新型腫瘤藥治療前列腺癌的進(jìn)展

王珊珊 葉定偉

通信作者：葉定偉教授，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)，泌尿外科學(xué)科帶頭人，泌尿腫瘤MDT首席專(zhuān)家，上海市泌尿腫瘤研究所所長(zhǎng)，復(fù)旦大學(xué)前列腺腫瘤研究所所長(zhǎng)，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）前列腺癌專(zhuān)委會(huì)主任委員，中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)泌尿外科專(zhuān)委會(huì)主任委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤專(zhuān)委會(huì)（CACA—GU）前任主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)（CUA）腫瘤學(xué)組副組長(zhǎng)兼中國(guó)前列腺聯(lián)盟（CPCC）主任委員，CSCO尿路上皮癌專(zhuān)委會(huì)副主任委員，CSCO腎癌專(zhuān)委會(huì)副主任委員和CSCO免疫治療專(zhuān)委會(huì)副主任委員，上海市抗癌協(xié)會(huì)泌尿腫瘤專(zhuān)委會(huì)主任委員、NCCN腎癌診治指南中國(guó)版編寫(xiě)組副組長(zhǎng)、NCCN前列腺癌、腎癌和膀胱癌亞洲診治共識(shí)專(zhuān)家委員會(huì)委員，晚期前列腺癌圣加侖共識(shí)專(zhuān)家委員會(huì)委員、亞太前列腺癌學(xué)會(huì)（APPS）主任委員，亞太冷凍外科學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)。主持國(guó)家級(jí)、省部級(jí)科研基金50余項(xiàng)。發(fā)表論文論文622篇（SCI 360篇）。主編主譯專(zhuān)著9本，發(fā)明專(zhuān)利25項(xiàng)。牽頭國(guó)際國(guó)內(nèi)多中心臨床實(shí)驗(yàn)和研究74項(xiàng)。以第一完成人獲上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、教育部科技成果一等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)，2012年獲國(guó)家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)（第三完成人）。獲國(guó)家衛(wèi)健委有突出貢獻(xiàn)中青年專(zhuān)家，吳階平泌尿外科醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)，上海市領(lǐng)軍人才，上海市醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才，上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人，上海工匠稱(chēng)號(hào)，全國(guó)衛(wèi)生計(jì)生系統(tǒng)先進(jìn)工作者稱(chēng)號(hào)，享受?chē)?guó)務(wù)院特殊政府津貼。

摘要：前列腺癌是男性常見(jiàn)的惡性腫瘤，高居男性惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率的第二位，僅次于肺癌。中國(guó)前列腺癌患者約70％在初診時(shí)已是晚期，這為我國(guó)前列腺腫瘤的治療帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。近年來(lái)隨著多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)的發(fā)布，以及精準(zhǔn)測(cè)序精準(zhǔn)診療的推進(jìn)，前列腺癌的治療格局正在發(fā)生迅速改變。本文對(duì)前列腺癌領(lǐng)域的最新藥物進(jìn)展進(jìn)行了梳理，包括第二代新型抗雄激素通路藥物、骨靶向治療、放射性配體療法、其他小分子靶向藥物、免疫治療等，為前列腺癌的診療及藥物選擇提供優(yōu)化選擇依據(jù)。

關(guān)鍵詞：抗雄激素受體抑制劑 ?PARP抑制劑 免疫治療 核素治療

中圖分類(lèi)號(hào)：R737.25文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1006—1533（2022）S2—0173—08

引用本文王珊珊，葉定偉．新型腫瘤藥治療前列腺癌的進(jìn)展［J］．上海醫(yī)藥，2022，43（S2）：173—180．

Progression of novel agents in the management of prostate cancer

WANG Shanshan，YEDingwei

（Department of Urology，F(xiàn)udan University Shanghai Cancer Center，Shanghai 200032，China）

ABSTRACT Prostate cancer is a prevalent male malignancy worldwide ranking second highest incidence after lung cancer.InChina，major（about 70%）prostate cancer patients are in the advanced stage when diagnosed and the five year overall survival rate is only 53.8%，which brings great challenges for the treatment.Recent years with the publishing of several large clinical trial results and the advancement of precision medicine，the treatment landscape is changing rapidly，This article presents a review of the recent research including Poly （ADP-ribose） polymerase inhibitors，AR-targeted therapy、Bone-targeting treatments，Prostate-specific membrane antigen theranostics，Immunotherapy and other targeting agents，provides a optimizing strategies for further treatments.

KEY WORDS AR-targeted therapy;poly（ADP-ribose）polymerase inhibitors; immunotherapy;emitting radionuclide

前列腺癌發(fā)病率高，嚴(yán)重威脅著男性健康。目前局限期前列腺癌的主要治療手段為主動(dòng)監(jiān)測(cè)、根治性手術(shù)或放療。歐美發(fā)達(dá)國(guó)家及我國(guó)經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)地區(qū)中心的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，局限期前列腺癌的5年生存率接近100%。而根治性治療后復(fù)發(fā)或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病的前列腺癌生存率較低，5年生存率僅不到30％，因此迫切需要有效的新型藥物和組合來(lái)管理晚期前列腺癌。半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy，ADT）是晚期前列腺癌的主要治療方式，然而近20年出現(xiàn)的許多新型藥物已顛覆了晚期前列腺癌的傳統(tǒng)治療格局。我們?cè)诖藢?duì)前列腺癌領(lǐng)域的新型抗癌藥物的最新進(jìn)展進(jìn)行了梳理。

1抗雄激素通路藥物

1.1阿比特龍

阿比特龍是孕烯醇酮衍生的3-吡啶基甾體藥物，不可逆地抑制CYP17A1酶。CYP17A1酶在類(lèi)固醇性激素合成的途徑中起關(guān)鍵作用，能合成鹽皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素、雄激素和雌激素等激素。阿比特龍可將孕烯醇酮轉(zhuǎn)化為17-OH-孕烯醇酮，并將17-OH-孕烯醇酮轉(zhuǎn)化為去氫表雄酮，抑制雄激素合成（2]。阿比特龍也可使糖皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇的合成降低，引起腎上腺皮質(zhì)激素水平上調(diào)導(dǎo)致高血壓、低鉀血癥等，應(yīng)聯(lián)合皮質(zhì)醇使用降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。目前阿比特龍聯(lián)合潑尼松獲批用于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC）和轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（metastatic castration sensitive prostate cancer，mCSPC）的治療。

阿比特龍獲批上市的關(guān)鍵試驗(yàn)COU-AA-301是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照皿I期臨床研究，入組多西他賽治療失敗或無(wú)應(yīng)答的mCRPC患者，以2：1比例隨機(jī)分配到阿比特龍聯(lián)合潑尼松組或安慰劑聯(lián)合潑尼松組。結(jié)果顯示阿比特龍聯(lián)合潑尼松組的總生存期明顯優(yōu)于安慰劑聯(lián)合潑尼松組（14.8個(gè)月vs10.9個(gè)月；HR 0.65；95％CI 0.54～0.77；P＜0.0001）。次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和PSA反應(yīng)率，也均有優(yōu)秀的表現(xiàn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義3]。為了擴(kuò)大阿比特龍的適應(yīng)證，接下來(lái)的III臨床試驗(yàn)COU-AA-302在未接受化療的mCRPC患者中進(jìn)行探索。1088名mCRPC患者按照1：1比例被隨機(jī)分配到阿比特龍聯(lián)合潑尼松組或安慰劑聯(lián)合潑尼松組，結(jié)果顯示阿比特龍聯(lián)合潑尼松組中位總生存期（overall survival，OS）達(dá)34.7個(gè)月，顯著優(yōu)于安慰劑聯(lián)合潑尼松組的30.3個(gè)月。

另外兩項(xiàng)重磅研究LATITUDE和STAMPEDE研究則奠定了阿比特龍?jiān)谵D(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌中的治療地位。LATITUDE研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的皿I期臨床試驗(yàn)，納入全球多中心的1199例高危mCSPC患者入組，其對(duì)高危因素的定義為：Gleason評(píng)分≥8、至少存在3處骨病灶、存在可測(cè)量的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，3個(gè)條件至少滿(mǎn)足2個(gè)。入組患者按1：1隨機(jī)分為阿比特龍聯(lián)合潑尼松及ADT組，及安慰劑聯(lián)合ADT組。研究結(jié)果阿比特龍聯(lián)合治療組與安慰劑聯(lián)合治療組對(duì)比，其中位OS及PFS明顯延長(zhǎng)（53.3個(gè)月vs34.7個(gè)月，HR0.62，P＜0.001），中位PFS（33個(gè)月vs14.8個(gè)月，HR 0.47，P＜0.001）。兩組總的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)⑤。STAMPEDE是前列腺癌領(lǐng)域目前最大宗的隨機(jī)對(duì)照、多臂、多期、多中心的臨床研究，STAMPEDE（G組）招募1917名高危局部晚期或轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌患者，其中52％為轉(zhuǎn)移性患者。患者按1：1隨機(jī)分配至阿比特龍聯(lián)合潑尼松及ADT組或安慰劑聯(lián)合ADT組作為一線治療。主要研究終點(diǎn)為OS。研究結(jié)果顯示在總?cè)巳褐?，?lián)合治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)更低（184人vs 262人；HR0.63；95％CI 0.52～0.76；P＜0.001），治療失敗風(fēng)險(xiǎn)更低（248人vs 535人；HR 0.29；95％CI 0.25～0.34；P＜0.001）。聯(lián)合治療組3年生存率83％，明顯優(yōu)于單藥治療組76％（HR 0.63；95％CI 0.52～0.76；P＜0.001）。不良反應(yīng)方面聯(lián)合治療組發(fā)生3至5級(jí)不良事件的概率更高（47％vs33％），但其中聯(lián)合治療組報(bào)告的患者數(shù)量較少（12％），而ADT單藥治療組則為22％[6]。STAMPEDE 研究結(jié)果證實(shí)一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌采用阿比特龍聯(lián)合潑尼松及ADT方案獲益更多。

除了新型內(nèi)分泌藥物，多西他賽化療在前列腺癌的治療中也有非常重要的作用。STAMPEDE研究是多臂多期研究，同期對(duì)比了多西他賽組和阿比特龍組的療效。566例患者按照2：1比例分為阿比特龍聯(lián)合潑尼松及ADT組，多西他賽聯(lián)合ADT組，主要研究終點(diǎn)為OS。研究結(jié)果顯示，兩組OS未顯示出顯著差異，但阿比特龍聯(lián)合潑尼松及ADT組較多西他賽聯(lián)合ADT組可降低治療失敗風(fēng)險(xiǎn)49％（HR＝0.51，95％CI 0.39～0.67，P＜0.001），降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)35％（HR＝0.65，95％CI0.48～0.88，P＝0.005）。在不良反應(yīng)方面，兩組的3～5級(jí)不良事件相當(dāng)，分別為48％和50％，但阿比特龍組生活質(zhì)量?jī)?yōu)于多西他賽組78]。最常見(jiàn)的阿比特龍相關(guān)不良反應(yīng)包括外周水腫、低鉀血癥、尿路感染、肝功能指標(biāo)升高、消化不良、血尿、高血壓和骨折等。對(duì)于有心血管疾病、以及患有易引起血壓升高、低鉀血癥或液體潴留的基礎(chǔ)疾病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

PEACE-1研究是一項(xiàng)在mCRPC患者中應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合阿比特龍潑尼松和／或局部放療的III期臨床研究。其中標(biāo)準(zhǔn)治療的選擇包括單純ADT或多西他賽聯(lián)合ADT治療。所有患者被分為4組：標(biāo)準(zhǔn)治療組、阿比特龍潑尼松聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療組、放療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療、阿比特龍潑尼松聯(lián)合放療及標(biāo)準(zhǔn)治療組。在總體人群中，阿比特龍潑尼松聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療組可顯著延長(zhǎng)患者OS（5.7年vs 4.7年；HR＝0.83，95％CI 0.69～0.99，P＝0.034）；進(jìn)一步分析顯示，在多西他賽聯(lián)合ADT人群中，聯(lián)用阿比特龍同樣可顯著改善患者OS（尚未達(dá)到vs4.4年；HR＝0.75，95％CI 0.59～0.96，P＝0.021）[9]。阿比特龍潑尼松聯(lián)合放療及標(biāo)準(zhǔn)治療組的降低了46％進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，至進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)接近2.3年，但此方案的不良反應(yīng)需要引起重視：如中性粒細(xì)胞缺乏、高血壓等。

1.2恩扎盧胺

雄激素受體（androgen receptor，AR）是一種核受體，在細(xì)胞質(zhì)與雄激素結(jié)合后，從細(xì)胞質(zhì)易位到細(xì)胞核中，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子作用激活下游效應(yīng)基因。AR通路在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移惡化中起著及其關(guān)鍵的作用。新一代雄激素受體抑制劑恩扎盧胺是一種新型選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性AR抑制劑，比第一代AR抑制劑結(jié)合能力高5～8[01]

恩扎盧胺可以從三種層面來(lái)抑制雄激素受體信號(hào)通路：抑制雄激素受體與配體結(jié)合、抑制雄激素受體從細(xì)胞質(zhì)核易位、抑制雄激素受體復(fù)合物在細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄激活下游效應(yīng)基因。目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Foodand Drug Administration，F(xiàn)DA）已批準(zhǔn)恩扎盧胺治療 CRPC和mCSPC。

恩扎盧胺關(guān)鍵性研究AFFRIM研究，是一項(xiàng)在多西他賽化療后進(jìn)展的mCRPC患者中開(kāi)展的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照II期臨床研究，試驗(yàn)結(jié)果顯示恩扎盧胺治療組的總生存期明顯優(yōu)于對(duì)照組（18.4個(gè)月vs13.6個(gè)月；HR 0.63；95％CI 0.53～0.75；P＜0.001）。恩扎盧胺又進(jìn)一步將藥物適應(yīng)證拓展到非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者，關(guān)鍵性研究PROSPER研究證明恩扎盧胺在非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗階段仍然具有較好的療效。這是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、II期臨床研究，主要終點(diǎn)為無(wú)轉(zhuǎn)移生存期（metastasis free survival，MFS）。試驗(yàn)結(jié)果顯示，恩扎盧胺組中位MFS為36.6個(gè)月，而安慰劑組僅為14.6個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降29％[12]。恩扎盧胺在mCSPC階段也開(kāi)展了兩項(xiàng)重要研究。ENZAMET是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽III期試驗(yàn)，入組的mCSPC患者隨機(jī)分配至恩扎盧胺聯(lián)合ADT組與一線抗雄藥物聯(lián)合ADT組。在34個(gè)月的中位隨訪期間，恩扎盧胺組降低了33％的死亡風(fēng)險(xiǎn)，PFS等次要終點(diǎn)也優(yōu)于對(duì)照組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意13]。另一項(xiàng)重要研究ARCHES是一項(xiàng)雙盲III期臨床試驗(yàn)，分為恩扎盧胺聯(lián)合ADT組及安慰劑聯(lián)合ADT組，主要終點(diǎn)為影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存（radiographic progression-free survival，rPFS）[4]。2021年ESMO大會(huì)報(bào)告了其最終OS分析結(jié)果，結(jié)果顯示中位隨訪時(shí)間44.6個(gè)月時(shí)，恩扎盧胺組的中位治療時(shí)間為40.2個(gè)月，安慰劑組的中位治療時(shí)間為13.8個(gè)月，交叉患者的中位治療時(shí)間為23.9個(gè)月，與安慰劑聯(lián)合ADT組相比，恩扎盧胺聯(lián)合ADT組可明顯改善意向性治療人群OS，并降低34％死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR＝0.66，P<0.001）。

PRESIDE則進(jìn)一步探索了恩扎盧胺與多西他賽聯(lián)用方案的療效，入組患者為既往未接受化療的mCRPC患者。此研究分為兩個(gè)階段，患者在第1階段接受恩扎盧胺聯(lián)合ADT治療。從基線至第13周PSA緩解≥50％且隨后進(jìn)展的受試者則可以進(jìn)入第2階段治療，方案為多西他賽聯(lián)合潑尼松聯(lián)合ADT，并隨機(jī)接受恩扎盧胺或安慰劑。第二階段主要終點(diǎn)為PFS。結(jié)果提示，多西他賽聯(lián)合恩扎盧胺及ADT組的中位PFS高于多西他賽聯(lián)合ADT組（9.53個(gè)月vs8.28個(gè)月，HR＝0.72，95％CI 0.53～0.96； P＝0.027）[15]。值得注意的是在副作用方面，三藥組與兩藥組并無(wú)顯著差異。PRESIDE研究結(jié)果提示，一線恩扎盧胺治療失敗后，二線序貫恩扎盧胺聯(lián)合多西他賽化療可顯著增加療效，且并未明顯增加毒性。

1.3達(dá)羅他胺

達(dá)羅他胺同樣是一種選擇性、非甾體、競(jìng)爭(zhēng)性AR受體拮抗劑，其作用機(jī)制與恩扎盧胺相似、該藥物目前被批準(zhǔn)用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer，nmCRPC）與ADT相結(jié)合，其關(guān)鍵臨床試驗(yàn)ARAMIS是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲皿I期試驗(yàn)，入組1509名具有PSA倍增時(shí)間＜10個(gè)月的nmCRPC患者，隨機(jī)分配到達(dá)羅他胺聯(lián)合ADT或安慰劑聯(lián)合ADT組。研究結(jié)果顯示達(dá)羅他胺組中位MFS為40.4個(gè)月，而安慰劑組僅為18.4個(gè)月，達(dá)羅他胺組死亡或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低59％[16]。達(dá)羅他胺開(kāi)展的另一項(xiàng)重磅II期臨床研究ARASENS在是在mCSPC中探索達(dá)羅他胺與化療聯(lián)用的效果[1]。研究共納入1306名mCSPC患者，隨機(jī)分為達(dá)羅他胺聯(lián)合多西他賽與ADT組與安慰劑聯(lián)合多西他賽＋ADT組，其主要觀察終點(diǎn)為OS，目前此項(xiàng)研究正在進(jìn)行中，2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤研討會(huì)（American Society of Clinical Oncology genitourinary cancers symposium，ASCO-GU）報(bào)道了相關(guān)結(jié)果：與對(duì)照組相比，達(dá)羅他胺聯(lián)合多西他賽及ADT組顯著降低32.5％的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR＝0.68，95％CI 0.57～0.80；P＜0.001），并且顯著延長(zhǎng)中位治療時(shí)間（41.0個(gè)月vs16.7個(gè)月）。重要的是，三藥聯(lián)用組并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。該試驗(yàn)結(jié)果提示，在可將多西他賽聯(lián)合ADT作為標(biāo)準(zhǔn)初始治療的mCSPC患者中，聯(lián)用達(dá)羅他胺治療可顯著提高總生存期。

1.4阿帕他胺

阿帕他胺是一種選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性AR抑制劑，與恩扎盧胺、達(dá)羅他胺均為新一代抗雄激素受體抑制劑。目前在美國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)證為mCSPC和nmCRPC。阿帕他胺nmCRPC階段進(jìn)行的關(guān)鍵研究SPARTAN研究是一個(gè)隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，入組1207名PSA倍增時(shí)間＜10個(gè)月的nmCRPC患者，按照2：1比例隨機(jī)進(jìn)入阿帕他胺組或者安慰劑組[18]。結(jié)果顯示阿帕他胺組中位MFS為40.5個(gè)月，而安慰劑組為16.2個(gè)月，阿帕他胺組降低了70％的死亡或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（HR＝0.28；95％CI 0.23～0.35；P＜0.001）。2021年ASCO大會(huì)公布了SPARTAN研究結(jié)束后，后續(xù)研究探索了與阿帕他胺長(zhǎng)期療效相關(guān)的分子標(biāo)志物，結(jié)果顯示免疫活性高表達(dá)的患者療效較好，相反，腫瘤血管生成和增殖相關(guān)分子高表達(dá)的患者療效較差。另一項(xiàng)TITAN研究，共納入1052例mCSPC患者，按1：1比例隨機(jī)分配接受阿帕他胺聯(lián)合ADT組或安慰劑聯(lián)合ADT組[19]。阿帕他胺聯(lián)合ADT組的中位治療持續(xù)時(shí)間為39.3個(gè)月，明顯長(zhǎng)于安慰劑聯(lián)合ADT組的20.2個(gè)月，并降低35％死亡風(fēng)險(xiǎn)。

1.5瑞維魯胺

我國(guó)自主研發(fā)的新一代抗雄激素受體抑制劑瑞維魯胺，具有更高的血漿暴露量和更低的血腦屏障透過(guò)率，I／II期研究表明，其在mCRPC階段具有較好的抗腫瘤活性。其關(guān)鍵研究CHART研究是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放的II期臨床試驗(yàn)，由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉教授牽頭進(jìn)行，在全球共有72家參研中心，包括22家歐洲中心[20]。入組高瘤負(fù)荷（根據(jù)CHAARTED研究定義（2）的mCSPC患者，按照1：1隨機(jī)分配瑞維魯胺聯(lián)合ADT組或比卡魯胺聯(lián)合ADT組。在2022ASCO-GU大會(huì)上，發(fā)布了其試驗(yàn)結(jié)果：瑞維魯胺聯(lián)合 ADT組顯著降低了死亡的風(fēng)險(xiǎn)（HR＝0.44，95％CI 0.33～0.58； P＜0.0001）及OS改善（HR＝0.58，95％CI 0.42～0.80；P＝0.0009），OS還需進(jìn)一步隨訪。副作用方面，瑞維魯胺與比卡魯胺的任何級(jí)別、任何原因不良事件發(fā)生率相似。值得關(guān)注的是瑞維魯胺組并未觀察到癲癇發(fā)作，證明其血腦屏障透過(guò)率較低。

2 PARP抑制劑

多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly（ADP）ribose polymerase，PARP]是一種參與DNA損傷反應(yīng)的核蛋白酶系。PARP-1和PARP-2可檢測(cè)到受損DNA，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞機(jī)制激活堿基切除修復(fù)途徑，從而促進(jìn)DNA修復(fù)。隨著前列腺癌精準(zhǔn)化治療模式的展開(kāi)，發(fā)現(xiàn)近30％的晚期前列腺癌患者可能攜帶有害胚系或體系HRR基因突變，如最常見(jiàn)的乳腺癌基因BRCA22]。在發(fā)生HRR基因突變而無(wú)法進(jìn)行同源重組修復(fù)的細(xì)胞中，抑制PARP可導(dǎo)致無(wú)法修復(fù)的DNA雙鏈斷裂、復(fù)制叉瓦解并最終導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定及細(xì)胞死亡。奧拉帕利是代表性的PARP抑制劑，可通過(guò)抑制存在同源重組或其他DNA修復(fù)缺陷的細(xì)胞，從而達(dá)到抑制前列腺癌作用。

隨機(jī) II期PROfound試驗(yàn)評(píng)估了奧拉帕利在HRR基因突變的mCRPC患者中的療效（23）。試驗(yàn)包括兩個(gè)隊(duì)列：隊(duì)列A入組BRCA1、BRCA2或ATM突變患者，隊(duì)列B 入組其他同源重組修復(fù)（homologous recombination repair，HRR）基因突變（包括BRIP1、BARD1、 CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、 PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L）?；颊咭?：1的比例被隨機(jī)分配接受奧拉帕利或?qū)φ战M（恩扎盧胺或阿比特龍加潑尼松）。兩隊(duì)列的奧拉帕利組均改善了PFS，隊(duì)列A中更為顯著（7.4個(gè)月vs3.6個(gè)月；HR0.34；95％CI 0.25～0.24）。OS分析中，奧拉帕利組同樣有更明顯的優(yōu)勢(shì)，隊(duì)列A的OS持續(xù)時(shí)間顯著延長(zhǎng)（19.1個(gè)月vs14.7個(gè)月），在隊(duì)列B中也顯示出生存優(yōu)勢(shì)?；诖搜芯?，F(xiàn)DA于2020年5月批準(zhǔn)奧拉帕利作為攜帶HRR基因突變的雄激素受體抑制劑治療后進(jìn)展的mCRPC患者的治療選擇，但是值得注意的是并不是所有HRR基因突變?cè)趹?yīng)用奧拉帕利后都有生存獲益。

多項(xiàng)研究結(jié)果顯示雄激素受體抑制劑和PARP抑制劑具有協(xié)同治療作用，在HRR突變?nèi)巳褐锌稍黾涌剐奂に厥荏w抑制劑的療效；對(duì)于無(wú)突變?nèi)巳海?lián)用方案可使阿比特龍通過(guò)PARP捕獲機(jī)制達(dá)到更好的治療效果。基于此機(jī)制，II期研究PROpel入組既往未接受化療或新型內(nèi)分泌治療的mCRPC患者（不考慮HRR基因狀態(tài)），分為奧拉帕利聯(lián)用阿比特龍及ADT對(duì)比單藥阿比特龍及ADT組24]。研究結(jié)果顯示奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍及ADT組顯著延長(zhǎng)了rPFS（24.8個(gè)月vs16.6個(gè)月；HR 0.66，95％CI 0.54～0.81；P＜0.0001），OS還需更長(zhǎng)隨訪后分析。PROpel的意義在于無(wú)論HRR基因突變狀態(tài)如何，mCRPC患者均可以從聯(lián)合治療中獲得更好的療效。

3核素治療

前列腺癌最常發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，約一半的骨轉(zhuǎn)移患者生存期只有30個(gè)月，而高達(dá)80％的患者生存期不超過(guò)5年。同時(shí)，骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致患者骨痛甚至致殘，嚴(yán)重影響著生活質(zhì)量。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)，病灶處骨增生需要鈣質(zhì)，鐳元素可以模擬鈣靶向結(jié)合到病灶。放射性核素鐳-223通過(guò)發(fā)射高能α粒子，在鄰近腫瘤細(xì)胞中引發(fā)高頻率的雙鏈DNA斷裂，從而產(chǎn)生強(qiáng)效的腫瘤殺傷效應(yīng)，并通過(guò)抑制異常活躍的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，減少病理性骨增生10]。同時(shí)，由于其核素放射半徑小于100μm，僅相當(dāng)于10個(gè)細(xì)胞的直徑長(zhǎng)度，能夠最大限度保護(hù)周?chē)＝M織，減少副作用。

ALSYMPCA研究是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II期臨床研究，旨在評(píng)估鐳-223在治療mCRPC骨轉(zhuǎn)移患者中的有效性與安全性[25]。研究結(jié)果顯示鐳-223可明顯延長(zhǎng)中位總生存期（14.9個(gè)月vs 11.3個(gè)月，P＜0.001），并延長(zhǎng)中位至首次癥狀性骨事件發(fā)生時(shí)間（15.6個(gè)月vs9.8個(gè)月，P＜0.001），為mCRPC患者帶來(lái)多重獲益。基于此研究，2013年FDA批準(zhǔn)鐳-223用于mCRPC患者的治療。較早開(kāi)展的15397研究是一項(xiàng)在亞太人群中研究鐳-223治療mCRPC骨轉(zhuǎn)移患者療效的研究，共入組226名患者，其中包括192名中國(guó)患者，結(jié)果顯示鐳-223在亞洲人群中的療效與ALSYMPCA研究中的療效相當(dāng)[26]。提示鐳-223在亞洲人群中同樣具有優(yōu)勢(shì)。

Lu-PSMA-617是繼鐳-223后新的核素治療方法。前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）在mCRPC患者中高表達(dá)，是一種II型跨膜蛋白，在前列腺癌細(xì)胞表面高表達(dá)，基于它的生物學(xué)特性，PSMA成為了前列腺癌診斷、治療的良好靶點(diǎn)。177Lu-PSMA-617是一種放射性配體療法，通過(guò)與一個(gè)小肽結(jié)合形成復(fù)合物與PSMA結(jié)合后釋放高能β粒子，作用于前列腺癌細(xì)胞及周?chē)h(huán)境。由于釋放的高能β粒子穿透力較弱，對(duì)周?chē)恼＜?xì)胞影響較小，可在精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)較好保護(hù)周?chē)M織。VISION研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、前瞻性、國(guó)際多中心研究，評(píng)估177Lu-PSMA-617聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療在既往接受過(guò)至少一種雄激素受體抑制劑和一到兩種紫杉類(lèi)方案治療且PSMA表達(dá)陽(yáng)性的mCRPC患者中的療效和安全性（27]。關(guān)鍵入組條件為≥1處8Ga攝取量大于肝臟的PSMA陽(yáng)性病灶；無(wú)骨骼PSMA陰性及軟組織≥1cm、淋巴結(jié)≥2.5cm、實(shí)體器官≥1cm的陰性病灶。主要研究終點(diǎn)為rPFS和OS。177Lu-PSMA-617聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的rPFS比對(duì)照組更長(zhǎng)（8.7個(gè)月vs3.4個(gè)月；HR0.40；P＜0.001），OS（15.3個(gè)月vs11.3個(gè)月；HR 0.62；P＜0.001），提示177Lu-PSMA-617可顯著延長(zhǎng)患者生存。在安全性方面，177Lu-PSMA-617聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療組的嚴(yán)重不良事件率略高一些（52.7％ vs 38.0％），但患者總體耐受性良好，最常見(jiàn)的不良事件（所有級(jí)別）為疲勞、口干、惡心、貧血、食欲減退和便秘?；诖岁P(guān)鍵研究，2022年3月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)177Lu-PSMA-617上市，用于治療曾接受過(guò)雄激素受體通路抑制劑和紫杉烷類(lèi)化療的PSMA陽(yáng)性mCRPC患者。

4免疫治療

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的廣泛應(yīng)用，免疫治療進(jìn)入了高速發(fā)展期，其已在多個(gè)腫瘤中獲批適應(yīng)證。但在前列腺癌中開(kāi)展的KEYNOTE-028等研究顯示單藥免疫治療無(wú)明顯生存獲益，聯(lián)合治療似乎是破局的方向。

KEYNOTE-365是一項(xiàng)Ib／II期研究，分為4個(gè)隊(duì)列。其中一個(gè)隊(duì)列為阿比特龍或恩扎盧胺治療后進(jìn)展的患者接受帕博利珠單抗聯(lián)合多西他賽及潑尼松治療[28]在中位隨訪32.4個(gè)月時(shí)，客觀緩解率（objectiveresponse rate，ORR）為23.1％，中位至PSA進(jìn)展時(shí)間（time to PSA progression）為29.3個(gè)月，顯示出較好的 ORR與PSA緩解率。KEYNOTE-199研究是一項(xiàng)II期臨床研究，其中一個(gè)隊(duì)列入組恩扎盧胺治療進(jìn)展后的mCRPC患者，接受序貫恩扎盧胺治療聯(lián)合帕博利珠單抗[29]。研究結(jié)果提示恩扎盧胺治療失敗后，聯(lián)合PD-1免疫治療可具有一定的抗腫瘤活性。CheckMate 9KD研究其中隊(duì)列入組紫杉類(lèi)化療失敗，及兩線以?xún)?nèi)內(nèi)分泌治療失敗的mCRPC患者，接受納武利尤單抗聯(lián)合PARP抑制劑Rucaparib治療[30]。分層結(jié)果顯示HRR基因突變患者和HRR無(wú)突變患者的中位rPFS分別為5.8個(gè)月和3.7個(gè)月，中位OS分別為15.4個(gè)月和9.4個(gè)月。此研究結(jié)果提示HRR突變患者更能從免疫聯(lián)合PARP抑制劑的治療中獲益。帕博利珠單抗聯(lián)合核素177Lu-PSMA-617治療mCRPC的Ib期臨床研究，入組PSMA顯像大于3處轉(zhuǎn)移灶，既往未化療、接受≥1種新型內(nèi)分泌治療的mCRPC患者。結(jié)果顯示，總體ORR為44％（8／18，其中5例獲得持續(xù)緩解＞8個(gè)月），顯示出免疫聯(lián)合核素治療的初步療效與安全性。

Sipuleucel-T是一種自體疫苗，由患者的自體外周血單核細(xì)胞體外刺激后產(chǎn)生抗原呈遞細(xì)胞，將重組刺激蛋白由靶抗原前列腺酸性磷酸酶（prostatic acidphosphatase，PAP）融合至粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM- CSF）構(gòu)成。PAP-GM-CSF在體外進(jìn)行共培養(yǎng)，由抗原呈遞細(xì)胞內(nèi)吞處理重組抗原蛋白，產(chǎn)生的多肽片段表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞表面。將孵育細(xì)胞回輸至受試者體內(nèi)后，活化的抗原呈遞細(xì)胞將多肽遞呈給T細(xì)胞，激活免疫應(yīng)答反應(yīng)，特異性殺傷前列腺癌細(xì)胞。Sipuleucel-T的關(guān)鍵研究IMPACT是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的II期試驗(yàn)，評(píng)估sipuleucel-T在mCRPC男性受試者中的安全性和有效性（32）。試驗(yàn)按2：1將受試者分為sipuleucel-T組或安慰劑組。兩個(gè)治療組的受試者在1個(gè)月內(nèi)接受3次白細(xì)胞成分血采集程序，體外孵育后分別輸注sipuleucel-T或安慰劑，評(píng)價(jià)受試者的生存期、療效、免疫反應(yīng)等。試驗(yàn)結(jié)果顯示sipuleucel-T組總生存期達(dá)到25.8個(gè)月，與安慰劑組相比延長(zhǎng)了4.1個(gè)月，并降低了22.5％死亡風(fēng)險(xiǎn)。sipuleucel-T的安全性及耐受性良好，主要表現(xiàn)為乏力、發(fā)熱、背痛、惡心、關(guān)節(jié)疼痛和頭痛流感癥狀、或輸液癥狀?；诖隧?xiàng)關(guān)鍵研究，sipuleucel-T于2010年4月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療無(wú)癥狀或癥狀輕微的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)治療無(wú)效的難治性前列腺癌。Medicare研究對(duì)Medicare 數(shù)據(jù)庫(kù)中6000余名mCRPC患者數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)，在任意治療階段加入Sipuleucel-T治療（n＝906）比未接受sipuleucel-T治療僅接受雄激素信號(hào)通路抑制劑（n＝5092）的患者中位生存期OS延長(zhǎng)14.5個(gè)月（35.2月vs20.7月），降低死亡風(fēng)險(xiǎn)41%，P<0.0001[8]。

5其他新型靶向藥物-PI3K／AKT／mTOR 信號(hào)通路抑制劑

磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3- kinase，PI3K）／蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）／哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin， mTOR）信號(hào)通路是腫瘤領(lǐng)域研究最為深入的通路之一，其中PIK3CA、PTEN、AKT（AKT1、AKT2、AKT3）是此通路的關(guān)鍵分子。AKT是PI3K／AKT／mTOR通路的關(guān)鍵下游效應(yīng)子，在多種惡性腫瘤中被激活并介導(dǎo)增殖侵襲等。AKT上游信號(hào)通路的活化，包括PTEN功能喪失、PIK3CA突變等都會(huì)導(dǎo)致AKT在腫瘤中激活并介導(dǎo)腫瘤惡性行為。前列腺癌中PI3K／AKT／mTOR相關(guān)基因突變?nèi)鏟TEN基因表達(dá)缺失等發(fā)生率可達(dá)30％，且通路相關(guān)基因突變與前列腺癌的預(yù)后不良、內(nèi)分泌治療及新型內(nèi)分泌治療療效較差有關(guān)33]。目前針對(duì)PI3K-AKT信號(hào)通路的ATK抑制劑較為常見(jiàn)的是Ipatasertib和Capivasertib，都是小分子AKT抑制劑，可以抑制AKT 蛋白的3種亞型，進(jìn)而抑制PI3K-AKT信號(hào)通路?；谝延械难芯拷Y(jié)果顯示AR信號(hào)通路和PI3K／AKT通路之間有交叉對(duì)話（34]，因此，在前列腺癌研究領(lǐng)域，將AKT抑制劑與抗雄激素抑制劑聯(lián)用是目前的主要研究方向。近期，Ipatasertib聯(lián)合阿比特龍一線治療mCRPC的II期 IPATential150試驗(yàn)成果發(fā)布[35]，未經(jīng)新型內(nèi)分泌治療的一線mCRPC患者按照1：1隨機(jī)分配為Ipatasertib聯(lián)合阿比特龍聯(lián)合波尼松組和阿比特龍聯(lián)合波尼松組。結(jié)果顯示，在PTEN缺失組，Ipatasertib聯(lián)合阿比特龍聯(lián)合波尼松顯著改善患者的PFS（18.5個(gè)月vs16.5個(gè)月，HR＝0.77，P＝0.034），不僅限于PTEN缺失，PIK3CA／AKT1／ PTEN突變的患者在聯(lián)合治療組也有更明顯的獲益。在整體人群中PFS雖有延長(zhǎng)，但未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（19.2個(gè)月vs16.6個(gè)月，HR＝0.84，P＝0.043），這提示前列腺癌精準(zhǔn)治療的必要性。

近年來(lái)隨著精準(zhǔn)影像、精準(zhǔn)診療、基因組學(xué)的深入探索、以及新型藥物的不斷涌現(xiàn)，使得前列腺癌的診療模式發(fā)生了極大改變，并預(yù)計(jì)在將來(lái)還會(huì)有更大的改變?；谀壳暗难芯拷Y(jié)果展望，新型抗雄激素受體拮抗劑相較一代抗雄激素藥物親和力得到了極大提高。在時(shí)間維度上幾種代表性新型抗雄激素受體抑制劑的適應(yīng)證已經(jīng)從末線mCRPC階段，向前推進(jìn)到nmCRPC以及mCSPC階段，顯著延長(zhǎng)了患者生存時(shí)間?？剐奂に刂委熓乔傲邢侔┲委煹闹匾画h(huán)，在其基礎(chǔ)上的藥物聯(lián)用試驗(yàn)方案也正在進(jìn)行中，幾項(xiàng)重磅研究的結(jié)果顯示，聯(lián)用抗雄激素治療的三藥聯(lián)合方案具有更強(qiáng)的生存優(yōu)勢(shì)，且未明顯增加毒性。

在精準(zhǔn)治療時(shí)代，二代測(cè)序技術(shù)的普及使得大部分患者都可以得到精準(zhǔn)治療的機(jī)會(huì)。精準(zhǔn)治療模式下，HRR基因突變、PTEN缺失、高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite-instability high，MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（defective mismatch repair，dMMR、AR-V7檢測(cè)等結(jié)果可用于指導(dǎo)針對(duì)PARP抑制劑、AKT抑制劑、免疫治療等藥物的用藥策略。除此之外，CDK4／6抑制劑、針對(duì)AR-V7的PROTAC技術(shù)等新型藥物、精準(zhǔn)靶向PSMA的放射性配體療法、ADC藥物等熱點(diǎn)藥物均在前列腺癌領(lǐng)域開(kāi)展了許多臨床試驗(yàn)，早期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)令人鼓舞。多種新藥的批準(zhǔn)給前列腺癌患者的治療提供了選擇，但是也給臨床實(shí)踐帶來(lái)了更多挑戰(zhàn)，如各種新型藥物的副作用，藥物組合方式、藥物應(yīng)用時(shí)機(jī)都在考驗(yàn)著臨床醫(yī)生的能力。繼續(xù)專(zhuān)注于前列腺癌的診療創(chuàng)新與科研創(chuàng)新，將會(huì)對(duì)前列腺癌的個(gè)體化精準(zhǔn)治療帶來(lái)新的方向與希望。

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（收稿日期：2022-09-13）