重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病失眠患者的臨床效果及預(yù)后分析

俞曉嵐，陳歡林

福州市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建福州 350007

帕金森病目前已成為中老年人群的常見疾病，其癥狀主要為肌強(qiáng)直、靜止時(shí)顫抖、運(yùn)動(dòng)遲緩等，明顯影響日常生活[1]。此外經(jīng)常還伴有便秘、失眠、認(rèn)知功能障礙等非運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)的癥狀。失眠癥在帕金森病中發(fā)生率較高，約為40%~50%，即約半數(shù)的帕金森患者合并失眠[2-4]。失眠可導(dǎo)致患者的作息紊亂，機(jī)體未得到充足的休息，不僅加速病情進(jìn)展，影響生活質(zhì)量，甚至可能升高其他疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，造成嚴(yán)重不良后果[5]。當(dāng)前在治療帕金森伴失眠癥中采用與一般失眠癥患者相近的治療方案，如苯二氮艸卓類藥物等，但療效難以令人滿意，且有較高的不良反應(yīng)[6-8]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是近年來治療神經(jīng)功能障礙相關(guān)疾病的重要方式，該技術(shù)利用電磁效應(yīng)對(duì)神經(jīng)電活動(dòng)、腦代謝產(chǎn)生刺激作用，能促進(jìn)神經(jīng)功能的修復(fù)，對(duì)治療帕金森和改善睡眠質(zhì)量均有顯著效果[9-10]。該次研究方便選取該院2019年2月—2021年2月帕金森病失眠患者82例作為研究對(duì)象，通過臨床指標(biāo)的對(duì)比分析重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取就診該院的帕金森病失眠患者82例，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SAS進(jìn)行隨機(jī)分組，各41例。對(duì)照組男31例，女10例；年齡53~78歲，平均（62.83±5.72）歲；帕金森病程1~6年，平均（3.20±1.43）年；失眠病程3個(gè)月~2年，平均（0.95±0.42）年。觀察組男29例，女12例；年齡53~77歲，平均（62.62±5.65）歲；帕金森病程1~6年，平均（3.08±1.41）年；失眠病程3個(gè)月~2年，平均（0.96±0.43）年。兩組患者性別、年齡、病程對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；②匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）≥7,存在入睡困難、易醒多夢(mèng)、睡眠時(shí)間短、白天嗜睡等睡眠障礙的表現(xiàn)符合失眠診斷[12]；③能夠獨(dú)立完成調(diào)查問卷；④患者或家屬簽署研究知情書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重震顫影響運(yùn)動(dòng)閾值測(cè)定；②繼發(fā)性帕金森綜合征；③既往有顱腦手術(shù)史或其他原因?qū)е碌牟环辖?jīng)顱磁刺激治療指征；④重大精神疾??；⑤合并阿爾茲海默?。虎藓喜d癇疾??；⑦合并免疫系統(tǒng)重大疾??；⑧心肝腎等主要器官組織存在嚴(yán)重功能障礙。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 予以患者一般性治療，包括日?？祻?fù)鍛煉、睡眠衛(wèi)生宣教等，在此基礎(chǔ)上依據(jù)患者病情使用左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑等抗帕金森藥物治療，并根據(jù)患者病情適當(dāng)調(diào)整劑量。如患者23:30尚不能入睡，可以口服艾司唑侖片 （國(guó)藥準(zhǔn)字H37023047）1 mg，持續(xù)給藥4周。

1.2.2 觀察組 在一般性治療及抗帕金森藥物治療基礎(chǔ)上加用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療。治療區(qū)域?yàn)橛覀?cè)前額葉背外側(cè)區(qū)域，刺激頻率控制為1 Hz，刺激強(qiáng)度80%~100%運(yùn)動(dòng)閾值，刺激個(gè)數(shù)8~10個(gè)，間歇時(shí)間3 s，重復(fù)次數(shù)80~100次，治療20 min／次，1次／d，治療5次/周，持續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

①采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）的減分率來評(píng)定治療效果，減分率≥50%為顯效，減分率≥25%為有效，減分率<25%為無效。治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。

②采用統(tǒng)一帕金森評(píng)分量表（UPDRS）進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括運(yùn)動(dòng)功能、日常生活活動(dòng)功能、精神行為情緒3部分，其中運(yùn)動(dòng)功能包含14個(gè)條目，日常生活活動(dòng)包括13個(gè)條目，精神行為情緒包括4個(gè)條目，評(píng)分采用5級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以0分、1分、2分、3分、4分進(jìn)行評(píng)價(jià)，得分越低提示帕金森癥狀改善越理想。

③通過睡眠日記比較兩組患者的睡眠質(zhì)量差異，包括入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、覺醒次數(shù)。同時(shí)采用Epworth嗜睡量表（epworth sleepinessscale，ESS）對(duì)患者日間嗜睡情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表總分24分，得分越高提示日間嗜睡情況越嚴(yán)重。

④比較兩組患者神經(jīng)遞質(zhì)功能變化，對(duì)比指標(biāo)為氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺（5-HT）。清晨抽取空腹患者靜脈血5 mL，離心8 min分離血清后以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)GABA，以熒光測(cè)定法檢測(cè)5-HT。

⑤比較兩組患者負(fù)性情緒水平的變化，采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）及漢密爾頓焦慮量表（HAMA）進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中HAMD有17個(gè)條目，HAMA有14個(gè)條目，評(píng)分采用5級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以0分、1分、2分、3分、4分進(jìn)行評(píng)價(jià)，得分越高提示焦慮或抑郁情緒越嚴(yán)重。

⑥統(tǒng)計(jì)治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效對(duì)比

觀察組治療總有效率80.49%（33/41），對(duì)照組治療總有效率為46.34%（19/41），觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效對(duì)比[n(%)]Table 1 Comparison of therapeutic effects between the two groups[n(%)]

2.2 兩組患者UPDRS評(píng)分對(duì)比

治療前兩組患者UPDRS中運(yùn)動(dòng)功能、日常生活活動(dòng)、精神行為情緒對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組UPDRS中各部分評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者UPDRS評(píng)分對(duì)比[(±s),分]Table 2 Comparison of UPDRS scores between the two groups of patients[(±s),points]

表2 兩組患者UPDRS評(píng)分對(duì)比[(±s),分]Table 2 Comparison of UPDRS scores between the two groups of patients[(±s),points]

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2.3 兩組患者睡眠質(zhì)量變化對(duì)比

治療前兩組患者入睡時(shí)間、覺醒次數(shù)、睡眠時(shí)間、Epworth嗜睡量表對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組入睡時(shí)間短于對(duì)照組，覺醒次數(shù)少于對(duì)照組，睡眠時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，Epworth嗜睡量表評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者睡眠質(zhì)量變化對(duì)比(±s)Table 3 Comparison of sleep quality changes between the two groups(±s)

表3 兩組患者睡眠質(zhì)量變化對(duì)比(±s)Table 3 Comparison of sleep quality changes between the two groups(±s)

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2.4 兩組患者神經(jīng)遞質(zhì)功能指標(biāo)水平對(duì)比

治療前兩組患者GABA、5-HT對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組GABA、5-HT高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者神經(jīng)遞質(zhì)功能指標(biāo)水平對(duì)比[(±s),μg/L]Table 4 Comparison of the levels of neurotransmitter function indexes between the two groups[(±s),μg/L]

表4 兩組患者神經(jīng)遞質(zhì)功能指標(biāo)水平對(duì)比[(±s),μg/L]Table 4 Comparison of the levels of neurotransmitter function indexes between the two groups[(±s),μg/L]

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2.5 兩組患者負(fù)性情緒評(píng)分變化對(duì)比

治療前兩組患者HAMA、HAMD量表對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組HAMA、HAMD評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者負(fù)性情緒評(píng)分變化對(duì)比[(±s),分]Table 5 Comparison of changes in negative emotion scores between the two groups[(±s),points]

表5 兩組患者負(fù)性情緒評(píng)分變化對(duì)比[(±s),分]Table 5 Comparison of changes in negative emotion scores between the two groups[(±s),points]

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2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

兩組患者治療中不良反應(yīng)均較低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[n(%)]Table 6 Comparison of the occurrence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

3 討論

帕金森病屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變疾病，位于腦干的黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的喪失為其主要病理特征?；颊咴诎l(fā)病后表現(xiàn)為步態(tài)異常、肌強(qiáng)直、靜止性顫抖等運(yùn)動(dòng)癥狀，目前越來越多的非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括失眠、認(rèn)知功能障礙、情緒和自主神經(jīng)功能障礙，非運(yùn)動(dòng)癥狀已被認(rèn)為是帕金森生活質(zhì)量受損的主要原因。該次研究的對(duì)象是帕金森伴失眠癥患者，該類患者在臨床中極為常見，因而探討如何治療該類患者具有極高的社會(huì)價(jià)值。帕金森病伴失眠的一個(gè)可能發(fā)病機(jī)制為下丘腦皮質(zhì)通路退化和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改變，其病因是多因素的，包括調(diào)節(jié)睡眠的區(qū)域退化、藥物引起的睡眠障礙和帕金森患者夜間癥狀影響睡眠等[13]。藥物治療和失眠的認(rèn)知行為療法是管理慢性失眠和睡眠質(zhì)量惡化的最常見干預(yù)措施，既往在治療帕金森合并失眠癥患者中，針對(duì)失眠癥的治療，以苯二氮艸卓類及其他催眠藥物治療為主[14]。該類藥物對(duì)改善患者睡眠障礙有一定作用，尤其是在促進(jìn)患者入睡中效果較好，但是該治療方案存在較大的局限性，比如對(duì)提升睡眠過程中質(zhì)量幫助不大，患者在入睡中質(zhì)量不高，次日容易出現(xiàn)疲憊感。加之此類藥物可能伴隨多種不良反應(yīng)，包括耐受性、依賴性和成癮性，可能會(huì)引起頭痛、胃腸道反應(yīng)、記憶減退等。因此，需要研究其他安全有效非藥物的治療方案。

該研究采用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，此方案是利用刺激線圈產(chǎn)生的變電磁場(chǎng)，在顱內(nèi)產(chǎn)生反向感的微電流直接或間接刺激皮層及皮層下結(jié)構(gòu)，雙向調(diào)節(jié)大腦興奮及抑制功能達(dá)到治療目的，在抑郁癥、慢性疼痛或運(yùn)動(dòng)障礙等疾病的治療中有廣泛的應(yīng)用[15]。該研究選擇患者背外側(cè)前額葉皮層為刺激刺區(qū)，觀察低頻(1 Hz)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，對(duì)帕金森伴失眠患者睡眠的影響。研究顯示觀察組治療后入睡時(shí)間（22.06±10.53）min縮短，睡眠時(shí)間（6.15±1.54）h延長(zhǎng)，覺醒次數(shù)（1.22±0.45）次/每晚減少，均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），治療后失眠患者睡眠質(zhì)量、睡眠效率明顯改善，治療總有效率可達(dá)80.48%。在相關(guān)學(xué)者的研究中其結(jié)果顯示采用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療后，患者的帕金森UPDRS評(píng)分有明顯地改善，其中運(yùn)動(dòng)功能、日常生活活動(dòng)、精神行為情緒治療前分別為（23.14±4.57）分、（14.24±8.14）分、（2.57±0.37）分，而治療后均顯著下降[16]。與該次研究中的運(yùn)動(dòng)功能、日常生活活動(dòng)、精神行為情緒變化對(duì)比表現(xiàn)一致。該研究中觀察組治療后運(yùn)動(dòng)功能、日常生活活動(dòng)、精神行為情緒評(píng)分分別為（20.73±5.79）分、（10.39±3.12）分、（2.76±1.26）分，均低于對(duì)照組（P＜0.05），證實(shí)對(duì)帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀的改善有一定作用。這表明重復(fù)經(jīng)顱磁刺激也是治療帕金森疾病的一種方式，對(duì)帕金森疾病的運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)癥狀也有一定的改善作用。焦慮及抑郁也是帕金森患者常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，研究表明帕金森伴睡眠障礙患者較無睡眠障礙帕金森患者更容易出現(xiàn)焦慮、抑郁癥狀，焦慮、抑郁等精神癥狀對(duì)患者睡眠有巨大影響。由于顱磁刺激治療也常用于焦慮癥等精神疾病的治療中，所以觀察組患者在治療后HAMA、HAMD評(píng)分也得到了明顯下降，這說明重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療不僅可改善患者睡眠質(zhì)量、帕金森癥狀，甚至還能夠減少產(chǎn)生負(fù)性情緒。經(jīng)顱磁刺激治療帕金森失眠的機(jī)制尚未闡明，目前認(rèn)為，失眠患者在清醒和睡眠狀態(tài)下表現(xiàn)出皮質(zhì)興奮性增加，大腦皮層處于過度興奮狀態(tài)，低頻rTMs(≤1 Hz)可使神經(jīng)元超極化進(jìn)而抑制過度興奮的大腦皮層，緩解失眠癥狀，此外還可能與該治療可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌有關(guān)。GABA與5-HT是中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起睡眠的重要神經(jīng)遞質(zhì)，該研究亦發(fā)現(xiàn)治療后觀察組血清5-HT、GABA水平較對(duì)照組明顯增高，可能低頻rTMS能夠抑制大腦皮層興奮性，促進(jìn)5-HT和GABA的釋放有關(guān)，低頻rTMS通過調(diào)節(jié)與睡眠相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)而改善機(jī)體睡眠-覺醒周期。因此，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森伴失眠患者具有多種功效，有極高的臨床應(yīng)用價(jià)值。而在治療安全性上重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療的安全性較高，該次研究中觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.88%，屬于較低水平，與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組Epworth嗜睡量表評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），這提示重復(fù)經(jīng)顱磁刺激還對(duì)日間嗜睡有明顯的改善作用。

綜上所述，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森失眠癥患者中具有極高價(jià)值，不僅可改善睡眠質(zhì)量，還對(duì)患者改善帕金森癥狀，緩解負(fù)性情緒有一定效果，值得推廣應(yīng)用。