阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇和順鉑方案治療非小細(xì)胞肺癌的療效分析

陳雷，周雷，靳曉偉，馬塞楠，姜曉潔

南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷醫(yī)院腫瘤科，江蘇宿遷 223800

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）屬于肺癌疾病中較為常見(jiàn)的一種類(lèi)型，約占80%，其在早期一般無(wú)明顯臨床癥狀， 多數(shù)患者去醫(yī)院實(shí)施影像學(xué)檢查后發(fā)現(xiàn)已經(jīng)處于癌癥晚期， 且多已發(fā)生轉(zhuǎn)移， 錯(cuò)失最佳治療時(shí)間，導(dǎo)致臨床病死率升高。 對(duì)于此病主要采取化療、放療、分子靶向治療等方案，以延長(zhǎng)生存期。 紫杉醇聯(lián)合順鉑方案化療是治療非小細(xì)胞肺癌的主要手段之一，但是需要在此基礎(chǔ)上實(shí)施靶向治療，增加了患者痛苦及醫(yī)療費(fèi)用[1-2]。近年來(lái)，臨床上不斷將抗血管生成藥物廣泛應(yīng)用于治療此病，抗腫瘤效果顯著。該研究選取2018 年3 月—2021 年7 月就診于該院的92 例NSCLC 患者為研究對(duì)象， 探討阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇和順鉑方案治療非小細(xì)胞肺癌的療效。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取就診于該院的92 例NSCLC 患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法分為研究組例和對(duì)照組。研究組47 例， 男27 例， 女20 例； 年齡39～82 歲， 平均（51.46±8.28）歲；癌癥分型: 腺癌19 例，鱗癌28 例；腫瘤直徑:≤3 cm 20 例，＞3 cm 27 例。 對(duì)照組45 例，男28 例，女17 例；年齡34～85 歲，平均（53.87±7.15）歲；癌癥分型:腺癌23 例，鱗癌22 例，腫瘤直徑: ≤3 cm 25 例，＞3 cm 20 例。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 該研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)： ①均符合臨床非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)， 且經(jīng)穿刺活檢病理檢查確診； ②臨床資料齊全者；③患者具有知情權(quán)；④治療依從好，可配合醫(yī)護(hù)人員工作。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①屬于精神異常，無(wú)法與醫(yī)護(hù)人員正常溝通者；②重要器官組織衰竭者；③對(duì)阿帕替尼藥物過(guò)敏者。

1.3 方法

對(duì)照組：紫杉醇和順鉑方案化療。第1 天采取紫杉醇注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20058719；規(guī)格：16.7mL:100mg）。用法用量：靜脈輸注135mg/m2。 第1～3 天采取順鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20010743；規(guī)格：20 mL:20 mg）[3-4]。用法用量：靜脈輸注20 mg/m2。

研究組：阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇和順鉑方案治療。紫杉醇和順鉑方案同對(duì)照組。甲磺酸阿帕替尼片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103；規(guī)格：0.25g）。 用法用量：早餐后30 min 服用，0.25 g/次，1 次/d。

1.4 觀察指標(biāo)

①兩組疾病控制率：完全緩解：腫瘤消失時(shí)間>30 d；部分緩解：腫瘤與治療前相比腫瘤直徑縮小≥50%，持續(xù)時(shí)間>30 d；穩(wěn)定：腫瘤部位與治療前相比縮?。?0%或是擴(kuò)大25%；進(jìn)展：腫瘤部位與治療前相比擴(kuò)大≥25%，或是出現(xiàn)新的腫瘤。 疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率。 ②VEGF、CEA、Cyfra21-1 水平：治療前、后3 個(gè)周期分別在凌晨空腹?fàn)顟B(tài)下，抽取所有患者，5 mL 外周靜脈血，置于抗凝管，裝入低速離心機(jī)進(jìn)行離心，獲取上層清液，放入-20℃冰箱中保存待檢。 Cyfra21-1 水平應(yīng)用放射免疫法檢測(cè)；VEGF 水平應(yīng)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法檢測(cè)；CEA 水平應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)，嚴(yán)格遵循說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。 ③生存質(zhì)量:治療前、后3個(gè)周期， 對(duì)兩組患者治療效果采取卡式功能評(píng)分(karnofsky，KPS) 評(píng)估。 與治療前相比較分?jǐn)?shù)提高20分為顯效； 與治療前相比較分?jǐn)?shù)提高10 分為有效；與治療前相比較分?jǐn)?shù)無(wú)任何變化為穩(wěn)定； 與治療前相比較分?jǐn)?shù)降低10 分為無(wú)效。 有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100.00%。 ④比較兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者疾病控制率對(duì)比

研究組疾病控制率為85.11%高于對(duì)照組66.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者疾病控制率對(duì)比[n(%)]Table 1 Comparison of disease control rates between the two groups of patients [n(%)]

2.2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比

兩組治療前腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 個(gè)周期后,研究組血清VEGF、CEA、Cyfra21-1 水平均低于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比（±s）Table 2 Comparison of tumor marker levels before and after treatment between the two groups of patients(±s)

表2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比（±s）Table 2 Comparison of tumor marker levels before and after treatment between the two groups of patients(±s)

組別VEGF(ng/L)治療前 治療后3 個(gè)周期CEA (ng/mL)治療前 治療后3 個(gè)周期Cyfra21-1(μg/L)治療前 治療后3 個(gè)周期研究組（n=47）對(duì)照組（n=45）t 值P 值172.21±60.25 173.45±59.48 0.099 0.921 113.45±35.79 142.80±40.15 3.705＜0.001 12.80±5.38 12.96±5.47 0.143 0.887 4.87±1.05 6.98±1.12 9.326＜0.001 16.74±6.45 16.98±6.22 0.184 0.855 8.46±3.80 11.25±3.45 3.682＜0.001

2.3 兩組患者治療后生存質(zhì)量對(duì)比

治療3 個(gè)周期后， 研究組生存質(zhì)量有效率93.62%高于對(duì)照組75.56%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療后生存質(zhì)量對(duì)比[n(%)]Table 3 Comparison of quality of survival after treatment between the two groups of patients [n(%)]

2.4 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[n(%)]Table 4 Comparison of the Incidence of adverse reactions between the two groups of patients [n(%)]

3 討論

現(xiàn)階段，人們生活水平不斷的提高，但是因諸多不利因素促使人們的身心健康正在遭受各種疾病的威脅， 尤其是近幾年來(lái)非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生率呈直線(xiàn)上升趨勢(shì)。 對(duì)此， 需要弄清楚引起此病的發(fā)病因素，才能夠有針對(duì)性的采取下一步治療措施。有相關(guān)臨床研究得知， 引起非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生有以下幾點(diǎn)：①吸煙：有研究指出，長(zhǎng)期吸煙是引起非小細(xì)胞肺癌的主要高危因素， 在煙草中含有大量的有害物質(zhì)， 特別是多鏈芳香烴類(lèi)化合物和亞硝胺具有較強(qiáng)的致癌性， 兩者可通過(guò)多種方式破壞支氣管上皮細(xì)胞DNA，使癌基因激活和抑癌基因失活，為細(xì)胞轉(zhuǎn)化提供良好的空間，最終出現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌[5-6]。②職業(yè)與環(huán)境：經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌屬于職業(yè)癌中最為常見(jiàn)的一種， 約有10%非小細(xì)胞肺癌患者與環(huán)境以及職業(yè)接觸史有關(guān)，如長(zhǎng)期接觸石棉、甲醛、有害化學(xué)物質(zhì)等工作，從而增加癌癥發(fā)生率。③大氣污染：在發(fā)達(dá)國(guó)家中此病的發(fā)病率偏高，其主要原因是由于發(fā)達(dá)國(guó)家大量燃燒石油，煤等，其中的有害物質(zhì)與瀝青公路塵埃中產(chǎn)生的含有苯并芘致癌烴相結(jié)合，患者呼吸時(shí)，吸入肺部，久而久之出現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌[7-8]。④基因突變：非小細(xì)胞肺癌是由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用而出現(xiàn)， 患者體內(nèi)致癌物質(zhì)未能及時(shí)代謝，進(jìn)而會(huì)改變基因，而基因突變會(huì)誘發(fā)非小細(xì)胞肺癌[9-10]。 ⑤肺部慢性感染疾?。喝羰腔颊弑旧砘加蟹尾柯愿腥炯膊。?會(huì)在一定程度上轉(zhuǎn)化為鱗狀上皮癌變， 但是這種引起非小細(xì)胞肺癌的概率偏低。⑥電離輻射：放射線(xiàn)對(duì)人體肺臟有著較強(qiáng)的輻射作用， 這類(lèi)患者患有此病的概率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于健康人群。 ⑦營(yíng)養(yǎng)不良：患者體內(nèi)大量缺乏維生素A、維生素E 以及胡蘿卜素等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)， 患者非小細(xì)胞肺癌的概率同樣也會(huì)增高[11-12]。由此可知引起非小細(xì)胞癌癥與吸煙、家族遺傳、環(huán)境因素、空氣污染、從事職業(yè)，營(yíng)養(yǎng)不良以及肺部慢性感染疾病等有關(guān)。 對(duì)此，預(yù)防及降低此病的發(fā)生，需要改善不良生活習(xí)慣，合理搭配飲食， 營(yíng)養(yǎng)均衡， 提高患者免疫力以及抵抗力，抵御外來(lái)不利因素的侵襲，定期做肺部檢查，血液標(biāo)志物檢查等，有助于早發(fā)現(xiàn)，早治療，提高臨床存活率。

肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌與小細(xì)胞肺癌， 其中非小細(xì)胞肺癌由分為鱗癌、腺癌以及大細(xì)胞肺癌，由于其早期無(wú)任何典型病癥，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移速度較慢，致使多數(shù)患者到院就診時(shí)已經(jīng)發(fā)展至晚期， 增加臨床治療難度[13-14]。 治療非小細(xì)胞肺癌主要采取TP 方案化療，所選化療藥物為紫杉醇與順鉑，其中紫杉醇為納米微粒白蛋白為載體的藥物， 可抑制腫瘤細(xì)胞分裂、繁殖而達(dá)到治療癌癥、預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的目的，同時(shí)降低人體的毒性，減少人體正常組織的損傷，順鉑藥物為臨床上常用金屬鉑類(lèi)絡(luò)合物，對(duì)DAN 復(fù)制進(jìn)行破壞， 抑制損傷細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄， 抗癌效果理想，但是依舊存在諸多不良反應(yīng)，如精神狀態(tài)不佳，全身虛弱，出現(xiàn)免疫功能障礙，骨髓抑制等[15]。 阿帕替尼屬于抗血管生成藥物， 是VEGFR-2 的受體拮抗劑的一種， 臨床常常用此藥物阻礙腫瘤內(nèi)血管生成，與細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2 有選擇性的相結(jié)合，且阻止其發(fā)生磷酸化反應(yīng)，阻斷傳導(dǎo)，防止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移及生長(zhǎng)，保障患者身心健康及生命安全。

隨著近年來(lái)，靶向治療被愈發(fā)的重視，其中抗血管生成藥物成為臨床研究的重點(diǎn)。 阿帕替尼作為一種新型抑制血管生成藥物， 其對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者起到顯著治療效果， 且與TP 方案化療相互聯(lián)合治療，充分抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移并進(jìn)行消除，從而提高疾病控制率，縮短住院時(shí)間。該研究顯示，研究組疾病控制率85.11%高于對(duì)照組66.67%（P＜0.05）。 與付佳等[16]研究中的觀察組患者的疾病控制率(DCR)為86.67%,均高于對(duì)照組的46.67%的結(jié)果一致。 治療3 個(gè)周期后， 研究組血清VEGF、CEA、Cyfra21-1 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療3 個(gè)周期后，研究組生存質(zhì)量有效率93.62%高于對(duì)照組75.56%，與魏軍功[17]研究中治療前兩組患者的VEGF、Ang-2、Hsp90α 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者的VEGF、Ang-2、Hsp90α 水平均下降， 且觀察組下降較顯著（P＜0.05）；對(duì)照組存活率為81.54%，觀察組存活率為93.85%，觀察組生存率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）的研究結(jié)果一致。 血清VEGF 對(duì)屬于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的一種，又被稱(chēng)為血管通過(guò)因子，可有效增加血管通透性， 改變細(xì)胞外基質(zhì)與血管內(nèi)皮遷移，進(jìn)而誘導(dǎo)已有血管再生或是心血管的發(fā)生，對(duì)此它是血管修復(fù)關(guān)鍵，加速腫瘤病情進(jìn)展。細(xì)胞在參與癌變轉(zhuǎn)換，浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移過(guò)程中，會(huì)分泌出一些腫瘤標(biāo)志物，如CEA，Cyfra21-1 等，而標(biāo)志物存于宿主重要器官、組織及體液內(nèi)等，臨床上檢驗(yàn)醫(yī)師會(huì)根據(jù)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果實(shí)施針對(duì)性的治療。 CEA 屬于酸性糖蛋白，是用于檢測(cè)直腸癌的一種標(biāo)志物，在健康人群血清具有少量存在；Cyfra21-1 是一種新型的細(xì)胞骨架蛋白，經(jīng)研究可知其在鱗癌中的檢出率較高，可用于臨床評(píng)估患者治療以及預(yù)后效果。 通過(guò)該研究可知， 采取阿帕替尼、TP 方案化療協(xié)同治療非小細(xì)胞肺癌， 可有效改善血清VEGF、CEA、Cyfra21-1 水平，提高患者生存周期。

綜上所述， 阿帕替尼、TP 方案化療協(xié)同治療NSCLC， 能有效控制疾病進(jìn)展， 降低腫瘤標(biāo)志物水平，未增加患者不良反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量。