支氣管肺泡灌洗聯(lián)合甲基潑尼松龍治療支原體肺炎合并肺實(shí)變患兒效果觀察

王艷，楊德彬

鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450000

肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae，MP)是一種兒童誘發(fā)呼吸道感染的常見病原體之一，其中小兒肺炎支原體肺炎(Mycoplasmal pneumoniae pneumonia，MPP)感染占兒童社區(qū)獲得性肺炎的10%～40%，且發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢發(fā)展[1]。MPP感染的肺部癥狀不具有特異性，病情嚴(yán)重程度可變異度相對較大，可引發(fā)肺外并發(fā)癥，如影像學(xué)表現(xiàn)為大片均勻高度肺實(shí)變，也是難治性肺炎支原體肺炎的主要特征之一[2]。臨床治療小兒MPP常采用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素序貫治療，但單一治療療效不佳，且存在普遍耐藥性，大部分患兒病情遷延不愈，極易并發(fā)多臟器功能損害，威脅患兒生命安全[3]。支氣管肺泡灌洗術(shù)(bronchoalveolar lavage，BAL)能有效改善氣道通氣，提高肺部順應(yīng)性，以控制肺部感染，促進(jìn)肺部復(fù)張，廣泛應(yīng)用于兒童呼吸系統(tǒng)疾病診治中[4]。近來有研究顯示，應(yīng)用激素治療難治性支原體肺炎有一定益處，其中甲基潑尼松龍，能起到強(qiáng)效抑制炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答的作用，以達(dá)到改善病情的目的[5]。免疫炎性損害和脂質(zhì)過氧化損傷參與MPP的病理過程，其中MPP合并肺實(shí)變患兒的血清肺表面活性物質(zhì)蛋白(SP-D)、Toll樣受體2(TLR2)水平呈高水平表達(dá)，可加重炎癥反應(yīng)，而血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平平衡參與肺炎感染進(jìn)程。目前，臨床關(guān)于BAL聯(lián)合甲基潑尼松龍治療支原體肺炎合并肺實(shí)變患兒的報道較多，但關(guān)于上述治療方案對血清SP-D、TLR2和MDA、SOD水平的影響的相關(guān)報道并不多見?；诖?，本研究旨在探討B(tài)AL聯(lián)合甲基潑尼松龍治療兒童支原體肺炎合并肺實(shí)變的治療效果及對患兒血清SP-D、TLR2和MDA、SOD水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月至2021年1月鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的78例支原體肺炎合并肺實(shí)變患兒作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013版)》[6]中對MPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)支原體PCR檢查顯示為陽性，和(或)支原體IgM抗體陽性，可見發(fā)熱、咳嗽或喘鳴，肺部可見喘鳴音或濕啰音，經(jīng)胸部CT或X線檢查確診為肺葉/肺節(jié)段性實(shí)變，可見大片密度增高影或肺實(shí)質(zhì)浸潤性改變者；病程在7 d以內(nèi)者；肝腎功能正常者；患兒及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他感染性疾病者/哮喘者；肺結(jié)核者；合并糖尿病者；過度肥胖者；過敏體質(zhì)者；對本研究藥物過敏者；治療依從性不佳者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：受試中途擅自轉(zhuǎn)院、中止試驗(yàn)者；相關(guān)臨床資料收集不完整者。78例患兒采用隨機(jī)數(shù)表法分為對照組和觀察組，每組39例。兩組患兒的基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患兒的基線資料比較(例)

1.2 治療方法入院后，所有患兒均給予糾正酸堿失衡、營養(yǎng)支持及吸氧等對癥治療；同時靜脈滴注阿奇霉素10 mg/(kg·d)治療，連續(xù)治療3 d，停藥4 d，以上為1個療程；針對患兒癥狀適當(dāng)予以止咳、祛痰、平喘、退燒等對癥治療，治療1個療程后觀察療效。對照組患兒同時給予BAL術(shù)治療。具體方法：術(shù)前根據(jù)患兒進(jìn)食內(nèi)容不同指導(dǎo)不同禁食時間，針對母乳喂養(yǎng)患兒則禁食4 h，針對配方奶人工喂養(yǎng)患兒則禁食6 h，針對吃固體食物患兒則禁食8 h，所有患兒術(shù)前禁水2 h；為確保呼吸道暢通，常規(guī)清理患兒鼻腔分泌物；術(shù)前鎮(zhèn)靜給予咪達(dá)唑侖0.1～0.3 mg/kg靜脈注射，術(shù)前給予阿托品0.01 mg/kg靜脈注射，以促使呼吸道腺體分泌物減少。術(shù)中給予1%利多卡因以進(jìn)行支氣管黏膜表明麻醉，并采取邊麻醉邊將支氣管鏡置入的方式進(jìn)行治療。術(shù)中將纖維支氣管鏡經(jīng)鼻子依次探入咽喉、聲門直至起到，并觀察氣管、隆突、各葉、段支氣管及病灶處，先選用溫度在37℃的生理鹽水進(jìn)行肺葉分段灌洗，每次灌洗量控制在0.5～1 mL/kg，再負(fù)壓吸引，并采集肺泡灌洗液標(biāo)本送至實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行病原學(xué)檢查。針對存在大片陰影合并肺實(shí)變的肺段，給予生理鹽水灌洗后再給予布地奈德混懸液0.25～0.5 mg/次+生理鹽水進(jìn)行灌洗，2次/d。治療期間，每4 h密切監(jiān)測患兒的心電圖和血氧飽和度。觀察組患兒在對照組的用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合甲基潑尼松龍(國藥準(zhǔn)字H20173357，產(chǎn)自常州四藥制藥有限公司)治療。具體方法：經(jīng)靜脈滴注途徑給予甲基潑尼松龍2 mg/(kg·d)治療，治療5 d后，藥物劑量減至1 mg/(kg·d)治療，7 d為1個療程，治療1個療程后觀察效果。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(檢測)方法

1.3.1 臨床療效參照《實(shí)用兒科學(xué)》[7]中對MPP療效的判定標(biāo)準(zhǔn)，分為治愈(咳嗽、發(fā)熱等癥狀體征恢復(fù)正常，肺部喘鳴音或濕啰音消失，經(jīng)胸片或胸部CT測定顯示肺部陰影消失)、顯效(上述癥狀體征有明顯改善，肺部喘鳴音或濕啰音有明顯減少，胸部影像學(xué)表現(xiàn)肺部陰影有明顯消散)、有效(上述癥狀體征有所緩解，肺部喘鳴音或濕啰音有所減少，胸部影像學(xué)表現(xiàn)肺部陰影有所減少)及無效(上述癥狀體征及肺部喘鳴音或濕啰音無緩解甚至加重，胸片或CT顯示肺部陰影無明顯變化或增多)共4個等級，總有效率=治愈率+顯效率+有效率。記錄兩組治療7 d后的臨床總有效率。

1.3.2 臨床相關(guān)指標(biāo)記錄兩組患兒的發(fā)熱緩解時間、咳嗽緩解時間、住院時間及平均病程。

1.3.3 血清生化指標(biāo)選擇治療前及治療7 d后清晨10:00左右采集兩組患兒空腹靜脈血裝置于抗凝試管內(nèi)，經(jīng)3 000 r/min、r=10 cm的離心機(jī)進(jìn)行血清分離，并將血清冷藏于-80℃的冰箱保存待檢。以透射比濁法檢測血清免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)及免疫球蛋白G(IgG)水平，應(yīng)用全自動特種蛋白分析儀(德國BN-II型)進(jìn)行分析；以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定血清肺表面活性蛋白-D(SP-D)、Toll樣受體2(TLR2)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平，應(yīng)用全自動酶標(biāo)儀(美國BIO-TEK型)及配套試劑盒進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法將EXCEL表格中數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS20.0軟件并進(jìn)行描述性分析。計量資料符合正態(tài)分布和方差齊性，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前及治療7 d后比較采用配對t檢驗(yàn)；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的臨床療效比較所有患兒均順利完成治療，收集獲得相關(guān)臨床資料，無中途轉(zhuǎn)院或退出者。觀察組患者的臨床治療總有效率為100.00%，明顯高于對照組的76.92%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患兒的臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患兒的臨床相關(guān)指標(biāo)比較觀察組患兒的發(fā)熱時間、咳嗽時間、住院時間明顯短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患兒的臨床相關(guān)指標(biāo)比較(±s，d)

表3 兩組患兒的臨床相關(guān)指標(biāo)比較(±s，d)

組別觀察組對照組t/χ2值P值例數(shù)39 39發(fā)熱時間4.25±1.02 6.18±1.25 7.471 0.001咳嗽時間8.22±2.02 12.78±3.08 7.731 0.001住院時間9.23±2.52 15.26±3.15 9.335 0.001

2.3 兩組患兒治療前后的免疫球蛋白水平比較治療后，兩組患兒的血清IgM、IgG水平明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患兒治療前后的免疫球蛋白水平比較(±s,g/L)

表4 兩組患兒治療前后的免疫球蛋白水平比較(±s,g/L)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別例數(shù)IgA IgM IgG觀察組對照組t值P值39 39治療前1.15±0.25 1.18±0.22 0.563 0.575治療后1.12±0.23 1.13±0.21 0.201 0.842治療前1.98±0.33 1.95±0.31 0.414 0.680治療后1.53±0.15a 1.76±0.23a 5.231 0.001治療前11.26±2.12 11.31±2.08 0.105 0.917治療后8.23±1.26a 9.76±1.67a 4.567 0.001

2.4 兩組患兒治療前后的炎癥因子及氧化損傷指標(biāo)水平比較治療后，兩組患兒的血清SP-D、TLR2及MDA水平明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，血清SOD水平明顯高于治療前，且觀察組明顯高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患兒治療前后的炎癥因子及氧化損傷指標(biāo)水平比較(±s)

表5 兩組患兒治療前后的炎癥因子及氧化損傷指標(biāo)水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別例數(shù)SP-D(g/L) TLR2(g/L) IgG MDA(nmol/L)觀察組對照組t值P值39 39治療前20.22±5.23 20.36±5.31 0.117 0.907治療后8.26±1.22a 13.56±3.65a 8.600 0.001治療前16.26±3.51 16.35±3.58 0.112 0.911治療后11.23±2.26a 14.43±2.38a 6.089 0.001治療前11.23±2.12 11.55±2.05 0.678 0.500治療后3.28±0.85a 5.65±1.23a 9.899 0.001治療前14.56±3.22 14.74±3.29 0.244 0.808治療后26.26±5.12a 21.02±4.28a 4.904 0.001

3 討論

兒童MPP具有病情緊急、病情進(jìn)展快、易反復(fù)等特點(diǎn)，影像學(xué)以肺間質(zhì)病變?yōu)橹?，病變累及大小氣道、間質(zhì)和肺泡腔，其引起的肺泡上皮脫落、氣管壁水腫潰瘍、氣道黏液栓及纖毛功能障礙等均直接影響患兒肺通氣功能，造成小氣道功能受累、肺不張等，嚴(yán)重時可出現(xiàn)肺纖維化、心肌炎，影響患兒預(yù)后[8]。臨床治療兒童MPP相對棘手，通常采用阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素進(jìn)行抗感染治療，但臨床報道，此類抗生素應(yīng)用廣泛，患者極易出現(xiàn)耐藥情況，加之藥物不良反應(yīng)等，目前整體治療效果依然不夠理想[9]。支氣管鏡技術(shù)是近年、新興的診療技術(shù)，其主要結(jié)合外科學(xué)膿腫局部清創(chuàng)原理與纖支鏡技術(shù)兩項(xiàng)技術(shù)，通過纖支鏡直達(dá)病變組織，清理呼吸道脫落的上皮細(xì)胞、炎性分泌物、痰栓等，發(fā)揮疏通堵塞的支氣管、促進(jìn)肺復(fù)張、減少致熱源等功效，進(jìn)而有利于肺功能改善[10]。本文對MMP患兒采用阿奇霉素聯(lián)合BAL治療，發(fā)現(xiàn)病情改善顯著，證實(shí)其治療的有效性。

然而本文中，觀察組治療總有效率為100.00%，顯著高于對照組的76.92%，且患兒血清免疫球蛋白(IgM、IgG)水平改善更為明顯，主要與加用甲基潑尼松龍有關(guān)。研究表明，MP可通過內(nèi)毒素毒性作用或直接侵襲的損害途徑破壞宿主細(xì)胞，進(jìn)而破壞機(jī)體免疫應(yīng)答模式平衡，引起免疫炎性損害，造成炎癥瀑布級聯(lián)反應(yīng)[11]，本文患兒治療前，均存在血清血清免疫球蛋白(IgM、IgG)水平高表達(dá)情況，與文獻(xiàn)報道結(jié)論一致。而甲基潑尼松龍屬于中長效的腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，在過敏性疾病和炎癥性疾病的應(yīng)用較為廣泛，在有效的血藥濃度下，能有效緩解病灶組織炎性水腫，改善炎癥反應(yīng)，并對脂質(zhì)過氧化起到一定抑制作用；此外，甲基潑尼松龍可提高β受體敏感性與體內(nèi)茶酚胺發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶活性，進(jìn)一步促進(jìn)cAMP合成，進(jìn)而利于提高機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，改善循環(huán)功能[11-13]。且大量研究表明，甲基潑尼松龍輔助應(yīng)用于MPP患兒治療中能有效緩解病情，利于患兒預(yù)后，且并發(fā)癥相對較少，臨床應(yīng)用安全性佳[15-17]，故本文觀察組患兒效果更佳。

SP-D是C型凝集素家族成員之一，其分泌部位為肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞(AT-Ⅱ)，可通過與巨噬細(xì)胞、MP及諸多革蘭陽性細(xì)菌等結(jié)合，阻斷病原體對宿主細(xì)胞的攻擊，并促進(jìn)啟動體液免疫和細(xì)胞免疫，抑制炎癥瀑布級聯(lián)反應(yīng)，改善機(jī)體炎癥狀態(tài)，文獻(xiàn)報道，MMP患兒多表現(xiàn)為SP-D高表達(dá)狀態(tài)，與本文患兒治療前檢測結(jié)果一致[18]。TLR2是機(jī)體炎癥反應(yīng)信號分子，研究顯示，MPP患兒多存在血清TLR2高表達(dá)情況，主要與MPP誘發(fā)的炎性反應(yīng)有關(guān)，本文患兒血清TLR2含量明顯增高，預(yù)示患兒炎癥反應(yīng)加重[19]。脂質(zhì)過氧化損傷參與MPP的整個病理過程，其中作為細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化的最終產(chǎn)物——MDA，可造成蛋白質(zhì)、核酸出現(xiàn)變形，屬于高敏感性的氧化損傷標(biāo)志物[20]。SOD屬于酶促防御體系，其高活性表達(dá)能參與機(jī)體抗氧化損傷過程，起到防御屏障作用[21]。本研究中，觀察組加用甲基潑尼松龍治療后血清SP-D、TLR2、MDA水平下降，SOD水平明顯上升，且變化幅度均大于對照組，提示加用甲基潑尼松龍可改善炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，再次證實(shí)上文結(jié)論。

綜上所述，支氣管肺泡灌洗聯(lián)合甲基潑尼松龍治療MPP合并肺實(shí)變患兒的療效顯著，能明顯促進(jìn)發(fā)熱、咳嗽等癥狀體征恢復(fù)，縮短住院時間和病程，且能糾正異常免疫應(yīng)答反應(yīng)，并可能通過下調(diào)血清SP-D、TLR2水平的作用途徑以減輕炎癥反應(yīng)，可能通過抑制血清MDA水平，并促進(jìn)SOD高水平表達(dá)，以起到明顯抗脂質(zhì)過氧化損傷的作用，從而有效減輕肺炎。