化療藥物、激素、分子靶向和免疫治療。分子靶向和免疫治療是近10年興起、發(fā)展迅速且具有廣闊應(yīng)用前景的腫瘤藥物治療方法,前者針對惡性腫瘤病理生理信號通路的靶點(diǎn)精準(zhǔn)打擊,阻擾腫瘤細(xì)胞生物活動;后者則是通過免疫調(diào)定點(diǎn)干預(yù)、抗體與腫瘤特有的抗原結(jié)合等,激活各類免疫細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒活性。靶向和免疫治療藥物在成人腫瘤治療中如雨后春筍一樣涌現(xiàn),而針對兒童的獲批的相關(guān)藥物僅10余種,如拉羅替尼、司美替尼、克坐替尼和達(dá)妥昔單抗等(表1)。這里僅就美國FDA已批準(zhǔn)的可用于兒童實(shí)體腫瘤的這兩類藥物作一簡要綜述。

    1分子靶向藥物

    某些抑癌基因或癌基因異常,產(chǎn)生異常調(diào)節(jié)蛋白,改變正常下游多種酪氨酸激酶信號通路而促腫瘤發(fā)生、進(jìn)展。與實(shí)體瘤的發(fā)生相關(guān)的有血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)等激活受體通路。分子靶向藥物多為這些通路上受體酪氨酸激酶的抑制劑(TKI),靶向信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵酪氨酸激酶,阻止腫瘤細(xì)胞生長和存活。

    1.1拉羅替尼(larotrectinib)和恩曲替尼(entrec- tinib)

    神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸受體激酶(NTRK)基因(NTRK1、NTRK2和NTRK3)編碼原肌球蛋白受體激酶(TRK)蛋白家族(TRKA、TRKB和TRKC),在各種生物過程和細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)中起作用。NTRK基因可以與多種伴侶基因融合,所表達(dá)的嵌合蛋白通過組成型激酶激活,驅(qū)動腫瘤發(fā)生(2。所以,NTRK基因融合見于多種成人和兒童惡性腫瘤,是這些腫瘤的致癌驅(qū)動因素]。

    拉羅替尼和恩曲替尼是第一代TRK抑制藥物,可逆性與TRK結(jié)合,阻止TRK融合蛋白非配體依賴性組成型激活的實(shí)體瘤生長。

    一項(xiàng)應(yīng)用拉羅替尼單藥于24名中位年齡為4.5歲的兒童局部晚期和轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn),包括嬰兒型纖維肉瘤(n=8)、其他軟組織肉瘤(n=7)和甲狀腺乳頭狀癌(n=2)。腫瘤存在TRK融合者17例,無TRK融合者7例。不良事件主要為1級丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞降低。TRK融合陽性腫瘤患兒93%達(dá)到客觀反應(yīng)。1例嬰兒型纖維肉瘤在12個(gè)周期后停藥觀察,1個(gè)月后進(jìn)展,再次用藥仍使腫瘤縮小。本研究中唯一的1例治療中進(jìn)展的NTRK融合的嬰兒型纖維肉瘤治療中進(jìn)展病例,于復(fù)發(fā)腫瘤中檢測到溶劑前沿(solvent front)抗性突變Gly623Arg TRKC。7例TRK融合陰性腫瘤患兒均對治療無反應(yīng)。推薦II期臨床試驗(yàn)劑量(RP2D)為100mg/㎡2,2次/d,28d為1個(gè)周期5]。

    上述臨床試驗(yàn)(NCT02637687)中有5例NTRK融合的患兒(0.4~12歲)患有局部晚期嬰兒纖維肉瘤(3例)或軟組織肉瘤(2例),對拉羅替尼均有效,并在4~9個(gè)周期后進(jìn)行了非致殘性手術(shù)切除,3例為RO切除、2例分別為R1、R2切除。開始手術(shù)前至少停用拉羅替尼24h;如需要,手術(shù)48h后恢復(fù)用藥。3名患者在術(shù)前獲得完全(2例)或接近完全(治療效果>98%,1例)病理反應(yīng),術(shù)后停用拉羅替尼7至15個(gè)月無復(fù)發(fā);2名腫瘤切緣呈陽性患兒,繼續(xù)接受拉羅替尼治療[6]。

    除了TRK,恩曲替尼還是原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS1和ALK的抑制劑,并可穿透血腦屏障。ROS1和ALK的基因融合導(dǎo)致致癌途徑的組成部分激活7-8]NTRK及其融合蛋白在某些罕見兒童腫瘤中發(fā)生率高(>90%),包括嬰兒纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤;在某些腫瘤中發(fā)生率較低(5%~25%),如兒童神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、黑色素瘤和甲狀腺乳頭狀癌;而在一些常見兒童腫瘤中罕見表達(dá),包括急性白血病或軟組織肉瘤[9-10]。

    一項(xiàng)I/II期兒童和青少年臨床試驗(yàn),納入<22歲的實(shí)體瘤患者,部分伴有NTRK1/2/3、ROS1或ALK融合,口服恩曲替尼的劑量遞增。其最常見的治療相關(guān)不良事件是體重增加(48.8%)和骨折(20.9%);RP2D是300mg/㎡;43名患兒(中位年齡7歲)可進(jìn)行療效評估,在融合陽性腫瘤患者中,客觀反應(yīng)率為57.7%。納入293例NTRK、ROS1或ALK陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的另一臨床試驗(yàn)中,恩曲替尼劑量在成人為600~800mg/d,兒童為250~750mg·m-2·d-1(包含16名20歲以下的兒童和青少年復(fù)發(fā)或難治NTRK或ROS1陽性的腦或顱外實(shí)體瘤患兒);可評估療效數(shù)據(jù)的患者中,73%達(dá)到完全或部分的反應(yīng)[12]。

    1.2司美替尼(selumetinib)和曲美替尼(trametinib)

    RAS/RAF/MEK/ERK通路基因的改變可致經(jīng)典絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)調(diào)節(jié)失調(diào)。作為下游途徑,MAPK信號(MEK/ERK)的異常激活通常是因?yàn)镽AS 或BRAF基因功能獲得性突變或神經(jīng)纖維瘤病1型(neurofibromatosis type I,NF1)基因缺失或失活性突變所致。該通路是許多人類癌癥發(fā)病機(jī)制中最常見的失調(diào)級聯(lián)信號之一[13]。雖然在人類腫瘤中常見突變基因是BRAF、RAS和NF1而非編碼MEK蛋白的基因,但由于MEK在MAPK級聯(lián)信號中的核心作用,已被用作治療靶點(diǎn)。

    司美替尼即是選擇性MEK抑制劑。而NF1是一種常染色體顯性遺傳性腫瘤易感綜合征,位于染色體17q11.2.5的NF1抑癌基因在90%的病例中突變,導(dǎo)致NF1基因產(chǎn)物神經(jīng)纖維蛋白功能喪失,增加了RAS活性而促進(jìn)下游MAPK級聯(lián)信號途徑激活。司美替尼用于不能手術(shù)的NF1相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤(PNF)兒童,70%左右的患兒腫瘤縮?。?415],疼痛減輕、生活質(zhì)量改善,阻止了疾病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展[6]。一般劑量是25mg/㎡,口服2次/d,28d為1個(gè)周期,連續(xù)服用。試驗(yàn)中最長67個(gè)周期。副作用包括痤瘡樣皮疹、胃腸道反應(yīng)和肌酸激酶升高[14-16]。

    伴有RAF、NF1等涉及MAPK通路因子突變的24例復(fù)發(fā)難治實(shí)體瘤患兒(中位年齡14歲)接受司美替尼治療,7例高級別膠質(zhì)瘤(high-grade glioma,HGG)和7例橫紋肌肉瘤。沒有觀察到客觀反應(yīng)。3例最佳應(yīng)答是疾病穩(wěn)定,包括2例HGG患兒(NF1突變,6個(gè)周期;KRAS突變,12個(gè)周期)。6個(gè)月無進(jìn)展生存率為15%。5例(25%)患者經(jīng)歷了3級及以上的不良事件。司美替尼在MAPK通路突變的上述腫瘤中作為單藥治療的療效有限[1]。

    曲美替尼是MEK1/MEK2可逆、高度選擇性抑制劑,具有良好的口服生物利用度(72%)。食物可使曲美替尼AUC降低24%,Cmax降低70%,因此建議在禁食條件下,餐前1h或餐后2h服用。在一項(xiàng)多中心回顧性研究中,分析了18例使用曲美替尼治療低級別膠質(zhì)瘤(low-grade glioma,LGG)的患兒,6例部分反應(yīng)、2例輕微反應(yīng)和10例穩(wěn)定疾病,疾病控制率為100%。對治療反應(yīng)的是BRAF和NF1驅(qū)動的腫瘤。中位治療時(shí)間為12.5個(gè)月。3名患者在停藥2~4個(gè)月出現(xiàn)疾病進(jìn)展。89%發(fā)生治療相關(guān)不良事件。44%出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件,最常見的是皮疹和甲溝炎,其中6名(33%)患者需要減少劑量,2名(11%)患者需要停止治療[18]。

    NF1患兒除進(jìn)展為PNF外,還可伴發(fā)LGG,可導(dǎo)致頑固性疼痛、神經(jīng)功能缺損、因壓迫導(dǎo)致的器官功能障礙等。PNF和LGG對化療不敏感,主要采用手術(shù)治療。6例伴廣泛PNF或LGG的兒童NF1接受曲美替尼治療,年齡為21個(gè)月至14歲。所有患兒均部分緩解或疾病穩(wěn)定。2例危及生命的PNF患者在臨床癥狀顯著改善和發(fā)育追趕的同時(shí),出現(xiàn)了部分影像學(xué)改善9]。

    1.3達(dá)拉非尼(dabrafenib)

    達(dá)拉非尼是一種有效和選擇性的RAF激酶抑制劑,靶向BRAFV600E突變。

    越來越多的兒童癌癥中發(fā)現(xiàn)BRAFV600E突變,見于50%的兒童惡性黑色素瘤[20]、57%朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis,LCH)患兒[2、20.7%神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤、50.8%的多形性黃色星形細(xì)胞瘤以及各類兒童低級別膠質(zhì)瘤(pediatric low-grade glioma,pLGG)[22-23]。這些數(shù)據(jù)表明,BRAFV600E可能是許多兒童癌癥的治療靶點(diǎn)。

    在對有BRAFV600E突變的27例復(fù)發(fā)/難治性實(shí)體瘤(含LCH)患兒應(yīng)用達(dá)拉非尼的I期臨床試驗(yàn)中,最常見的3/4級不良事件是黃斑丘疹和關(guān)節(jié)痛(各2例),未觀察到劑量限制毒性;第2階段劑量為5.25mg·kg-·d-(年齡<12歲)和4.5mg·kg-1·d-1)(年齡≥12歲)分2次服用,每天不超過300mg[24]。在該臨床試驗(yàn)(NCT01677741)的第1、2階段共32例pLGG,包括毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(n=13)、神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤(n=7)和多形性黃色星形細(xì)胞瘤(n=3)等,中位年齡8.9歲;客觀反應(yīng)率44%(14/32):1例完全反應(yīng)和13例部分反應(yīng)。5例疾病穩(wěn)定[25]。

    無法切除的腦干浸潤性神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤患兒常規(guī)化療+放療后無進(jìn)展生存率低。有研究報(bào)道:達(dá)拉非尼可使BRAFV600E突變的這種腫瘤迅速消退,臨床和放射學(xué)有顯著和持久的改善;盡管所有患者在停藥后幾天到幾周內(nèi)都出現(xiàn)了快速的臨床和放射學(xué)復(fù)發(fā),但當(dāng)重新引入達(dá)拉非尼時(shí),又會顯示快速和持續(xù)的治療反應(yīng);長期使用該靶向治療耐受性良好[26]。

    1.4克唑替尼(crizotinib)

    克唑替尼是ALK、肝細(xì)胞生長因子受體c-Met和ROS1酪氨酸激酶受體及其致癌變體(例如,MET突變或ALK融合)的選擇性小分子口服抑制劑[2]。ALK定位于細(xì)胞膜,由ALK基因編碼合成?;钚訟LK調(diào)節(jié)涉及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等信號通路,在細(xì)胞生長、分化和凋亡中發(fā)揮作用。ALK基因在胚胎發(fā)育后失活,但可以通過染色體易位、拷貝數(shù)擴(kuò)增或點(diǎn)突變而被激活[28]。ALK基因是發(fā)生易位的熱點(diǎn)部位,已知有超過22種伴侶基因和60種融合蛋白。ALK異常見于間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)、IMT和NB等多種腫瘤[29]。

    美國兒童腫瘤協(xié)作組(Children's Oncology Group, COG)早期I期臨床試驗(yàn)納入79例1~22歲進(jìn)展難治性腫瘤患兒,應(yīng)用單藥克唑替尼。耐受性良好,3、4級不良事件為中性粒細(xì)胞減少和肝酶升高。RP2D為每次280mg/㎡,2次/d。其中14例患兒的腫瘤對治療完全或部分反應(yīng),主要集中在伴ALK異常的腫瘤病例,包括ALCL和IMT[30]。

    COG的一項(xiàng)II期臨床研究納入26例復(fù)發(fā)/難治性ALK陽性ALCL和14例轉(zhuǎn)移性或不能手術(shù)的ALK陽性IMT患兒,每日2次口服克唑替尼。以每次165(ALCL165)和280(ALCL280)mg/㎡治療的ALCL患者的總有效率分別為83%和90%。IMT患兒(以每次100、165和280mg/㎡治療)的總有效率為86%。ALCL165完全反應(yīng)83%(5/6);ALCL280完全反應(yīng)80%(16/20)、部分反應(yīng)10%(2/20);IMT完全反應(yīng)36%(5/14)、部分反應(yīng)50%(7/14)。最常見的藥物相關(guān)不良事件是中性粒細(xì)胞減少[31]。

    對ALK陽性NB患兒而言,療效還受ALK突變類型限制。20例復(fù)發(fā)/難治性NB患者接受克唑替尼治療,每次280mg/㎡,每日2次,28d為1個(gè)周期,每3個(gè)周期評價(jià)療效??陀^應(yīng)答率為15%:所有3名應(yīng)答患兒都有體細(xì)胞ALK Arg1275Gln突變,是NB中最常見的ALK突變類型,其中2名患兒疾病長期穩(wěn)定,分別為10和13個(gè)周期。另2種突變ALK Phe1174Leu和ALK Phel174Val 患兒,疾病都在治療中進(jìn)展。ALK擴(kuò)增患兒對克唑替尼無反應(yīng)。最常見的不良事件是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少[32]。

    1.5依維莫司(everolimus)

    mTOR是普遍存在的絲氨酸-蘇氨酸激酶,參與細(xì)胞周期、血管生成和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)。在許多人類癌癥中,激活mTOR的細(xì)胞信號通路發(fā)生異常[33]。依維莫司是mTOR的小分子抑制劑,抑制mTOR,導(dǎo)致細(xì)胞G1期阻斷和凋亡,并可抑制血管生成[34]

    持續(xù)口服依維莫司在復(fù)發(fā)/難治性實(shí)體瘤的兒童中耐受性良好,劑量限制性毒性(DLT)包括腹瀉和黏膜炎。3~5mg/㎡時(shí)顯著抑制兒童外周血單個(gè)核細(xì)胞的mTOR信號通路。實(shí)體瘤兒童的RP2D為5mg/㎡(35]。8例復(fù)發(fā)難治軟組織肉瘤和骨肉瘤及5例顱內(nèi)腫瘤接受依維莫司與貝伐單抗聯(lián)合治療,同樣耐受性良好,30%晚期病例疾病穩(wěn)定。外周血單核細(xì)胞中的mTOR生物標(biāo)志物磷酸-4EBP1 Thr/37/46從基線到第27天顯著降低(P=0.045),提示依維莫司對mTOR的抑制作用。RP2D為依維莫司4mg/㎡,貝伐單抗8mg/kg,4周為1個(gè)周期[36]。依維莫司聯(lián)合化療治療CIC-LEUTX融合并合并TSC2基因突變的中樞胚胎性腫瘤,可使疾病控制,可能與TSC2蛋白參與mTOR/AKT途徑有關(guān)[37]。另有該藥治療中樞低級別膠質(zhì)瘤的報(bào)道[38]。

    1.6卡博替尼(cabozantinib)

    卡博替尼抑制多種酪氨酸激酶,包括血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)、MET、轉(zhuǎn)染期間重排(RET)和內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞激酶(TEK)。在兒童實(shí)體瘤I期臨床試驗(yàn)中安全性、耐受性良好,99.7%接受治療的患兒的毒性為1~2級,包括高血壓、腹瀉、手足綜合征和甲狀腺功能減退,一般在護(hù)理或藥物減量后即可緩解;RP2D是40mg·m-2·d-1[39]。包含兒童病例的一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn),39例尤因肉瘤和42例骨肉瘤可評估療效:骨肉瘤為16.7%部分緩解,33.3%病情穩(wěn)定;尤因肉瘤為25.6%部分緩解,38.4%病情穩(wěn)定[40]。另一針對年齡大于16歲NF1的I/II期臨床試驗(yàn),在NF1相關(guān)PNF中,使腫瘤體積減少和疼痛改善;有2名受試者因手足綜合征而停用卡博替尼1]。還有報(bào)道卡博替尼治療TFE3融合、表達(dá)MET的兒童腎癌[42)和NB43],疾病得到控制。

    1.7塞爾帕替尼(selpercatinib)

    該藥是一種激酶抑制劑,其抑制野生型RET和多種突變的RET亞型以及VEGFR1和VEGFR3。RET編碼的 RET蛋白由神經(jīng)營養(yǎng)因子激活,誘導(dǎo)受體二聚化、激酶結(jié)構(gòu)域磷酸化,對神經(jīng)系統(tǒng)以及腎臟發(fā)育等起著至關(guān)重要作用。在RET融合的腫瘤中,伴侶基因融合到RET基因的遠(yuǎn)端部分,產(chǎn)生組成性活性嵌合蛋白。其融合和突變見于多種腫瘤:甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌和非小細(xì)胞肺癌等。而在黑色素瘤、軟組織肉瘤和卵巢癌等,RET融合的報(bào)道很少(<1%)[4445]。

    多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2型(MEN2)中的甲狀腺髓樣癌(MTC)是由RET原癌基因突變引起的。塞爾帕替尼治療兒童術(shù)后復(fù)發(fā)進(jìn)展的MEN2的MTC,血清降鈣素和癌胚抗原(CEA)下降,腫瘤體積縮小。不良反應(yīng)包括短暫且可逆的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血清膽紅素1~2級升高和便秘。2

    塞爾帕替尼對伴有RET基因融合的嬰兒肌纖維瘤/血管外皮細(xì)胞瘤并肺轉(zhuǎn)移、對化療不敏感的轉(zhuǎn)移性嬰兒纖維肉瘤和足脂肪纖維瘤病都顯示出療效,90mg/㎡,2次/d,28d為1個(gè)周期4]。其中一例嬰兒型纖維肉瘤患兒伴有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移腫瘤,90mg/㎡時(shí)腦脊液塞爾帕替尼濃度4.5ng/mL,當(dāng)增加劑量至180mg/㎡,2次/d時(shí),腦脊液濃度16ng/mL。6個(gè)周期后顱內(nèi)腫瘤反應(yīng)率達(dá)66%,無治療相關(guān)不良事件(47]。一項(xiàng)針對晚期RET改變的實(shí)體瘤或原發(fā)CNS腫瘤患兒的I/II期兒科臨床試驗(yàn)(NCT03899792)正在進(jìn)行中。

    1.8他澤司他(tazemetostat)

    是zeste同源物增強(qiáng)子2(EZH2)的選擇性抑制劑。EZH2作為甲基轉(zhuǎn)移酶,可催化組蛋白H3的賴氨酸27單甲基化、二甲基化和最終三甲基化,標(biāo)志著組蛋白對轉(zhuǎn)錄的抑制[48]。高活性EZH2在干細(xì)胞和祖細(xì)胞中抑制與細(xì)胞周期阻滯和終末分化有關(guān)的基因。隨著細(xì)胞開始分化,EZH2活性越來越受到SWI/SNF染色質(zhì)重塑多蛋白復(fù)合物的對抗,這有助于促進(jìn)細(xì)胞終末分化4。EZH2活性異常上調(diào)和SWI/SNF復(fù)合物因基因突變致功能喪失(例如,亞基INI1缺失)在人類腫瘤中廣泛存在[50]。兒科腫瘤臨床前試驗(yàn),他澤司他在橫紋肌樣腫瘤模型中顯示出顯著的抗腫瘤活性(5。有研究納入62例16歲以上轉(zhuǎn)移性或晚期上皮樣肉瘤,免疫組化分析失去INI1表達(dá)或/和雙等位基因SMARCBI(編碼INI1的基因)改變,使用他澤司他800mg,2次/d,持續(xù)服用。結(jié)果顯示其具有良好的耐受性,3級或以上的治療相關(guān)不良事件包括貧血(6%)和體重減輕(3%);26%在32周時(shí)疾病仍處于控制中;他澤司他提示有可能改善晚期上皮樣肉瘤患者的預(yù)后[52]。

    2免疫治療

    免疫逃逸使腫瘤細(xì)胞更加肆無忌憚地生長和侵襲,免疫系統(tǒng)的這種“隱形性”是由抑制性或調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞被募集到腫瘤微環(huán)境以及腫瘤細(xì)胞自身表達(dá)免疫抑制性抗原來介導(dǎo)的,前者抑制各種免疫細(xì)胞對腫瘤的免疫攻擊;后者增強(qiáng)了免疫檢查點(diǎn)的免疫抑制作用,如腫瘤細(xì)胞通過操縱細(xì)胞程序性死亡蛋白1(PD-1)及其配體(PD-L1)的相互作用而抑制T細(xì)胞的細(xì)胞毒性[53]。腫瘤的免疫治療既是通過抗體與腫瘤特有抗原結(jié)合來激活免疫細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性,或采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑對抗腫瘤細(xì)胞對PD-1/PD-L1的操控而恢復(fù)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。還可通過體外工程化T細(xì)胞識別并殺傷腫瘤細(xì)胞。

    2.1免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICls)

    ICIs已在成人腫瘤治療中廣泛應(yīng)用。正常情況下,免疫檢查點(diǎn)分子與其配體結(jié)合,抑制T細(xì)胞的免疫效應(yīng)。檢查點(diǎn)分子包括PD-1、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)、T細(xì)胞淋巴細(xì)胞活化基因-3(lymphocyte activation gene-3,LAG-3)等。ICIs特異性與PD-1、 CTLA4、PD-L1和其他免疫檢查點(diǎn)分子結(jié)合,可以有效地阻止腫瘤生長和促進(jìn)腫瘤消退,在一些成人晚期癌癥中顯示出顯著的療效(54],并可在患有與種系錯(cuò)配修復(fù)缺陷相關(guān)的實(shí)體腫瘤的兒童中誘導(dǎo)腫瘤消退[55]。

    2.1.1伊匹單抗(ipilimumab)

    伊匹單抗是一種抗CTLA-4抗體。CTLA-4是免疫球蛋白超家族的成員,主要在活化淋巴細(xì)胞中表達(dá),與抗原呈遞細(xì)胞(antigen-presenting cells,APC)上存在的 B7-1誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受,是T細(xì)胞激活和效應(yīng)器功能的負(fù)調(diào)節(jié)器,導(dǎo)致免疫應(yīng)答的下調(diào)。一項(xiàng)I期研究對33例小于21歲的晚期實(shí)體瘤患兒給予高達(dá)10mg/kg的伊匹單抗,免疫相關(guān)不良事件包括胰腺炎、肺炎、結(jié)腸炎、內(nèi)分泌疾病和轉(zhuǎn)氨酶升高。有6名受試者在4~10個(gè)周期內(nèi)病情穩(wěn)定(黑素瘤、骨肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤和滑膜肉瘤)[56]。另一項(xiàng)研究針對年齡在12~18歲、無法切除的III期或IV期惡性黑色素瘤患者,每3周給予伊匹單抗3mg/kg或10mg/kg,結(jié)果顯示伊匹單抗在這個(gè)年齡段黑色素瘤患者中表現(xiàn)出抗腫瘤活性,其安全性與成人相似[5]。

    2.1.2帕博利珠單抗(pembrolizumab)

    FDA于2020年6月16日批準(zhǔn)了PD-1抗體帕博利珠單抗用于成人和兒童腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutationalburden,TMB)高的、不能切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤患者。TMB被定義為一個(gè)腫瘤體細(xì)胞編碼區(qū)突變的總數(shù)。高突變狀態(tài)指每兆堿基至少10個(gè)突變(≥10mut/Mb)。TMB反映了特定腫瘤內(nèi)整體體細(xì)胞基因組突變負(fù)荷。多項(xiàng)研究結(jié)果表明,較高的突變負(fù)荷似乎會增加新抗原形成和免疫系統(tǒng)識別的可能性。不同腫瘤類型的TMB不同,同一腫瘤類型不同個(gè)體之間也存在差異。

    一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn),納入30家醫(yī)院的8~15歲的PD-L1陽性、復(fù)發(fā)或難治性實(shí)體瘤或淋巴瘤155例。每周接受一次初始劑量為2mg/kg的帕博利珠單抗,靜脈注射。56%患者發(fā)生了各類級別的治療相關(guān)不良事件,最常見的是貧血(8%)、疲勞(8%)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(7%)、發(fā)熱(7%)、血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(6%)、腹瀉、甲狀腺功能減退、惡心和黃斑丘疹(各5%)。8%患者發(fā)生了3~5級治療相關(guān)不良事件,最常見的是淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降(2%)和貧血(1%)。其中有復(fù)發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤患者15例,9名患者獲得了客觀緩解,與霍奇金淋巴瘤的其他臨床試驗(yàn)一樣[60],顯示出較好療效。在其余136例其他類型淋巴瘤和實(shí)體瘤患兒中,8例有部分反應(yīng)(腎上腺皮質(zhì)癌和間皮瘤各2例,惡性神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤、上皮樣肉瘤、淋巴上皮癌和惡性橫紋肌瘤各1例),客觀反應(yīng)患兒比率為5.9%[61]。

    2.1.3納武單抗(nivolumab)

    一種人源化IgG4單克隆PD-1阻斷抗體,每2周給藥一次(240mg或3mg/kg)或每4周一次(480mg或6mg/kg),由FDA批準(zhǔn)用于成人和兒童(年齡>12歲)的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高或錯(cuò)配修復(fù)缺陷的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。

    一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、單臂的I/II期試驗(yàn),納入85例、1~30歲復(fù)發(fā)難治非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤:橫紋肌肉瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、NB、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金惡性淋巴瘤和黑色素瘤。納武單抗,3mg/kg,60min內(nèi)靜脈滴注,第1天和第15天,28d為1個(gè)周期。I期試驗(yàn)無劑量限制毒性,3mg/kg為兒科RP2D。II期試驗(yàn)中,47%出現(xiàn)貧血,非血液毒性為疲勞(37%)。無3級或4級不良事件。在淋巴瘤患者中觀察到反應(yīng):30%霍奇金淋巴瘤和10%非霍奇金惡性淋巴瘤,所有反應(yīng)者均有PD-L1表達(dá)。在其他腫瘤類型中未觀察到客觀反應(yīng)[62]。

    納武單抗單藥治療10例中位年齡為15.1歲的晚期惡性實(shí)體瘤患者,包括惡性皮膚黑色素瘤(n=5)、腦腫瘤(n=2)、腦惡性黑色素瘤(n=1)、霍奇金淋巴瘤(n=1)和軟組織肉瘤(n=1)。4例患者病情完全緩解:3例皮膚惡性黑色素瘤和1例結(jié)節(jié)型經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。整個(gè)組診斷后24個(gè)月的總生存率為36%。2名接受納武單抗和伊普利單抗聯(lián)合治療的患者沒有緩解。在4/10患者中觀察到免疫治療的不良事件,副作用可控[63]。

    有納武單抗聯(lián)合達(dá)妥昔單抗治療曾使用過達(dá)妥昔單抗并多次復(fù)發(fā)的NB,獲得完全緩解[64]。

    2.1.4阿維單抗(avelumab)

    阿維單抗是抗PD-L1抗體,在成人已顯示抗多種腫瘤活性,并且最初批準(zhǔn)每2周給藥10mg/kg,但隨后基于藥代動力學(xué)將其改為單劑量800mg。21例年齡<18歲的難治/復(fù)發(fā)實(shí)體瘤患者應(yīng)用阿維單抗的I期臨床試驗(yàn),RP2D:年齡<12歲或體重<40kg的兒童,每2周15mg/kg;年齡≥12歲及體重≥40kg的患者,每2周800mg(65)]。后續(xù)的II期臨床試驗(yàn),患兒耐受性良好。未觀察到客觀反應(yīng),4例中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者疾病穩(wěn)定[66]。

    2.2抗體依賴細(xì)胞毒性的免疫治療

    有較高免疫原性的腫瘤對上述免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制的免疫療法反應(yīng)較好。兒童腫瘤雖然也是由于發(fā)育過程中相關(guān)蛋白的異常表達(dá)和調(diào)節(jié)造成的,但這部分發(fā)育過程中表達(dá)的蛋白質(zhì)在發(fā)育完成后的正常組織中沉默,自身的T細(xì)胞已經(jīng)無法識別這些所謂的“癌胚抗原”,導(dǎo)致了大部分兒童腫瘤中缺少腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞的浸潤,因而對免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑響應(yīng)率較低。所以,對兒童腫瘤的免疫治療更專注于利用外來抗體與腫瘤特有抗原結(jié)合激發(fā)免疫反應(yīng)的研究,靶向NB細(xì)胞的特異性單抗應(yīng)運(yùn)而生。這其中,以雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂(GD2)單克隆抗體為代表。

    NB是兒童期最常見的顱外惡性實(shí)體腫瘤,60%的患兒歸為高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤。高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤在傳統(tǒng)治療中的5年生存率低于40%,大多數(shù)患兒從骨、骨髓等殘存微小病灶的轉(zhuǎn)移灶部位復(fù)發(fā)。GD2特異性表達(dá)于NB細(xì)胞,抗GD2單克隆抗體(MoAb)的免疫治療是目前治療微小殘留疾病的主要策略,其作用機(jī)制包括直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、NK細(xì)胞和中性粒細(xì)胞參與的抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)、補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和抗體依賴性的細(xì)胞吞噬作用?,F(xiàn)有兩種抗GD2抗體研究最為廣泛:ch14.18和3F8。ch14.18衍生嵌合抗體包括達(dá)妥昔單抗(dinutuximab)和達(dá)妥昔單抗β(dinutuximab-β),分別獲得2015年FDA和2017年的歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn);3F8的人源化形式,naxitamab于2020年接受加速FDA批準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)和/或難治性NB[67]。

    COG對226例高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗(yàn),入組患者已完成誘導(dǎo)治療、自體干細(xì)胞移植和放射治療,并被隨機(jī)分配至異維甲酸+達(dá)妥昔單抗、IL-2和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的免疫治療組與單用異維甲酸組?;颊呙總€(gè)療程接受達(dá)妥昔單抗的劑量為25mg*m-2·d-1),連續(xù)4d。每4周1個(gè)療程,共5個(gè)療程。達(dá)妥昔單抗顯著改善無病生存率(EFS)和總生存率(OS)(2年EFS 66%vs 46%,P=0.01;2年OS 86%vs 75%,P=0.02)。52%的患者出現(xiàn)3、4或5級疼痛,23%和25%的患者分別出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征和過敏反應(yīng),該研究結(jié)果是兒童HR-NB治療里程碑性成果[68]。上述COG隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)(ANBL0032)繼續(xù)

    隨訪,中位隨訪時(shí)間9.9年。達(dá)妥昔單抗組(n=114)和僅異維甲酸組(n=112),5年EFS分別為56.6%、46.1%(P=0.045);5年OS為73.2%、56.6%(P=0.042)[69]。在歐洲使用中國倉鼠卵巢細(xì)胞產(chǎn)生的達(dá)妥昔單抗β的II期臨床試驗(yàn)證明添加IL-2增加毒性,與不添加相比療效無顯著差異:3年EFS60%對56%;4級非血液毒性28%對9%[70]。2006年,SIOPEN開展了一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn),比較達(dá)妥昔單抗β+異維甲酸與單用異維甲酸治療在維持治療高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的療效,EFS分別是42%和57%,OS分別是50%和64%[7]。與COG達(dá)妥昔單抗療效類似。COG達(dá)妥昔單抗治療復(fù)發(fā)難治性NB臨床試驗(yàn),35名患者中,18名隨機(jī)分為伊立替康-替莫唑胺-替西羅莫司(temsirolimus)組,17名分為伊立替康-替莫唑胺-達(dá)妥昔單抗組,中位隨訪時(shí)間為1.26年,客觀反應(yīng)率為6%對53%[72]。隨后的擴(kuò)大樣本的研究也顯示出較好的療效[73]。人源化GD2抗體3F8(naxitamab)治療IV期NB,同樣效果顯著[74-75]。抗GD2抗體的免疫療法使IV期神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療效果明顯提高。

    腫瘤的化學(xué)治療在兒科有著優(yōu)于成人的療效,但某些腫瘤仍然對化療不敏感,如炎性肌成纖維細(xì)胞瘤、嬰兒型纖維肉瘤;某些晚期進(jìn)展性惡性實(shí)體腫瘤仍然是兒科腫瘤治療的難題,如高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤。小分子靶向藥物和特異性抗體的免疫治療使這類患兒大大獲益,是進(jìn)一步突破治療難點(diǎn)、探索高效治療方法的研究方向。

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    (收稿日期:2022-09-19)

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