經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激對患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響

王娟,劉佩蓉,劉春亮,彭生

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院,上海 200137)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction, POCD)是發(fā)生在手術(shù)后的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,常表現(xiàn)為焦慮和語言理解、記憶力及社交能力下降等,其中老年患者高發(fā)。重度者可表現(xiàn)出躁狂癥狀,甚至呈類似阿爾茲海默癥病(AD)極端癡呆癥狀,自殺傾向,導(dǎo)致死亡率增加[1-3]。有研究顯示應(yīng)用藥物減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥及營養(yǎng)中樞神經(jīng)細(xì)胞對 POCD具有改善作用,但是藥物均有一定的副作用。有研究發(fā)現(xiàn)通過物理治療的方法,在副作用忽略不計的情況下,可以取得類似的效果,其中耳迷走神經(jīng)刺激是常用的方法之一[4]。而通過迷走神經(jīng)刺激是否能改善 POCD,目前報道較少。因此,本研究擬采用經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激,觀察其對老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

120例擬擇期全麻下手術(shù)的老年患者,隨機(jī)分為經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激(transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, TAVNS)組、假刺激組和空白對照組,每組40例。3組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表1。

表1 3組一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡≥65歲,性別不限;②術(shù)前麻醉評估 ASAⅠ～Ⅱ級;③無高血壓、糖尿病等系統(tǒng)病變,無精神類藥物服用史、藥物成癮史;④能理解并配合完成簡易智能量表(MMSE)篩查和蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)測定;⑤自愿參加本項試驗,簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①術(shù)前MMSE＜27分者;②處于妊娠期、哺乳中或計劃懷孕者;③合并有心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病,以及急性病、傳染病、惡性腫瘤者;④曾參加過電刺激治療的臨床試驗者;⑤電刺激部位皮膚有破損或皮膚病者。

2 治療方法

2.1 TAVNS組

常規(guī)乙醇消毒后,于耳甲迷走神經(jīng)分布區(qū)[解剖學(xué)定位為耳甲腔和耳甲艇,耳甲艇后下緣為耳甲 12區(qū)(肝);耳甲腔后上緣為耳甲 13區(qū)(脾);對耳輪下腳臀穴直對的耳甲艇為耳甲10區(qū)(腎),肝腎之間為耳甲11區(qū)(胰膽);耳甲腔中心為耳甲 15區(qū)(心);心穴周圍為耳甲14區(qū)(肺);心穴到外耳道口為耳甲16區(qū)(氣管);屏間切跡內(nèi)緣為耳甲 17區(qū)(三焦);外緣為耳甲 18區(qū)(內(nèi)分泌)]放置電極片后,采用低頻脈沖治療儀(G6805-2)進(jìn)行 30 min的刺激,強(qiáng)度 1 mA,頻率 20～30 Hz,脈沖持續(xù)時間1 ms,刺激間隔時間10 s。每日1次。術(shù)前1 d至術(shù)后3 d進(jìn)行治療。

2.2 假刺激組

予以相同參數(shù)的電刺激,但電極刺激位置為耳郭非迷走神經(jīng)分布區(qū)域,詳見圖1。

圖1 刺激部位示意圖

2.3 空白對照組

不做任何處理。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 行為學(xué)指標(biāo)

術(shù)前 1 d采用簡易智力狀態(tài)檢查(MMSE)進(jìn)行篩選,MMSE＜27分者剔除。入組后,由經(jīng)過培訓(xùn)的專人評估,記錄所有患者術(shù)前1 d,術(shù)后1 d、3 d、7 d的MoCA評分。MoCA內(nèi)容包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視空間技能、抽象思維、計算和定向力8個認(rèn)知領(lǐng)域的11個檢查項目。完成MoCA檢查大約需要10 min?？偡譃?0分,＜26分被認(rèn)為有認(rèn)知功能障礙。

3.1.2 血清生化指標(biāo)

用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定術(shù)前、術(shù)畢及術(shù)后1 d、3 d的神經(jīng)元特異性烯醇酶(NSE)、S100β、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6及 IL-1β表達(dá)水平。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用 SPSS21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,不同時間點的組間比較采用單因素方差分析,組內(nèi)不同時間點比較采用配對t檢驗。不符合正態(tài)分布的資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗。檢驗水準(zhǔn)為α＝0.05。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 3組不同時間MoCA評分比較

術(shù)前3組患者M(jìn)oCA評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。術(shù)后1 d、3 d、7 d,TAVNS組的評分高于假刺激組和空白對照組(P＜0.05),假刺激組和空白對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表2。

表2 3組不同時間MoCA評分比較 (±s,分)

表2 3組不同時間MoCA評分比較 (±s,分)

組別 例數(shù) 術(shù)前 術(shù)后1 d 術(shù)后3 d 術(shù)后7 d TAVNS 組 40 27.95±0.85 26.25±1.35 27.08±1.47 27.78±1.00假刺激組 40 27.88±0.79 25.03±1.46 25.43±1.55 25.48±4.08空白對照組 40 27.90±0.67 24.90±1.66 25.13±1.74 25.85±1.53 F - 0.098 9.937 17.377 9.136 P - 0.907 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3.3.2 3組不同時間血清NSE和S100β水平比較

3組術(shù)前和術(shù)畢血清 NSE、S100β比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。與空白對照組和假刺激組比較,TAVNS組術(shù)后1 d、術(shù)后3 d的NSE、S100β水平降低(P＜0.05);假刺激組和空白對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表3。

表3 3組不同時間血清NSE和S100β水平比較 (±s, ng/mL)

表3 3組不同時間血清NSE和S100β水平比較 (±s, ng/mL)

蛋白 組別 例數(shù) 術(shù)前 術(shù)畢 術(shù)后1 d 術(shù)后3 d NSE TAVNS 組 40 9.23±2.11 10.24±3.03 9.74±1.33 9.09±1.05假刺激組 40 8.29±2.27 9.74±2.74 18.05±2.22 18.77±3.91空白對照組 40 8.47±2.17 9.76±3.31 18.69±2.55 18.81±4.73 F - 2.071 0.345 226.177 97.038 P - 0.131 0.709 ＜0.001 ＜0.001 S-100β TAVNS 組 40 0.10±0.06 0.12±0.05 0.14±0.04 0.12±0.04假刺激組 40 0.09±0.05 0.10±0.04 0.29±0.12 0.25±0.11空白對照組 40 0.09±0.06 0.11±0.05 0.30±0.11 0.27±0.11 F - 0.317 0.630 35.244 32.213 P - 0.729 0.535 ＜0.001 ＜0.001

3.3.3 3組不同時間血清 TNF-α、IL-6、IL-1β水平比較

3組術(shù)前和術(shù)畢血清TNF-α、IL-6、IL-1β水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。與空白對照組和假刺激組比較,TAVNS組術(shù)后 1 d、術(shù)后 3 d患者血清TNF-α、IL-6、IL-1β水平降低(P＜0.05);假刺激組與空白對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表4。

表4 3組不同時間血清TNF-α、IL-6、IL-1β水平比較 (±s, ng/mL)

表4 3組不同時間血清TNF-α、IL-6、IL-1β水平比較 (±s, ng/mL)

蛋白 組別 例數(shù) 術(shù)前 術(shù)畢 術(shù)后1 d 術(shù)后3 d TNF-α TAVNS 組 40 4.30±1.62 4.98±1.66 5.41±1.37 5.66±1.02假刺激組 40 4.03±1.46 4.44±1.63 11.30±3.70 10.79±3.51空白對照組 40 4.05±1.76 5.24±1.44 13.36±3.27 11.89±3.50 F - 0.343 2.640 77.699 51.910 P - 0.711 0.076 ＜0.001 ＜0.001 IL-6 TAVNS 組 40 103.23±27.09 108.45±26.68 94.86±18.61 90.80±19.16假刺激組 40 98.81±24.53 107.27±26.15 203.06±29.22 188.27±19.78空白對照組 40 99.02±29.62 107.11±27.88 201.14±26.35 193.23±26.89 F - 0.337 0.030 242.830 270.229 P - 0.715 0.971 ＜0.001 ＜0.001 IL-1β TAVNS 組 40 90.50±2.90 91.14±2.41 93.64±3.91 92.94±3.28假刺激組 40 90.02±2.63 90.72±3.00 173.07±50.77 163.29±41.78空白對照組 40 90.05±3.17 90.14±2.42 191.90±48.08 154.82±33.93 F - 0.336 1.458 66.544 60.876 P - 0.715 0.237 ＜0.001 ＜0.001

4 討論

有研究[5]顯示,POCD的發(fā)生率可高達(dá)15.66%,且一旦發(fā)生,會導(dǎo)致患者死亡率增加,喪失工作能力的風(fēng)險增高,并增加家庭社會負(fù)擔(dān)。在老年患者發(fā)生率更高,研究顯示老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙在術(shù)后1周發(fā)生率為23%,70歲以上的為29%,術(shù)后3個月超過70歲的患者發(fā)生率仍有14%,提示POCD的風(fēng)險隨著年齡的增加而增加[6]。針對POCD,目前尚沒有療效確切的藥物或改善措施。因此,尚需要臨床進(jìn)一步的探討。

迷走神經(jīng)刺激術(shù)(VNS)是近年來興起的用于治療某些頑固性疾病的物理治療方法,美國 FDA分別于1997年2005年先后批準(zhǔn)了頸部VNS作為難治性癲癇及抑郁癥的一種可行療法[7]。有一個小樣本的臨床試驗,用VNS治療10例老年性癡呆(AD)患者,經(jīng)治療后患者的認(rèn)知功能得到了明顯改善。直接的迷走神經(jīng)刺激術(shù)需要暴露迷走神經(jīng)并放置刺激器,手術(shù)風(fēng)險高,并發(fā)癥多,臨床開展并不廣泛。近年來大量學(xué)者研究顯示經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激(TAVNS)是無需手術(shù),費用較低,幾乎沒有不良反應(yīng),并能保證與傳統(tǒng)VNS有相近功效[8-9]。已有研究發(fā)現(xiàn)TAVNS在治療癲癇[10]、抑郁癥[11]、意識障礙[12]等多種腦及相關(guān)疾病中發(fā)揮著重要的作用。

耳針是中醫(yī)針灸學(xué)的一個重要組成部分,“耳者,宗脈之所聚也”。耳甲區(qū)有耳穴心、耳穴肝、耳穴腎、耳穴神門等分布,稱為“內(nèi)臟代表區(qū)”。神經(jīng)解剖學(xué)研究表明,耳甲是體表唯一有迷走神經(jīng)分布的區(qū)域,刺激耳甲區(qū)可激活迷走神經(jīng)耳支,其傳入纖維到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng),傳出纖維支配心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)等外周器官。理論上,經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激能夠通過激活耳甲區(qū)傳入性迷走神經(jīng)進(jìn)而促使傳出性迷走神經(jīng)傳出沖動增加,從而激活膽堿能抗炎通路,最終抑制炎癥反應(yīng)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥是POCD發(fā)生的重要原因,POCD的發(fā)生與術(shù)后外周血炎癥標(biāo)記物濃度有關(guān)[13],因此減輕炎癥反應(yīng)理論上可以改善POCD。TNF-α、IL-6、IL-1β是反映機(jī)體炎癥水平的常用指標(biāo),因此本研究中其表達(dá)水平被選擇用于代表術(shù)后的炎癥水平。結(jié)果顯示,手術(shù)結(jié)束后,由于創(chuàng)傷、應(yīng)激和麻醉等原因,TNF-α、IL-6、IL-1β顯著上調(diào)。手術(shù)結(jié)束后,采用耳穴迷走神經(jīng)刺激的TAVNS組患者TNF-α、IL-6、IL-1β表達(dá)水平顯著低于空白對照組,同時其MoCA評分也顯著高于空白對照組,提示,耳穴迷走神經(jīng)刺激通過抑制術(shù)后炎性細(xì)胞因子的表達(dá)參與了POCD的改善。而假刺激組無顯著效果。參照RONG P等[11]研究,本試驗的假刺激采用的是將電極部位移動到耳郭非耳甲區(qū)部位,結(jié)果顯示,同樣的刺激參數(shù)下,假刺激組抑制炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β的上調(diào)效果較TAVNS組明顯較差,提示耳甲區(qū)刺激有特定的治療效果。楊歡等[14]研究表明電針刺激可以降低糖尿病患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生,并降低血清IL-6、IL-1β水平。李小嬌等[15]研究也發(fā)現(xiàn)連續(xù)8周的耳甲電針刺激可以顯著改善難治性抑郁的認(rèn)知評分,和筆者的結(jié)果相一致。

NSE和S100β表達(dá)均是腦損傷的外周血反映指標(biāo),腦損傷后NSE和S100β表達(dá)上升后,可以透過血腦屏障滲出到外周血,因此通過測量外周血NSE和S100β的表達(dá)可以反映出腦損傷水平。POCD的發(fā)生的實質(zhì)是手術(shù)中多種原因造成的腦損傷,因此術(shù)后外周血 NSE和S100β表達(dá)具有不同程度上調(diào)。RUSLIN M等[16]研究發(fā)現(xiàn)腦損傷患者腦神經(jīng)元發(fā)生損傷,NSE就會釋放入細(xì)胞間隙和腦脊液,導(dǎo)致腦脊液和血清中 NSE的含量升高,血漿 NSE水平與患者腦損傷的嚴(yán)重程度呈顯著性相關(guān)。MERCIER E等[17]研究表明,檢測血清S100β蛋白可判斷顱腦損傷嚴(yán)重程度,腦損傷后 S100β蛋白水平與患者預(yù)后不良有顯著相關(guān)。徐靜等[18]研究表明,S100β和 NSE在腦內(nèi)分別代表神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的損傷程度,二者聯(lián)合檢測具有互補(bǔ)的診斷價值,能更全面、準(zhǔn)確地反映腦損傷程度。而林之薇[19]研究表明術(shù)前使用烏司他丁,可降低老年患者手術(shù)后出現(xiàn)圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知紊亂的發(fā)生率,該保護(hù)作用與其抗炎作用有關(guān),其抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá)后,可以顯著抑制外周血NSE、S100β和IL-6的上調(diào)。饒瑾等[20]研究表明高壓氧治療可以減少患者外周血 TNF-α、IL-6水平,抑制炎性反應(yīng),可以改善老年患者手術(shù)后認(rèn)知功能。

炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙可能的機(jī)制是①炎癥導(dǎo)致血腦屏障受損,使外周血的有害物質(zhì)更容易通過血腦屏障進(jìn)入中樞[21-23]。②炎癥能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量減少。③炎癥導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活增加,進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞水腫,細(xì)胞間信息傳導(dǎo)障礙,表現(xiàn)為認(rèn)知功能受損。近年來大量臨床及實驗研究[24-29]證實了TNF-α、IL-6等炎癥因子可以參與學(xué)習(xí)、記憶的生理過程,并在認(rèn)知功能障礙的病理生理過程中發(fā)揮一定的作用,各種促炎細(xì)胞因子水平顯著升高,進(jìn)一步激活小膠質(zhì)細(xì)胞并破壞血腦屏障的通透性,從而引起腦損傷和認(rèn)知功能障礙。

因此本試驗觀察了經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激治療前后患者外周血NSE和S100β的表達(dá)水平和TNF-α、IL-6、IL-1β的表達(dá)水平。研究發(fā)現(xiàn),與空白對照組和假刺激組比較,TAVNS組術(shù)后1 d、3 d患者血清NSE、S100β和 TNF-α、IL-6、IL-1β水平降低;而假刺激組與空白對照組比較無明顯差異。術(shù)前3組患者M(jìn)oCA評分組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義;而術(shù)后1 d、3 d、7 d, TAVNS組的評分顯著大于假刺激組和空白對照組。因此可以推斷出隨著時間的延長,多次經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激可以緩解老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙。

綜上所述,經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激可以顯著改善老年患者術(shù)后的認(rèn)知評分,同時抑制NSE和S100β水平和炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β水平的上調(diào)。