帕金森病運動不對稱受累的影像學(xué)特征及其機制

吳晶晶張敏鳴

帕金森?。≒arkinson disease,PD）常不對稱起病[1-2]，且這種不對稱特點在病程中持續(xù)存在[3]。這也是區(qū)分PD和非典型PD綜合征的重要依據(jù)，并被列為PD診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[4-5]。既往研究發(fā)現(xiàn)起病側(cè)不同，或受累較重側(cè)不同的PD患者具有不同的臨床特征[5-11]，提示雙側(cè)大腦半球的退行性改變模式可能存在差異。神經(jīng)影像可從結(jié)構(gòu)、功能及代謝等多角度檢測腦改變，具有無創(chuàng)、便于大規(guī)模普查的優(yōu)點，為探索PD的腦內(nèi)退變機制提供了很好的技術(shù)手段。因此，本文主要綜述運動不對稱受累PD患者的影像特征，探討可能導(dǎo)致該特征的因素，揭示PD運動不對稱受累的機制。

1 PD運動不對稱受累的影像學(xué)特征

1.1 腦結(jié)構(gòu)特征

1.1.1 宏觀結(jié)構(gòu)特征 大腦宏觀結(jié)構(gòu)特征包括皮質(zhì)厚度、體積及結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)等。PD患者通常以單側(cè)肢體受累起病，僅單側(cè)肢體受累的早期階段（Hoehn-Yahr分期1-1.5期）被稱作偏側(cè)PD[12]。研究發(fā)現(xiàn)偏側(cè)PD患者未受累側(cè)大腦半球亦存在損傷，XU等[13]發(fā)現(xiàn)偏側(cè)PD雙側(cè)顳頂區(qū)域均存在萎縮和結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的重塑。而受累側(cè)不同的PD患者大腦結(jié)構(gòu)改變不同：與右側(cè)發(fā)病者相比，左側(cè)發(fā)病者對應(yīng)大腦半球的皮質(zhì)及黑質(zhì)萎縮得更重[14-16]。而在出現(xiàn)主觀認(rèn)知功能下降的PD患者中發(fā)現(xiàn)，右側(cè)運動癥狀較重者的左側(cè)丘腦體積減低較左側(cè)運動癥狀較重者更為明顯[17]。也有研究表明，不論PD患者的起病側(cè)，其灰質(zhì)萎縮均以左側(cè)大腦半球為主[18]。

1.1.2 纖維結(jié)構(gòu)特征 既往研究[19]發(fā)現(xiàn)，右側(cè)癥狀為主PD患者的彌散加權(quán)成像（diffusion tensor imaging,DTI）顯示雙側(cè)白質(zhì)區(qū)域存在廣泛損傷，而左側(cè)癥狀為主者白質(zhì)未發(fā)現(xiàn)廣泛損傷。此外，PD患者雙側(cè)大腦半球纖維結(jié)構(gòu)存在區(qū)域性的不對稱受累，包括：①前嗅結(jié)構(gòu)不對稱受累，早期PD患者僅表現(xiàn)出右側(cè)前嗅結(jié)構(gòu)損傷[20]；②黑質(zhì)（substantia nigra,SN）不對稱受累，針對連續(xù)時間隨機游走、表觀彌散系數(shù)及空間彌散異質(zhì)性指數(shù)等的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者僅左側(cè)SN受損[21]。有研究使用各項異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy,FA）及平均彌散率（mean diffusivity,MD）評估，并未發(fā)現(xiàn)雙側(cè)SN的結(jié)構(gòu)差異[20]。結(jié)果的不一致可能與納入人群的疾病嚴(yán)重程度差異有關(guān)，前者以進展期患者為主，而后者以早期為主，提示SN的不對稱受累可能于疾病后期展現(xiàn)。同時，也可能與彌散指標(biāo)的敏感性有關(guān)。

1.2 腦功能特征功能MRI（functional MRI,fMRI）發(fā)現(xiàn)偏側(cè)PD患者的雙側(cè)大腦半球均存在損傷[22]。AGOSTA等[12]發(fā)現(xiàn)偏側(cè)PD患者未受累側(cè)皮質(zhì)-紋狀體-丘腦環(huán)路的功能異常，提示該環(huán)路功能改變要先于對側(cè)肢體癥狀的出現(xiàn)。這可能是PD重要環(huán)路——皮質(zhì)-紋狀體-丘腦的功能損傷早于運動癥狀出現(xiàn)的直接效應(yīng)，或是因為PD狀態(tài)下大腦半球間的交流受損，而間接導(dǎo)致未受累側(cè)大腦功能受到波及。既往報道大腦半球間的交流作用，包括優(yōu)勢半球模式及半球間協(xié)同作用模式，在PD中均受損[23-24]。并且，在單側(cè)PD大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，僅刺激左側(cè)或右側(cè)前掌時，受累側(cè)和未受累側(cè)半球的活動沒有差異，雙側(cè)均表現(xiàn)為感覺運動皮質(zhì)顯著過激活[25]，進一步提示雙側(cè)大腦半球間交流受損是PD的重要病理生理特征之一。

此外，fMRI提示不同發(fā)病側(cè)PD患者腦功能存在差異。HUANG等[26]發(fā)現(xiàn)左側(cè)發(fā)病者較右側(cè)發(fā)病者或正常對照（normal control,NC），在獲得學(xué)習(xí)上表現(xiàn)得更差，而習(xí)得性錯誤率與右背喙部殼核的局部一致性負(fù)相關(guān)。LI等[27]發(fā)現(xiàn)，左側(cè)發(fā)病者左側(cè)顳下回的低頻振幅（amplitude of lowfrequency fluctuation,ALFF）增加，雙側(cè)丘腦、小腦前葉的ALFF減低，而右側(cè)發(fā)病者未表現(xiàn)出ALFF的改變。但是，TANG等[28]發(fā)現(xiàn)與左側(cè)發(fā)病者相比，右側(cè)發(fā)病者左側(cè)大腦半球軀體感覺和運動網(wǎng)絡(luò)的功能異常顯著地升高。綜上所述，不同發(fā)病側(cè)PD患者有著顯著不同的腦功能特征。

1.3 腦鐵沉積特征過度的鐵沉積及其相關(guān)的氧化應(yīng)激損傷和Lewy體沉積與不可逆的神經(jīng)退行性變密切相關(guān)，被認(rèn)為是PD的主要病因之一。腦鐵磁共振成像可檢測鐵含量[29]，故可用于探究PD患者的腦鐵沉積變化情況。SN是PD的核心受累結(jié)構(gòu)，但是雙側(cè)SN的鐵含量變化在PD中趨于不對稱，表現(xiàn)為受累重側(cè)的對側(cè)半球鐵沉積更明顯[30-31]。此外，PRASAD等[32]發(fā)現(xiàn)PD患者的運動不對稱與SN黑色素的不對稱吻合度有61.36%，神經(jīng)黑色素通常以神經(jīng)黑色素-鐵絡(luò)合物的形式存在于神經(jīng)元內(nèi)，故再次反映了SN的鐵沉積與運動的不對稱相關(guān)。同時，腦鐵不對稱分布與非運動癥狀也存在關(guān)聯(lián)：如伴嗅覺減退的PD患者的左側(cè)丘腦磁化率顯著升高，而右側(cè)丘腦的磁化率顯著減低。這提示鐵在雙側(cè)丘腦的不對稱分布與PD的嗅覺減退相關(guān)[33]。

1.4 放射性核素成像特征PD核心病理改變是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的異常放電或死亡，故而，臨床上將多巴胺能系統(tǒng)的正常表現(xiàn)作為PD的排除標(biāo)準(zhǔn)之一[34]。放射性核素成像可檢測腦內(nèi)的多巴胺能受體及轉(zhuǎn)運體以探究PD多巴胺能系統(tǒng)的偏側(cè)性改變。

在偏側(cè)PD患者中發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)紋狀體的多巴胺轉(zhuǎn)運體（dopamine transporter,DAT）攝取均減低[35]，說明黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)受累要先于運動癥狀的出現(xiàn)。此外，偏側(cè)PD患者在使用受累側(cè)肢體動作時，同側(cè)腦初級運動皮質(zhì)會被額外激活，這不同于未受累側(cè)肢體動作僅引起對側(cè)運動皮質(zhì)的激活，說明初級運動皮質(zhì)過激活是不對稱的，進一步提示PD存在優(yōu)勢半球模式損傷[36]。以上研究表明在PD偏側(cè)受累時期，未受累側(cè)大腦半球及雙側(cè)半球間交流作用均存在損傷。

而雙側(cè)黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)具有不同的易損性。有研究在14例非腫瘤PD患者中發(fā)現(xiàn)，右側(cè)紋狀體的多巴胺受體（D2類）結(jié)合率要高于左側(cè)[37]。而在雙側(cè)SN分別注射6-羥基多巴胺以制造PD動物模型時發(fā)現(xiàn)，單側(cè)SN的多巴胺破壞后，同側(cè)紋狀體D2受體的結(jié)合率升高，但右側(cè)紋狀體的改變率要明顯高于左側(cè)[38]。這提示雙側(cè)紋狀體D2受體的分布，以及對多巴胺耗竭的反應(yīng)均不對稱，這可能是雙側(cè)黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)在PD中不對稱受累的原因。此外，雖然NC的尾狀核及殼核具有對稱的DAT攝取，但PD患者左側(cè)殼核的DAT攝取率要低于右側(cè)，表明左側(cè)黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)更易受PD病理影響[39]。但是，SCHERFLER等[40]在以右側(cè)癥狀為主的PD患者中發(fā)現(xiàn)，右側(cè)DAT攝取反而減低得更明顯，這說明DAT的不對稱分布不是導(dǎo)致運動不對稱受累的唯一因素。

1.5 多模態(tài)磁共振特征多模態(tài)磁共振數(shù)據(jù)可通過相互補充及相互驗證，獲取多角度的腦變化信息。WANG等[41]在偏側(cè)PD患者中發(fā)現(xiàn)，受累肢體對側(cè)SN的R2*升高，殼核的FA減低，MD升高，此研究結(jié)合兩項技術(shù)檢測不同核團的變化以達到補充。而一些多模態(tài)研究就大腦半球間的不對稱達成了一致的結(jié)論。KNOSSALLA等[42]發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)紋狀體DAT顯示為不對稱攝取的PD患者亦表現(xiàn)出背側(cè)SN纖維結(jié)構(gòu)的不對稱改變。此外，IRANZO等[43]發(fā)現(xiàn)雖然在NC中左右側(cè)紋狀體的DAT攝取率及SN回波區(qū)域大小相同，但是在無PD癥狀的散發(fā)型快速眼球運動睡眠期行為障礙（rapideye-movement sleep behavior disorder,RBD）患者中，左側(cè)紋狀體及左側(cè)尾狀核的攝取率均較右側(cè)低，且左側(cè)黑質(zhì)的高回聲區(qū)域較右側(cè)大，表明散發(fā)型RBD有著左側(cè)黑質(zhì)紋狀體更易受累的傾向。而RBD癥狀是PD最高危前驅(qū)因素[44]，這在一定程度上再次表明PD具有左側(cè)大腦半球易損性。

1.6 療效不對稱特征目前，PD仍是以藥物治療為主，在藥物控制欠佳時，可考慮手術(shù)治療，如深部腦電刺激術(shù)（deep brain stimulation，DBS）等。既往文獻報道服用多巴胺前后，雙側(cè)運動皮質(zhì)紋狀體網(wǎng)絡(luò)的激活在受累重側(cè)肢體運動時的差異更大，說明多巴胺對皮質(zhì)紋狀體系統(tǒng)的作用是不對稱的，對受累重側(cè)的療效更好[45]。而PARK等[46]發(fā)現(xiàn)19例PD患者中有10例在DBS 1年后，運動癥狀的偏側(cè)性發(fā)生了變化，而臨床偏側(cè)性與DAT攝取率偏側(cè)性在術(shù)前術(shù)后均顯著相關(guān)。這可能是雙側(cè)大腦半球?qū)BS的反應(yīng)不同，導(dǎo)致DAT活性在體內(nèi)的改變不同，繼而使患者在隨訪后的運動偏側(cè)性發(fā)生了變化。

2 PD運動不對稱受累的機制

2.1 單側(cè)肢體受累時期腦改變在偏側(cè)PD患者中，未受累側(cè)肢體對應(yīng)的大腦半球已出現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)、功能及紋狀體DAT攝取率改變[12-13,35]，這可能與病理物質(zhì)在癥狀尚未出現(xiàn)時即已損傷該側(cè)對應(yīng)的大腦半球有關(guān)，而這一階段尚有一定代償能力，未出現(xiàn)臨床癥狀。臨床期PD的標(biāo)志是α-Synuclein在中腦黑質(zhì)沉積并引起多巴胺能神經(jīng)元死亡，而僅當(dāng)黑質(zhì)神經(jīng)元丟失超過50%時，患者才出現(xiàn)典型的運動癥狀，說明大腦具有一定的代償能力。如此，研究中發(fā)現(xiàn)的早于運動癥狀出現(xiàn)的腦改變，有望作為PD的早期標(biāo)記物。

而既往報道PD中半球間交流模式的改變（包括優(yōu)勢半球模式和半球間協(xié)同作用模式）[23-24]可能也是偏側(cè)受累時期，未受累側(cè)肢體對應(yīng)大腦半球即已出現(xiàn)改變的原因。未來需進一步研究驗證偏側(cè)PD雙側(cè)大腦半球的病理改變模式。

2.2 左右側(cè)大腦半球的易損側(cè)在運動癥狀不對稱起病的PD中，有65.90%表現(xiàn)為右側(cè)首發(fā)[32]。這與影像研究所揭示的左側(cè)大腦半球更易受損一致。正常狀態(tài)下，左側(cè)黑質(zhì)、尾狀核、殼核、蒼白球、丘腦和額部白質(zhì)的鐵含量高于右側(cè)[47-48]，而左側(cè)紋狀體的D2受體結(jié)合率及對多巴胺耗竭的反應(yīng)性均低于右側(cè)大腦半球[37-38]，這在生理上顯示出左側(cè)黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)的易損性。此外，雖然NC中雙側(cè)尾狀核及殼核DAT攝取是對稱的，但無論是散發(fā)型RBD[43]還是PD[39]，均發(fā)現(xiàn)左側(cè)紋狀體系統(tǒng)DAT攝取率要低于右側(cè)，表明雙側(cè)紋狀體DAT在疾病狀態(tài)下受累是不對稱的，有著左側(cè)更易受累的傾向。雙側(cè)多巴胺能系統(tǒng)在生理上及疾病狀態(tài)下的差異可能是PD雙側(cè)大腦半球不對稱受累的重要原因之一。

但是，不可否認(rèn)的，“左側(cè)大腦半球易損”的結(jié)論會受到納入人群利手偏倚的影響，即絕大多數(shù)研究納入的被試都是右利手。研究表明PD癥狀更常從利手側(cè)出現(xiàn)，而且利手側(cè)更重[49]；另一項研究顯示，在右利手PD患者中，59.5%以右側(cè)癥狀為主，而在左利手PD患者中，59.2%以左側(cè)癥狀為主[50]；更有研究發(fā)現(xiàn)在右利手PD中，左側(cè)紋狀體的DAT攝取率要低于右側(cè)，而在左利手的PD患者中，表現(xiàn)為右側(cè)紋狀體的DAT攝取率低于左側(cè)[39]。這提示利手對PD的運動不對稱受累具有重要意義。

人體利手側(cè)具有更頻繁的肢體活動，使其對側(cè)的紋狀體-丘腦-皮質(zhì)通路活性更強，因而對病理的敏感性更高[17]。但是同時，利手側(cè)較頻繁的活動會緩解對側(cè)黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)的退行性變[51]，對對側(cè)運動環(huán)路起到保護作用，使其可以承受更高的病理負(fù)荷[52-53]。這些證據(jù)提示，在發(fā)病時，利手側(cè)肢體可能更易受累，但是當(dāng)疾病進展后，利手的頻繁活動反而起到了保護作用。

運動的不對稱受累是PD的重要特征，而不同偏側(cè)性患者具有不同的臨床及影像特征，這也是PD異質(zhì)性的表現(xiàn)。無論是雙側(cè)多巴胺能系統(tǒng)生理上的不對稱，疾病狀態(tài)下改變模式的不對稱，亦或是利手因素，都是導(dǎo)致PD運動不對稱受累的重要機制。PD的病因復(fù)雜而臨床表現(xiàn)多樣，對PD的運動不對稱受累進行全面了解，需認(rèn)識到PD是個高度異質(zhì)的疾病[54]，未來仍需結(jié)合多模態(tài)的大樣本研究進行探索。