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    普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤的療效及安全性Meta 分析

    2022-05-28 05:27:12成棟陳睿
    世界復(fù)合醫(yī)學(xué) 2022年3期
    關(guān)鍵詞:噻嗎外用洛爾

    成棟,陳睿

    重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院口腔頜面外科,重慶 400042

    嬰幼兒血管瘤(IH)為嬰幼兒常見的良性腫瘤樣病變,以血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖為主要病理表現(xiàn),其發(fā)病率可高達(dá)3%~10%,常在早產(chǎn)兒、低出生體重兒等人群中出現(xiàn),其發(fā)病機(jī)制至今仍未完全闡明,目前認(rèn)為其發(fā)生與血管生成有密切聯(lián)系[1]。 2008 年, Leaute-Labreze 首次提出將普萘洛爾作為類固醇激素的替代療法,應(yīng)用于IH 的治療并取得了良好的效果[2-3]。2010 年,Guo s 等[4]首次報(bào)道一例局部外用噻嗎洛爾治療嬰幼兒淺表眶周血管瘤的病例, 結(jié)果提示外用噻嗎洛爾對(duì)于位于淺表的IH 有一定的療效,且相較于口服藥物對(duì)患兒影響更小。 隨著對(duì)于兩種藥物效果及作用機(jī)制的進(jìn)一步研究,近年來有文獻(xiàn)報(bào)道,口服普萘洛爾聯(lián)合外用噻嗎洛爾對(duì)于IH 的療效較單獨(dú)用藥療效更好,療程更短且不良反應(yīng)率低[5-6],但目前對(duì)于聯(lián)合用藥的效果及安全性尚無共識(shí)。因此,該文基于現(xiàn)有 (2020 年2 月及之前) 臨床研究進(jìn)行Meta 分析,以期為臨床決策提供參考。 現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    中文檢索:以“普萘洛爾”“心得安”“噻嗎洛爾”“血管瘤”“聯(lián)合治療”為檢索詞,檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)。 英文檢索Pubmed、Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫, 檢索詞為 “propranolol”“timolol”“hemangioma”“combination”。 采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式,檢索時(shí)間為建庫至2020 年2 月。

    1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

    (1)研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。 (2)患者經(jīng)臨床表現(xiàn)、輔助檢查如B 超等明確診斷為血管瘤者。 (3)干預(yù)措施: 研究組予以口服普萘洛爾聯(lián)合外用噻嗎洛爾治療IH,藥物濃度、劑量、劑型均無限制;對(duì)照組治療方案為單獨(dú)應(yīng)用普萘洛爾、 噻嗎洛爾或其他藥物臨床試驗(yàn)。 (4) 結(jié)局指標(biāo): ①療效評(píng)價(jià): 采用Achauer 等[7]提出的四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)或類似的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),Ⅰ級(jí):瘤體縮?。?5%;Ⅱ級(jí):瘤體縮小26%~50%;Ⅲ級(jí):瘤體縮小51%~75%;Ⅳ級(jí):瘤體縮小>75%。 有效例數(shù)=Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí),有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%;②安全性采用不良反應(yīng)發(fā)生率,不良反應(yīng)事件發(fā)生率=不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。 ③療程采用達(dá)到有效時(shí)所需治療時(shí)間。

    1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

    ①非中、英文文獻(xiàn),重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn);②排除回顧性研究及病例報(bào)告;③研究血管畸形、內(nèi)臟型血管瘤的文獻(xiàn)。

    1.4 觀察指標(biāo)

    由兩名獨(dú)立的研究人員分別進(jìn)行文獻(xiàn)檢索,根據(jù)標(biāo)題、摘要、全文按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和文獻(xiàn)信息的提取,提取的資料內(nèi)容包括文題、時(shí)間、第一作者、干預(yù)措施、對(duì)照措施、患者年齡、性別、有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率等信息。 信息不詳時(shí)聯(lián)系作者索要全文。對(duì)于存在的分歧,進(jìn)行討論協(xié)商解決。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)按照改良牛津評(píng)分系統(tǒng)[8]的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià); 證據(jù)的整體質(zhì)量應(yīng)用GRADE 系統(tǒng)推薦分級(jí)方法[16]來進(jìn)行評(píng)價(jià),雖然根據(jù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得出的證據(jù)被定為高質(zhì)量, 但認(rèn)為因?yàn)橄旅? 個(gè)因素會(huì)降低對(duì)于這些證據(jù)的信心:①研究的局限性;②研究結(jié)果的不一致;③間接證據(jù);④結(jié)果不精確;⑤報(bào)告偏倚。 最后, 應(yīng)用gradepro 軟件對(duì)證據(jù)等級(jí)進(jìn)行編輯、分析和制圖。

    1.5 統(tǒng)計(jì)方法

    應(yīng)用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析, 對(duì)于連續(xù)性變量采取均數(shù)差(mean deviati on, MD) , 二分類變量采取相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk, RR) 和95%可信區(qū)間(confidence interval,CI) 作為效應(yīng)指標(biāo)對(duì)有計(jì)量資料進(jìn)行合并效應(yīng)量分析, 合并前先進(jìn)行異質(zhì)性分析。 以I2統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)異質(zhì)性:I2≥50%且P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

    按照檢索策略初檢得348 篇, 經(jīng)過篩選納入9篇文獻(xiàn)[9-17],文獻(xiàn)篩選流程圖,納入文獻(xiàn)基本信息,見表1、圖1。

    圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature screening flowchart

    表1 納入文獻(xiàn)信息Table 1 Included in the bibliographic information

    2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

    經(jīng)過篩選后將9 篇隨機(jī)對(duì)照研究納入結(jié)果,共569 例患兒,其中有4 篇[10,13,16,17]闡述了隨機(jī)序列的產(chǎn)生,1 篇[14]采取了分配隱藏及盲法,所有文獻(xiàn)均未提及失訪及退出情況。 納入分析文獻(xiàn)評(píng)分較低,見表2。

    表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 2 Included in the quality assessment of the literature

    2.3 Meta 分析結(jié)果

    納入分析的9 篇文獻(xiàn), 觀察組均為口服普萘洛爾聯(lián)合外用噻嗎洛爾, 對(duì)照組的干預(yù)措施包括普萘洛爾、噻嗎洛爾、潑尼松、普萘洛爾聯(lián)合卡替洛爾等措施。除文獻(xiàn)12 未具體說明,所有納入患者的年齡、性別均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.3.1 口服普萘洛爾聯(lián)合外用噻嗎洛爾對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用普萘洛爾共有6 篇RCT[10-15]報(bào)道了普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾治療對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用普萘洛爾治療IH 的有效率,對(duì)5 篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),分析結(jié)果表明各個(gè)研究之間的異質(zhì)性,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=21%,P=0.27),采用固定效應(yīng)模型合并分析。 兩者之間的有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR=1.28,95%CI(1.15,1.43),P<0.001], 說明普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾的有效率顯著高于單獨(dú)應(yīng)用普萘洛爾。 見圖2。 安全性: 納入文獻(xiàn)中有5 篇觀察了不良反應(yīng)發(fā)生情況[8,9,12,13,14],各研究之間同質(zhì)性優(yōu)(I2=0%,P=0.8),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR=0.87,95%CI (0.45,1.70),P=0.69]。 見圖3。 治療時(shí)間方面,共有4 篇文獻(xiàn)提及[10,13-15]報(bào)道,聯(lián)合口服普萘洛爾及外用噻嗎洛爾對(duì)比僅口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤所需平均治療時(shí)間, 各研究之間異質(zhì)性可接受,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0%,P=0.45),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示聯(lián)合用藥能顯著縮短療程,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.09,95%CI(-1.43,-0.74),Z=6.15,P<0.001]。 見圖4。

    圖3 普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾治療IH 安全性的Meta分析結(jié)果Figure 3 Meta-analysis results of the safety of propranolol combined with timolol in the treatment of IH

    圖4 普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾治療IH 所需平均時(shí)間的Meta 分析結(jié)果Figure 4 Meta-analysis results of the mean time required for the treatment of IH with propranolol combined with timolol

    2.3.2 口服普萘洛爾聯(lián)合外用噻嗎洛爾對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用噻嗎洛爾共納入2 篇文獻(xiàn)[10,12],經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn),各研究之間的同質(zhì)性優(yōu),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0,P=0.78),采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量,分析得出,兩組措施的有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.45,95%CI(1.22,1.88),P<0.05],聯(lián)合運(yùn)用普萘洛爾及噻嗎洛爾的有效率明顯好于單獨(dú)運(yùn)用噻嗎洛爾。 見圖2。

    圖2 普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾治療IH 有效率的Meta 分析結(jié)果Figure 2 Meta-analysis results of the efficacy of propranolol combined with timolol in the treatment of IH

    2.3.3 口服普萘洛爾聯(lián)合外用噻嗎洛爾對(duì)比其他措施納入2 項(xiàng)研究,其中涉及普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾與潑尼松[16]、普萘洛爾聯(lián)合卡提洛爾[17]的比較。 何德榮等[16]的結(jié)果顯示,聯(lián)合應(yīng)用普萘洛爾及噻嗎洛爾的效果優(yōu)于潑尼松,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),觀察組血流動(dòng)力學(xué)、生化指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且兩組患兒均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 常錦萍[17]觀察發(fā)現(xiàn),與普萘洛爾聯(lián)合卡提洛爾[17]相比,兩者有效率和風(fēng)險(xiǎn)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.4 發(fā)表偏倚

    對(duì)納入分析的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析, 顯示圖形以中間軸為中心,左右基本對(duì)稱, 提示發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較小。 見圖5、6、7。

    圖5 有效率和不良反應(yīng)事件發(fā)生率漏斗圖Figure 5 Funnel plot of response rate and incidence of adverse events

    圖6 有效率和不良反應(yīng)事件發(fā)生率漏斗圖Figure 6 Funnel plot of response rate and incidence of adverse events

    圖7 有效率和不良反應(yīng)事件發(fā)生率漏斗圖Figure 7 Funnel plot of response rate and incidence of adverse events

    3 討論

    IH 是嬰幼兒最常見的良性血管性腫瘤之一,女性患兒的發(fā)病率高于男性,大約在3:1 左右[18]。 大多數(shù)好發(fā)于面頸部, 根據(jù)其臨床特點(diǎn)可分為增殖期、穩(wěn)定期、消退期3 個(gè)病程。盡管IH 具有自限性,但因其生長迅速,可影響重要器官功能及美觀,因此主張盡早對(duì)其干預(yù)及治療。 普萘洛爾目前已替代糖皮質(zhì)激素、長春新建等藥物,成為治療IH 的一線藥物,其被認(rèn)可的主要作用機(jī)制包括誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、 誘導(dǎo)血管收縮,從而減少血管生成,限制IH 的生長;而噻嗎洛爾作為外用非選擇性β 受體阻滯劑,其親脂性馬來酸酯部分增強(qiáng)了皮膚的滲透性, 能很好地作用于位于淺表的病變, 且外用的方式更易為患者及家屬所接受。

    共有8 篇文獻(xiàn)提及應(yīng)用藥物劑量, 除1 篇文獻(xiàn)外[16],研究組干預(yù)措施所采用劑量均為口服普萘洛爾1.0 mg/kg+局部外涂0.5%馬來酸噻嗎洛爾; 有2 篇文獻(xiàn)[13,15]報(bào)道對(duì)照措施為口服普萘洛爾1.5 mg/kg,其余口服劑量與對(duì)照組一致。 另外, 共有5 篇文獻(xiàn)[9,13,14,15,16]具體報(bào)道發(fā)生嘔吐,嗜睡,腹瀉,局部皮疹,心率、血壓降低等相關(guān)不良事件發(fā)生,所有單獨(dú)不良反應(yīng)事件樣本量均較小,且在停藥后逐漸恢復(fù)。

    該研究結(jié)果顯示: ①普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾較單獨(dú)應(yīng)用普萘洛爾或噻嗎洛爾治療IH 的治愈率更高,且起效更快、治療所需時(shí)間更短。目前,聯(lián)合用藥提高療效的機(jī)制尚不明確。 普萘洛爾和噻嗎洛爾都是β 受體阻滯劑,兩者都可以調(diào)節(jié)VEGF 和bFGF 的表達(dá),對(duì)血管生成起到抑制作用,且有研究提示,噻嗎洛爾作為強(qiáng)效β 受體阻滯劑,其藥效可高達(dá)普萘洛爾的8 倍,兩種藥物共同使用可能具有協(xié)同作用,共同降低患兒MMP-9 表達(dá)水平,從而發(fā)揮早起效、更有效、時(shí)間短的效果,但將來仍需要進(jìn)一步研究來明確聯(lián)合運(yùn)用普萘洛爾及噻嗎洛爾是否有抑制IH進(jìn)展的藥理協(xié)同機(jī)制[19]。 ②關(guān)于安全性,該文納入的病例均無氣喘、支氣管痙攣等嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。目前對(duì)于嬰幼兒血管瘤的治療, 推薦口服普萘洛爾的劑量為2 mg/kg,而該文所納入文獻(xiàn)中,研究組口服給藥劑量較推薦劑量明顯降低, 相對(duì)于單獨(dú)應(yīng)用普萘洛爾, 聯(lián)合普萘洛爾及噻嗎洛爾的不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)未見增加, 原因可能在于各研究在聯(lián)合用藥時(shí)降低口服藥物劑量,減少首關(guān)效應(yīng),提高生物利用度,對(duì)于全身影響較小。 因此,普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾安全有效,有望成為臨床決策中更積極的選項(xiàng)。

    綜上所述, 普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤安全有效,且起效快,能明顯縮短療程,且給藥途徑方便,使用劑量較小,更易被患兒的家屬所接受,可在臨床推廣應(yīng)用,但對(duì)于其機(jī)制機(jī)理仍需更多高質(zhì)量的研究加以佐證。

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