早期肝細(xì)胞癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)危險因素的臨床研究

林春城

泉州市第一醫(yī)院肝膽外科，福建泉州 362000

肝 細(xì) 胞 癌（hepatocellular carcinoma,HCC）在 我國高發(fā)，對于早期HCC來說，手術(shù)切除、消融及肝移植是三大根治性治療方式[1-2]。肝移植受肝源短缺的限制無法在臨床大量廣泛應(yīng)用，因此，目前在臨床，手術(shù)切除和消融是早期HCC的主要治療方式[3-4]。手術(shù)、消融和肝移植是HCC的三大根治性治療手段，早期HCC患者經(jīng)根治性治療后，5年生存率可達(dá)60%~80%，但同時5年內(nèi)復(fù)發(fā)率可達(dá)70%[5-6]。該研究回顧性地收集了2010年6月—2018年12月于該院接受手術(shù)切除或消融治療的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的132例HCC患者的臨床信息，主要探討早期HCC根治性治療后復(fù)發(fā)的危險因素，并探討不同治療方式術(shù)后復(fù)發(fā)危險因素的異同，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院接受手術(shù)切除或消融的132例HCC患者進(jìn)行回顧性定量分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理或臨床確診的未接受任何治療的單發(fā)HCC；②BCLC 0或A期；③Child-pugh A或B級，PS 0或1；④患者接受根治性治療（超聲引導(dǎo)經(jīng)皮消融或外科手術(shù)切除），消融組患者獲得完全消融且隨訪過程中無局部腫瘤進(jìn)展；⑤患者能按計劃隨訪且隨訪＞2年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者同時合并其他部位惡性腫瘤；②PT＞21 s或PLT＜50×109。HCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照相關(guān)文獻(xiàn)[2]。該研究為回顧性隊列研究，已通過泉州市第一醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會審查及批準(zhǔn)，并獲得了知情豁免。

1.2 方法

經(jīng)皮消融和外科手術(shù)切除的選擇根據(jù)患者的意愿并經(jīng)多學(xué)科患者討論決定。經(jīng)皮消融采用Cool-Tip射頻治療系統(tǒng)(valleylabtm,boulder,co,USA)，電極針為中空冷卻裸露2 cm或3 cm的17 G Cool-tip電極，最高功率200 W；或UMC-1 MW微波消融系統(tǒng)（航天工業(yè)總公司與北京301醫(yī)院聯(lián)合研制），微波頻率2 450 MHz，微波天線16 G。消融時患者取仰臥位，采用芬太尼及氟哌利多靜脈鎮(zhèn)痛，同時在進(jìn)針部位采用2%利多卡因局部注射。超聲引導(dǎo)下將消融電極穿刺至腫瘤底部。穿刺點數(shù)及能量釋放次數(shù)依據(jù)腫瘤大小而定，重復(fù)穿刺直至腫瘤被氣體完全覆蓋并獲得至少0.5~1.0 cm的安全邊緣。外科手術(shù)切除采用開腹或腔鏡下切除，完整切除腫瘤并獲得0.5~1.0 cm的安全邊緣。

1.3 觀察指標(biāo)

消融術(shù)后1個月評估消融療效，完全消融標(biāo)準(zhǔn)：CECT/CEMRI顯示三期均為無增強(qiáng)。完全消融及手術(shù)切除患者術(shù)后前兩年每3個月復(fù)查一次，兩年后每半年復(fù)查一次，復(fù)查檢查項目包括腫瘤標(biāo)記物，肝功能及普通超聲檢查，檢查提示可疑復(fù)發(fā)時，進(jìn)行CECT/CEMRI檢查。腫瘤局部進(jìn)展定義為完全消融后，隨訪過程中距離消融灶1.0 cm內(nèi)再次出現(xiàn)腫瘤病灶（增強(qiáng)影像學(xué)上動脈期高增強(qiáng)，延遲期消退為低增強(qiáng)）。肝內(nèi)新發(fā)病灶定義為隨訪過程中肝內(nèi)出現(xiàn)腫瘤病灶且病灶≥1.0 cm。所有患者隨訪至2020年12月。

收集患者的性別、年齡、肝炎背景、腫瘤大小、術(shù)前Child-pugh分級、AFP水平、BCLC分期和術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)時間。將術(shù)后復(fù)發(fā)情況分為：①無復(fù)發(fā)組；②短期復(fù)發(fā)：有復(fù)發(fā)且復(fù)發(fā)時間≤24月；③長期復(fù)發(fā)：有復(fù)發(fā)且復(fù)發(fā)時間＞24個月。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，符合正態(tài)分布的變量采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的變量采用非參數(shù)檢驗(Mann-Whitney U秩和檢驗)。計數(shù)資料以頻數(shù)或率（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。Cox regression回歸分析篩選與肝內(nèi)無瘤生存的相關(guān)危險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本資料對比

共有132例患者納入該研究，其中男115例，女17例；年齡21~79歲，平均（53.0±12.3）歲；病灶大小1.3~5.0 cm，平均（3.1±1.1）cm；Child-pugh A級128例，B級4例；無肝炎背景4例，乙肝124例，丙肝4例。消融組和手術(shù)組各66例，消融組患者38經(jīng)病理確診，28例經(jīng)臨床確診，手術(shù)組患者均為病理確診。消融組和手術(shù)組患者的病灶大小、BCLC分期、性別、年齡、肝炎背景、術(shù)前Child-pugh分級、AFP水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1、表2。

表1 兩組計數(shù)資料對比Table 1 Comparison of count data between the two groups

表2 兩組計量資料對比（±s）Table 2 Comparison of measurement data between the two group（±s）

表2 兩組計量資料對比（±s）Table 2 Comparison of measurement data between the two group（±s）

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2.2 生存曲線分析

直至隨訪結(jié)束，共有66例（66/132，50.0%）患者出現(xiàn)肝內(nèi)新發(fā)病灶，中位肝內(nèi)無瘤生存時間58.1個月（范圍：3.1~96.3個月；75%四分位數(shù)：23.4個月），見圖1。消融組、手術(shù)組分別有30例（30/66，45.5%）、36例（36/66，54.5%）患者出現(xiàn)肝內(nèi)新發(fā)病灶，兩組復(fù)發(fā)人數(shù)對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.091，P=0.296）。消融組、手術(shù)組中位肝內(nèi)無瘤生存時間分別為58.8個月（范圍：7.7~96.3個月；75%四分位數(shù)：25.2個月）、58.1個月（范圍：3.1~81.2個月；75%四分位數(shù)：18.0個月），見圖2。

2.3 兩組患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況對比

消融組復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)時間與手術(shù)組對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況對比Table 3 Comparison of postoperative recurrence between the two groups

2.4 術(shù)后肝內(nèi)無瘤生存的相關(guān)危險因素分析

將性別、年齡、肝炎背景、腫瘤大小、術(shù)前Childpugh分級、AFP水平、BCLC分期均納入分析。在所有HCC中，根治性治療后肝內(nèi)無瘤生存的相關(guān)危險因素為BCLC分期（Z=8.76,P=0.003,HR=5.66）。

HCC消融術(shù)后肝內(nèi)無瘤生存的相關(guān)危險因素為肝炎背景（Z=7.02,P=0.008,HR=2.57）、BCLC分期（Z=4.39,P=0.038,HR=3.33）。HCC切除術(shù)后肝內(nèi)無瘤生存的相關(guān)危險因素為AFP（Z=6.51,P=0.012,HR=1.20）、術(shù)前Child-pugh分級（Z=6.91,P=0.009,HR=8.97）、BCLC分期（Z=4.66,P=0.035,HR=10.99）。術(shù)后肝內(nèi)無瘤生存的相關(guān)危險因素。見表4。

表4 兩組術(shù)后肝內(nèi)無瘤生存的相關(guān)危險因素Table 4 Related risk factors for postoperative tumor-free survival between the two groups

3 討論

肝細(xì)胞癌（hepatocellular caicinoma，HCC）是常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在我國位于第3位，每年病死率在男性患者中排第2位，女性患者中排第6位，術(shù)后復(fù)發(fā)是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[7-8]。因此分析早期預(yù)測HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)危險因素，以對HCC提供針對性、個性化治療及隨訪方案至關(guān)重要[9]。該研究顯示，對于所有早期HCC而言，接受根治性治療（手術(shù)或消融）后，其肝內(nèi)無瘤生存的危險因素為BCLC分期，說明腫瘤分期對于HCC根治性治療后預(yù)后的重要性。腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是多種因素作用的結(jié)果，該研究同時也分析了其他臨床指標(biāo)以及不同治療方式對術(shù)后復(fù)發(fā)的影響[10-12]。

對于不同治療方式而言，其肝內(nèi)無瘤生存的獨立危險因素有所不同[13-15]。HCC消融術(shù)后肝內(nèi)無瘤生存的危險因素為BCLC分期和肝炎背景，而HCC切除術(shù)后肝內(nèi)無瘤生存的危險因素為AFP、術(shù)前Child-pugh分級和BCLC分期，這與既往的研究結(jié)果類似[16-17]。該研究顯示，對于所有早期HCC而言，接受根治性治療（手術(shù)或消融）后，其肝內(nèi)無瘤生存的危險因素為BCLC分期，說明腫瘤分期對于HCC根治性治療后預(yù)后的重要性。從該研究可以看到，根據(jù)不同治療方式進(jìn)行分組后，BCLC分期仍是消融或手術(shù)組術(shù)后肝內(nèi)無瘤生存的危險因素，但在消融組中，肝炎背景也是術(shù)后肝內(nèi)無瘤生存的危險因素，而對手術(shù)組的分析則發(fā)現(xiàn)AFP、術(shù)前Child-pugh分級也是術(shù)后肝內(nèi)無瘤生存的危險因素，可見早期HCC接受不同根治性治療后其術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素有所不同，提示在臨床實踐中，接受不同治療方式的患者，需要關(guān)注的重點臨床資料有所不同[13-14]。

該文研究結(jié)果顯示：共有132例患者納入該研究，消融組和手術(shù)組各66例，消融組和手術(shù)組患者的基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。直至隨訪結(jié)束，共有66例（66/132，50.0%）患者出現(xiàn)肝內(nèi)新發(fā)病灶，中位肝內(nèi)無瘤生存時間58.1個月，消融組和手術(shù)組的中位生存時間分別為58.8個月和58.1個月，消融組和手術(shù)組肝內(nèi)無瘤生存曲線差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.396）。HCC根治術(shù)后肝內(nèi)無瘤生存的相關(guān)危險因素BCLC分期（Z=8.76,P=0.003,HR=2.66）。消融組術(shù)后肝內(nèi)無瘤生存的相關(guān)危險因素為肝炎背景（Z=7.02,P=0.008,HR=2.57）、BCLC分期（Z=4.39,P=0.038,HR=3.33）。手術(shù)組術(shù)后肝內(nèi)無瘤生存的相關(guān)危險因素為AFP（Z=6.51,P=0.012，HR=1.20）、術(shù)前Child-pugh分級（Z=6.91,P=0.009,HR=8.97）、BCLC分期（Z=4.66,P=0.035,HR=10.99），AFP水平是影響HCC根治術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素。這與商曉莎等[14]的研究“AFP≥200μg/L及CT征象(環(huán)形強(qiáng)化、腫瘤邊緣不規(guī)則、TTPVI)，是HCC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素”結(jié)論一致（腫瘤病灶數(shù)目是BCLC分期的重要參考指標(biāo)）。AFP水平是影響HCC根治術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，這與該研究結(jié)論一致。HCC的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是多種因素作用的結(jié)果[15-16]，該研究與多項早期研究的結(jié)論不同之處，主要原因為納入數(shù)據(jù)分析的臨床指標(biāo)選取不同、以及HCC復(fù)發(fā)隨訪時間的不同所致。

可以看到，根據(jù)不同治療方式進(jìn)行分組后，BCLC分期仍是消融或手術(shù)組術(shù)后肝內(nèi)無瘤生存的危險因素，但在消融組中，肝炎背景也是術(shù)后肝內(nèi)無瘤生存的危險因素，而對手術(shù)組的分析則發(fā)現(xiàn)AFP、術(shù)前Child-pugh分級也是術(shù)后肝內(nèi)無瘤生存的危險因素，可見早期HCC接受不同根治性治療后其術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素有所不同，提示在臨床實踐中，接受不同治療方式的患者，需要關(guān)注的重點臨床資料有所不同[17]。該研究的不足在于：①該研究為回顧性研究，資料收集過程中的信息偏倚有可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響；②該文納入的患者肝功能分級幾乎均為Child-pugh A級患者，這可能對分析與復(fù)發(fā)的關(guān)系造成影響。

綜上所述，BCLC分期是HCC根治術(shù)后肝內(nèi)無瘤生存的獨立危險因素，不同治療方式（消融或手術(shù)）其術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素有所不同。HCC消融術(shù)后肝內(nèi)無瘤生存的危險因素為BCLC分期和肝炎背景，而HCC切除術(shù)后肝內(nèi)無瘤生存的危險因素為AFP、術(shù)前Child-pugh分級和BCLC分期，可為臨床實踐提供參考。