沙庫巴曲纈沙坦治療射血分?jǐn)?shù)保留型心衰臨床效果

劉莉 劉燕 盧京九

在各種類型心臟病中，患者病情一旦進(jìn)展至終末階段即可誘發(fā)心力衰竭，其中射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（Ejection fraction-preserved heart failure，HFPEF）屬于一種心力衰竭常見類型，其約占心力衰竭總發(fā)生率的56%，目前，HFPEF 發(fā)病率較高，每年均呈現(xiàn)增加趨勢(shì)。對(duì)于HFPEF 需進(jìn)行及時(shí)有效的救治，否則其可致殘，甚至致死［1］。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是治療心肌梗死或心力衰竭的有效藥物。沙庫巴曲纈沙坦是一種新型神經(jīng)激素抑制劑，其能明顯抑制腦啡肽酶活性，增加利鈉肽等，該藥物可改善心衰患者的預(yù)后。目前，多項(xiàng)大規(guī)模臨床證實(shí)［2］，沙庫巴曲纈沙坦治療HFPEF 具有明顯的療效，多數(shù)患者經(jīng)治療后能獲得較好的預(yù)后效果，該藥物是多個(gè)心衰指南均有推薦的療效藥物。但沙庫巴曲纈沙坦能否對(duì)炎癥水平［3］、運(yùn)動(dòng)耐力、心衰嚴(yán)重程度及心功能指標(biāo)起到較好的改善作用，目前臨床需要更多數(shù)據(jù)加以支持。選取本院收治的124 例HFPEF為研究對(duì)象，旨在探究沙庫巴曲纈沙坦治療患者的療效價(jià)值。結(jié)果如下。

1 臨床資料與方法

1.1 臨床資料

選取阜南縣中醫(yī)院2019年1月至2021年11月收治的124 例HFPEF 患者為本次研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①與HFPEF 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)相符［4］；②年滿60 周歲；③紐約心臟協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①中重度腎功能不全；②沙庫巴曲纈沙坦藥物過敏者；③惡性腫瘤；④急性心肌梗死；⑤難治性高血壓；⑥預(yù)期壽命不足1年；⑦縮窄性心包炎；⑧限制性心肌病；⑨心血管系統(tǒng)疾??；⑩冠心病等疾病。入選患者均分為觀察組（n=62）、對(duì)照組（n=62），分組方法為隨機(jī)數(shù)字表法，兩組患者在年齡、體重、NYHA 分級(jí)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。入試者及家屬均簽署知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理審查標(biāo)準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of the general data between the two patient groups［（±s），n（%）］

表1 兩組患者一般資料比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of the general data between the two patient groups［（±s），n（%）］

組別觀察組對(duì)照組t/χ2值P 值n年齡（歲）65.64±8.79 65.78±8.58 0.090 0.929 BMI（kg）66.94±6.41 66.77±6.31 0.149 0.882性別男33（53.23）35（56.45）0.130 0.718女62 62 29（46.77）27（43.55）NYHA 分級(jí)Ⅱ級(jí)18（29.03）19（30.65）-0.330 0.742Ⅲ級(jí)23（37.1）24（38.71）Ⅳ級(jí)21（33.87）19（30.65）

1.2 方法

兩組患者給予常規(guī)對(duì)癥治療，在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組：給予本組患者纈沙坦分散片（桂林華信制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080820，規(guī)格80 mg）治療，起始劑量40 mg/次，2 次/d，而后根據(jù)患者的實(shí)際情況將劑量調(diào)整至維持劑量，80 mg/次，2 次/d，連續(xù)治療6 個(gè)月。

觀察組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予本組患者沙庫巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20190002，規(guī)格100 mg）治療，起始劑量為50 mg/次，2 次/d；而后根據(jù)患者的實(shí)際情況將劑量調(diào)整至維持劑量，200 mg/次，2 次/d，連續(xù)治療6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①心功能：治療前后，選擇一名高年資的超聲醫(yī)生應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀對(duì)患者實(shí)施超聲心電圖檢查，檢測(cè)兩組患者的左心室射血分?jǐn)?shù)（Left ventricuLar ejection fraction，LVEF）、左心室收縮末期容積（Left ventricuLar end-systoLic voLume，LVESV）及左心室舒張末期容積（Left ventricuLar end-diastoLic voLume，LVEDV）。②炎性因子：于治療前后，分別采集兩組患者的空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min 離心5 min，實(shí)施血清分離，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對(duì)兩組患者的白介素-6（InterLeukin-6，IL-6）、超敏C 反應(yīng)蛋白（Hypersensitivity to the C-reactive protein，hs-CRP）及腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor α，TNF-α）水平。③6 分鐘步行試驗(yàn)（A 6-minute walk triale，6MWT）：在6 分鐘步行試驗(yàn)專用區(qū)，長(zhǎng)度為30 m，讓患者盡可能快的行走，如有必要可自行調(diào)整速度，可慢下來或稍作停歇，測(cè)量6 分鐘行走的總距離。④血尿酸（BLood uric acid，UA）及氨基末端B 型鈉尿肽原（Ammin-terminaL type B naturetic peptidogen，NTproBNP）：治療前后，采集患者3 mL 晨起空腹靜脈血，3 000 r/min 離心10 min，取上層血清置于聚乙烯管中，放置冰箱中保存待測(cè)，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)兩組患者的NT-proBNP 水平，借助全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)兩組患者的UA 水平。⑤終點(diǎn)事件：治療后，統(tǒng)計(jì)兩組患者急性心梗、心源性死亡、心衰住院及急性心梗發(fā)生率。

1.4 療效判定

根據(jù)患者治療前后NYHA 心功能分級(jí)，其療效判定標(biāo)準(zhǔn)如下［6］：患者治療后，NYHA 心功能分級(jí)較治療前改善2 級(jí)及2 級(jí)以上，為顯效；患者治療后，NYHA 心功能分級(jí)較治療前改善1 級(jí)，為有效；患者治療后，NYHA 心功能無改善，甚至下降，為無效；總有效率為（顯效+有效）/62 例×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不同時(shí)點(diǎn)定量比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，總有效率、終點(diǎn)事件發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；有效率采用秩和檢驗(yàn)；以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效率比較

124 例經(jīng)藥物治療后，顯效58 例、有效49 例、無效17 例。觀察組整體療效顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者療效比較［n（%）］Table 2 Comparison of the efficacy between the two patient groups［n（%）］

2.2 兩組患者心功能比較

治療前，兩組LVEF、LVESV、LVEDV 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），干預(yù)后，兩組LVESV、LVEDV 較治療前均有明顯下降，LVEF 較治療前均有明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者心功能比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function between the two patient groups（±s）

表3 兩組患者心功能比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function between the two patient groups（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

指標(biāo)LVEF（%）組別觀察組對(duì)照組n 62 62 t 值P 值LVESV（mL）觀察組對(duì)照組62 62 t 值P 值LVEDV（mL）觀察組對(duì)照組62 62 t 值P 值治療前53.94±2.97 53.66±2.81 0.539 0.591 189.63±6.34 189.76±6.71 0.111 0.912 232.74±6.90 232.82±6.83 0.065 0.948治療后59.91±3.59a 55.67±3.25a 6.894＜0.001 165.33±3.23a 171.60±5.97a 7.273＜0.001 202.9±3.73a 214.42±5.39a 13.839＜0.001

2.3 兩組患者炎性因子比較

治療前，兩組患者的TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后炎性因子比較（±s）Table 4 Comparison of infLammatory factors before and after treatment（±s）

表4 兩組治療前后炎性因子比較（±s）Table 4 Comparison of infLammatory factors before and after treatment（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

指標(biāo)TNF-α（pg/mL）組別觀察組對(duì)照組n 62 62 t 值P 值IL-6（pg/mL）觀察組對(duì)照組62 62 t 值P 值hs-CRP（mg/L）觀察組對(duì)照組62 62 t 值P 值治療前12.49±3.46 12.59±3.46 0.161 0.872 33.92±5.33 33.78±5.29 0.147 0.884 12.74±2.54 12.80±2.56 0.131 0.896治療后6.4±2.14a 9.68±2.9a 7.166＜0.001 15.91±4.31a 22.87±5.03a 8.273＜0.001 6.13±1.04a 8.60±1.43a 10.999＜0.001

2.4 兩組患者6MWT、UA、NT-proBNP 水平比較

治療前，兩組患者的6MWT、UA、NT-proBNP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的UA、NT-proBNP 水平明顯低于對(duì)照組，6WMT 顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者6MWT、UA、NT-proBNP 水平比較（±s）Table 5 Comparison of 6MWT scores，UA，and NT-proBNP LeveLs in the two patient groups（±s）

表5 兩組患者6MWT、UA、NT-proBNP 水平比較（±s）Table 5 Comparison of 6MWT scores，UA，and NT-proBNP LeveLs in the two patient groups（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

指標(biāo)UA（μmol/L））組別觀察組對(duì)照組n 62 62 t 值P 值NT-proBNP（pg/mL）觀察組對(duì)照組62 62 t 值P 值6MWT（m）觀察組對(duì)照組62 62 t 值P 值治療前395.82±123.63 394.57±124.02 0.056 0.955 1003.56±152.84 1003.84±152.92 0.010 0.992 337.68±32.62 337.94±32.8 0.044 0.965治療后103.93±58.76a 258.8±78.69a 12.417＜0.001 429.96±75.29a 789.89±89.70a 24.200＜0.001 456.79±34.89a 389.71±33.51a 10.918＜0.001

2.5 兩組患者終點(diǎn)事件比較

124 例患者經(jīng)治療后，引發(fā)急性心梗者12 例，心源性死亡者2 例，因心衰住院者9 例，急性心梗1例；觀察組患者終點(diǎn)事件總發(fā)生率，顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組患者終點(diǎn)事件比較［n（%）］Table 6 Comparison of endpoint events between the two patient groups［n（%）］

3 討論

冠心病、高血壓、心肌?。〝U(kuò)張型或肥厚型）等病之后常繼發(fā)HFPEF，誘發(fā)本病的因素與心肌缺血、肥大致心肌順應(yīng)性降低、心室松弛功能不全等密切相關(guān)。老年人是HFPEF 的好發(fā)群體。女性絕經(jīng)后，其雌激素水平呈現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)，那么將會(huì)削弱對(duì)心血管的保護(hù)作用，故女性HFPEF 患者的發(fā)生率明顯低于男性HFPEF 患者。隨著我國(guó)老齡化問題的日益加?。?］，HFPEF 的患病率及住院率呈現(xiàn)逐年增加趨勢(shì)。既往研究表明，傳統(tǒng)抗心衰藥物以利尿劑、Ca2+通道阻滯劑、血管緊張素受體阻斷劑等為主，這些藥物證實(shí)對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低型心衰有效，臨床癥狀顯著緩解，多數(shù)患者預(yù)后良好，但上述藥物僅能改善HFPEF 的臨床癥狀，卻無法提升整體的治療療效，終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，這可能是藥物HFPEF 病理機(jī)制和射血分?jǐn)?shù)降低型心衰不同。

沙庫巴曲纈沙坦臨床典型藥物，能有效治療心衰［8］，其屬于復(fù)方機(jī)制，此藥物組成部分有二：一是腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲；二是藥物不僅能對(duì)血管起到擴(kuò)張作用，對(duì)腦啡肽酶的升高也能明顯抑制。對(duì)血管緊張素II 具有阻斷之效果［9］，機(jī)體醛固酮的釋放相應(yīng)減少，本研究顯示，與對(duì)照組相比，觀察組的總有效率較高，終點(diǎn)事件總發(fā)生率更低。證實(shí)沙庫巴曲纈沙坦能夠提升HFPEF 的整體療效，不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。原因在于沙庫巴曲纈沙坦能起到擴(kuò)張血管、排鈉利尿之作用，從而提高治療整體效率，安全性較高。

HFPEF 患者心功能受損嚴(yán)重，典型表現(xiàn)為心輸出量下降［10］。LVEDV、LVESV 指標(biāo)為心室容積參數(shù)，其異常增高表示患者可能處于心室重構(gòu)的狀態(tài)［11～12］。本研究結(jié)果證實(shí)沙庫巴曲纈沙坦有助于改善HFPEF 的心功能，減輕心肌損傷，提高運(yùn)動(dòng)耐力。分析原因可能為以下幾點(diǎn)：①沙庫巴曲纈沙坦能激起神經(jīng)興奮性，減少尿潴留，緩解臨床癥狀，改善心功能。②沙庫巴曲纈沙坦能抑制腦啡肽酶的生成，擴(kuò)張血管［13～14］，能充分對(duì)心肌纖維化起到抑制作用，從而減輕心肌損傷，緩解心衰程度，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)耐力的提高。另外，本研究顯示，兩組患者的TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平較治療前呈明顯降低趨勢(shì)，且觀察組患者的上述指標(biāo)降低幅度更大。該藥物具有明顯的抗炎作用。具體原因?yàn)椋荷硯彀颓i沙坦增加環(huán)磷酸烏苷的生成，對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)能起到抑制作用，而沙庫巴曲纈沙坦也能生成一氧化氮合成酶，從而抑制炎癥因子的釋放［15］。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦能明顯改善HFPEF患者心功能，提高運(yùn)動(dòng)耐力，控制心衰進(jìn)展，有效抑制炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，且終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較小，可確保臨床用藥安全的同時(shí)提高患者的整體療效。但本文存在樣本量較小等問題，期望今后擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行更深入的研究。