ADCY5基因突變致家族性運動障礙面部肌纖維顫搐癥1例

吳鳳娟 段若楠 宋承遠(yuǎn)

腺苷酸環(huán)化酶5（adenylate cyclase 5，ADCY5）基因相關(guān)運動障礙是一種罕見的兒童期起病的常染色體顯性遺傳運動障礙[1]。該突變被認(rèn)為是早發(fā)多動性運動障礙的重要原因，如家族性運動障礙面部肌纖維顫搐癥和良性遺傳性舞蹈病[2]。臨床常見表現(xiàn)為口周、面部肌肉顫動，軸向肌張力低下，肌陣攣，舞蹈癥，構(gòu)音障礙，共濟失調(diào)，眼球運動障礙等?；颊咴诎l(fā)病初期表現(xiàn)為陣發(fā)性癥狀，30歲左右運動障礙的發(fā)作趨于穩(wěn)定，也有些個體老年階段發(fā)作會減輕。夜間及焦慮往往會加重發(fā)作，酒精、咖啡則可以緩解發(fā)作[3]?，F(xiàn)報告1例臨床表現(xiàn)典型的ADCY5基因突變所致家族性運動障礙面部肌纖維顫搐癥，分析其臨床特點，以增加臨床醫(yī)師對本病的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者，女，27歲，因“口角抽動、上肢多動27年”于2021年5月入院。27年前，患者出生后父母發(fā)現(xiàn)其有口角抽動，上肢不自主活動，頸部扭轉(zhuǎn)等表現(xiàn)。肢體活動發(fā)育落后于同齡人，18個月可站立，24個月可行走，行走時呈拖踏、短促步態(tài)，易摔倒。8歲時，患者出現(xiàn)發(fā)音不清晰，持續(xù)面部表情扭曲多變，頭部往右上側(cè)扭動，呈頦、面?zhèn)妊鰻顟B(tài)，行走時左腳跛行，極易摔倒，書寫時右拇指遠(yuǎn)端屈曲過多，書寫中筆尖頻繁定位，書寫速度較慢。運動或精神緊張時加重發(fā)作，咖啡可減緩發(fā)作。14年前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行立體定向右側(cè)蒼白球毀損術(shù)，術(shù)后左側(cè)肢體不自主活動減少、左腳跛行改善，余癥狀未見明顯改善。曾服巴氯芬、苯海索、左旋多巴、卡馬西平，治療效果差。6個月前，患者上述癥狀在夜間入睡及將醒時頻繁發(fā)作，每晚入睡前可發(fā)作7～8次，且較日間明顯，伴有頸部肌肉緊張、疼痛，嚴(yán)重影響睡眠。

既往史：立體定向右側(cè)蒼白球毀損術(shù)后14年，孕齡7個月時早產(chǎn)，無窒息史。家族史：外祖父和母親有口周肌肉抽動，為陣發(fā)性，不影響日常生活，余無特殊。

體格檢查：一般內(nèi)科查體可見頸椎右側(cè)彎曲，余查體未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，精神正常，腦高級皮質(zhì)功能粗測正常；口周、面部肌肉顫動，言語含糊；四肢肌張力正常，四肢肌力5級；雙側(cè)指鼻實驗欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)跟膝脛實驗穩(wěn)準(zhǔn)；感覺及反射檢查正常；病理征及腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：血尿常規(guī)、血生化、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物、同型半胱氨酸等未見明顯異常；焦慮、抑郁、90項癥狀清單等評分量表排除焦慮、抑郁、軀體化癥狀及精神病性癥狀。頸椎CT示斜頸，頸椎間盤突出（C4/5,C5/6）。腦電圖為邊緣狀態(tài)；顱腦磁共振未見明顯異常。在征得患者知情同意后應(yīng)用二代基因測序行肌張力障礙相關(guān)基因檢測，結(jié)果提示患者在家族性運動障礙面部肌纖維顫搐癥相關(guān)基因ADCY5的1號外顯子上存在雜合突變（c.987C＞G，p.I329M；圖1），經(jīng)Sanger一代測序予以確認(rèn)，gnomAD及ExAC數(shù)據(jù)庫中無該位點的人群攜帶率信息，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）預(yù)測該位點變異類型為臨床意義未明變異（variants of uncertain significance，VUS）。隨后對患者父母及姨媽進行Sanger一代測序驗證，發(fā)現(xiàn)其母有同樣的雜合突變，其父、其姨媽和100名隨機健康者均未見該突變。

臨床診斷為家族性運動障礙面部肌纖維顫搐癥。予氯硝西泮治療，隨訪半個月，患者總體癥狀改善，夜間癥狀改善較明顯。加用肉毒毒素200單位頸部注射治療，隨訪1個月，頸部癥狀改善輕微。

2 討論

ADCY5基因突變患者的臨床表現(xiàn)多樣，且夜間發(fā)作加重。2012年，ADCY5基因突變致家族性運動障礙面部肌纖維顫搐癥的病例首次被報告[4]，迄今為止，國內(nèi)外共有60余例相關(guān)報告[5-6]。本文報告的患者嬰兒期即發(fā)病，發(fā)病年齡早。臨床表現(xiàn)為突出的口周、面部肌肉顫動及構(gòu)音障礙，有夜間發(fā)作加重，咖啡減緩發(fā)作，焦慮加重發(fā)作的發(fā)作特點。其臨床表現(xiàn)及病程特點符合家族性運動障礙面部肌纖維顫搐癥。二代測序證實在患者ADCY5基因中存在新生的雜合子錯義突變c.987C＞G（p.I329M）。目前，在HGMDpro數(shù)據(jù)庫中已報道24種ADCY5基因突變相關(guān)致病位點[4,7]，本例患者基因的變異位點未見報道?；颊吣赣H與其存在同樣的雜合突變，但臨床僅表現(xiàn)為輕微陣發(fā)性口周肌肉顫動，推測此基因存在外顯不全?；颊咄庾娓敢苍蓄愃瓢Y狀，推測可能有類似變異，故該家系極符合常染色體顯性遺傳規(guī)律，但其外祖父已去世，未能通過基因測序證實。

ADCY5經(jīng)過一系列反應(yīng)可生成環(huán)磷酸腺苷（cyclicadenosine monophosphate，cAMP）。各種突變可以使ADCY5基因獲得新功能從而刺激ADCY5表達(dá)，最終導(dǎo)致重要的第二信使—cAMP過量產(chǎn)生，而引起不自主運動[8]。夜間運動障礙惡化可能與ADCY5在大腦中的分布及其功能有關(guān)，其在紋狀體、伏隔核、嗅區(qū)表達(dá)較多，而在腦內(nèi)其他地方表達(dá)較少，具體致病機制涉及多巴胺和腺苷途徑。在紋狀體中，多巴胺通過D2受體抑制ADCY5，腺苷通過A2A受體激活A(yù)DCY5。D2受體和A2A受體之間的相對水平直接影響ADCY5的水平。研究表明，咖啡因可以拮抗A2A受體，抑制ADCY5，減少cAMP的產(chǎn)生，從而緩解患者相關(guān)運動障礙癥狀，cAMP產(chǎn)生過量而加重患者癥狀[9]。該患者運動障礙與睡眠明顯相關(guān)，在入睡及將醒時加重并伴頸部疼痛，飲用咖啡后緩解，此發(fā)作特點可能與上述機制有關(guān)，而且是區(qū)別于肌張力障礙的特有表現(xiàn)。

目前該病的治療藥物主要包括乙酰唑胺、普萘洛爾、苯海索、氯硝西泮、巴氯芬、左旋多巴、卡馬西平等[10]。由于ADCY5基因調(diào)節(jié)一系列不同的下游基因（如激酶、轉(zhuǎn)錄因子等），所以很難確定具體哪一條途徑存在異常[11]。這解釋了ADCY5基因突變患者的藥物難治性及藥物治療效果的個體差異性。對于藥物治療效果不好的患者可以考慮腦深部電刺激術(shù)，蒼白球作為紋狀體傳出的整合點，刺激此處可以調(diào)節(jié)上游神經(jīng)元活性[12]。DY等[13]報告了ADCY5基因突變所致的運動障礙患者藥物治療失敗后接受腦深部電刺激手術(shù)治療獲得了較好的效果。該患者對巴氯芬等常見治療藥物的治療效果差，氯硝西泮改善了患者的癥狀，尤其是夜間發(fā)作。值得注意的是，肉毒毒素的治療在既往報道中很少被提及，而此患者經(jīng)反復(fù)肉毒毒素注射治療后癥狀未見明顯改善，可為此類患者應(yīng)用肉毒毒素治療提供一定的預(yù)判經(jīng)驗。立體定向右側(cè)蒼白球毀損術(shù)改善了患者左側(cè)肢體的不自主活動。此手術(shù)的效果不可否認(rèn)，但隨著技術(shù)的不斷成熟與臨床經(jīng)驗的不斷豐富，目前觀點認(rèn)為腦深部電刺激術(shù)的可逆性和可調(diào)節(jié)性相比立體定向蒼白球毀損術(shù)更具優(yōu)越性。

綜上，本文報告了1例ADCY5基因新生突變致家族性運動障礙面部肌纖維顫搐癥的病例，本病例擴大了家族性運動障礙面部肌纖維顫搐癥的基因譜。此外，對于有嬰兒期起病的口、眼肌纖維顫動，肌陣攣、構(gòu)音障礙，共濟失調(diào)等表現(xiàn)的患者應(yīng)考慮到有家族性運動障礙面部肌纖維顫搐癥的可能，且夜間發(fā)作加重伴頸部明顯疼痛及咖啡緩解發(fā)作應(yīng)作為檢測ADCY5基因的重要提示。在鑒別診斷此類疾病的時候，應(yīng)充分認(rèn)識到基因檢測的重要性。