小兒腹瀉用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療的效果及作用機(jī)制研究

施佳，徐決平

上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院崇明分院兒科，上海 202150

小兒腹瀉是多因素、多病原所致的一組疾病，主要癥狀表現(xiàn)為每日≥3 次稀便，同時(shí)伴腹痛、發(fā)熱及水-電解質(zhì)紊亂等，嚴(yán)重危害患兒身體健康，現(xiàn)已成為常見公共衛(wèi)生疾病。 腹瀉在年齡≤5 歲幼兒中發(fā)病率高，由于幼兒消化系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，消化酶活性度不夠高， 難以適應(yīng)所有食物， 加之幼兒抵抗力差，易被病菌感染，誘發(fā)腹瀉[1-2]。目前，針對小腹腹瀉仍以藥物治療為主，蒙脫石散作為治療腹瀉常用藥，其在治療小兒急、 慢性腹瀉及輪狀病毒腸炎中均能取得一定效果，但單一用藥療效有限。 研究表明，在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上恢復(fù)腹瀉患兒腸道菌群平衡， 對促進(jìn)疾病康復(fù)有益[3]。雙歧桿菌三聯(lián)活菌散有吸附固定、抑制細(xì)菌或病原菌作用，同時(shí)還能維持腸道菌群平衡，清除腸道內(nèi)有害菌等。為探索雙歧桿菌三聯(lián)活菌散治療小兒腹瀉的療效及藥理機(jī)制，該研究選取2019 年2 月—2021 年2 月上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院崇明分院收治的78 例腹瀉患兒進(jìn)行分組研究， 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機(jī)抽簽法從兒科收治的腹瀉患兒中選取78 例作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)（第7 版）》[2]中腹瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡6 個(gè)月～5歲；入組前7 d 無抗生素、止瀉藥治療史；非重癥腹瀉；患兒監(jiān)護(hù)人知情同意。 排除標(biāo)準(zhǔn)：合并消化道潰瘍、消化道出血等胃腸道疾病患兒；重度脫水患兒；易過敏體質(zhì)患兒；合并先天性疾病患兒；霍亂、痢疾或寄生蟲所致的腹瀉患兒?；純航?jīng)隨機(jī)數(shù)表法分組，觀察組39 例，男23 例，女16 例；年齡8 個(gè)月～4 歲，平均（2.38±0.53）歲；病程2～6 d，平均（4.04±0.67）d；腹瀉次數(shù)3～6 次/d，平均（4.35±0.35）次。 對照組39 例，男20 例，女19 例；年齡7 個(gè)月～5 歲，平均（2.48±0.60）歲；病程2～5 d，平均（3.58±0.61）d；腹瀉次數(shù)3～7 次/d，平均（4.50±0.37）次。兩組腹瀉患兒臨床資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 該研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患兒首先予以補(bǔ)液，防止脫水，維持水電解質(zhì)平衡，同時(shí)給與飲食指導(dǎo)等對癥處理。對照組患兒用蒙脫石散（國藥準(zhǔn)字H19980050；規(guī)格：3 g/袋）治療，年齡＜2 歲，1.0 g/次；2～3 歲，1.5 g/次；＞4 歲2.0 g/次，均為3 次/d，用50 ml 溫水沖服。 觀察組患兒在蒙脫石散用藥基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散（國藥準(zhǔn)字S10970105；規(guī)格：1 g×6 包/盒），年齡≤3 歲，1.0 g/次，＞3 歲者1.5 g/次，均為3 次/d，于三餐后口服。 觀察組與對照組均治療1 周，即1 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）癥狀改善時(shí)間：記錄兩組患兒大便次數(shù)、性狀恢復(fù)正常、腹瀉停止、大便細(xì)菌培養(yǎng)及大便鏡檢正常時(shí)間。 （2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：①于用藥前和用藥結(jié)束之日，采集患兒空腹肘靜脈血3 mL，置入含抗凝劑采血管內(nèi)，按3 500 r/min 轉(zhuǎn)速離心5 min，分離血清，凍存（-20℃）備檢。 標(biāo)本送艾迪康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心檢測，儀器采用羅氏cobasC702 生化分析儀， 以原子吸收法檢測血鋅水平； 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測定血管活性腸肽（VIP）、腸黏膜5-羥色胺（5-HT）和神經(jīng)肽Y（NPY）水平。 ②于用藥前和用藥結(jié)束之日，采集晨起新鮮糞便標(biāo)本，在厭氧環(huán)境下完成腸道菌群培養(yǎng)， 采用活菌平板計(jì)數(shù)法對乳酸菌和雙歧桿菌進(jìn)行檢測。

1.4 評定標(biāo)準(zhǔn)

參照《臨床兒科學(xué)》[4-5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評估療效。 顯效：即用藥3 d 后，患兒腹瀉癥狀基本完全消失，大便次數(shù)顯著減少，大便性狀基本恢復(fù)正常；有效：即用藥3 d 后，患兒腹瀉癥狀有一定程度好轉(zhuǎn)，大便次數(shù)減少，大便性狀有所改善；無效：用藥后，患兒腹瀉癥狀無改變，甚至惡化。 總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

研究數(shù)據(jù)均用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)或率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒癥狀改善情況比較

觀察組大便次數(shù)恢復(fù)正常、大便性狀恢復(fù)正常、大便細(xì)菌培養(yǎng)正常、 大便鏡檢正常時(shí)間和腹瀉停止時(shí)間與對照組比較， 明顯縮短， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒用藥前后癥狀改善情況對比[（±s）,d]Table 1 Comparison of symptom improvement before and after treatment between the two groups[（±s）,d]

表1 兩組患兒用藥前后癥狀改善情況對比[（±s）,d]Table 1 Comparison of symptom improvement before and after treatment between the two groups[（±s）,d]

指標(biāo) 觀察組（n=39）對照組（n=39） t 值 P 值大便次數(shù)恢復(fù)正常大便性狀恢復(fù)正常大便細(xì)菌培養(yǎng)正常大便鏡檢正常腹瀉停止2.41±0.69 2.32±0.51 3.39±0.67 3.27±0.59 1.53±0.42 3.89±0.85 3.76±0.65 4.86±0.82 4.09±0.71 2.64±0.55 8.442 10.885 8.669 5.547 10.017＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 兩組患兒臨床療效對比

觀察組總有效率為94.87%， 與對照組76.92%相比， 觀察組顯著高于對照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒臨床療效對比[n(%)]Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.3 兩組患兒血鋅、VIP、5-HT 和NPY 指標(biāo)比較

用藥前， 兩組血鋅、VIP、5-HT 及NPY 指標(biāo)相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，兩組血鋅和NPY 指標(biāo)較用藥前明顯升高，5-HT 和VIP 較用藥前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與對照組相比，觀察組指標(biāo)改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組用藥前后血鋅、VIP、5-HT 和NPY 指標(biāo)對比（±s）Table 3 Comparison of serum zinc, VIP, 5-HT and NPY indexes before and after treatment between the two groups (±s)

表3 兩組用藥前后血鋅、VIP、5-HT 和NPY 指標(biāo)對比（±s）Table 3 Comparison of serum zinc, VIP, 5-HT and NPY indexes before and after treatment between the two groups (±s)

注：與同組用藥前比較，*P＜0.05

指標(biāo)時(shí)間觀察組（n=39）對照組（n=39）t 值 P 值血鋅(μmol/L)VIP(pg/mL)5-HT(ng/mg)NPY(pg/mL)用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后44.98±5.01（69.86±6.52）*24.16±2.82（10.38±1.73）*2.69±0.60（1.01±0.32）*1 389.65±205.24（2 036.89±531.67）*44.76±4.89（58.76±6.14）*24.30±2.86（17.51±2.11）*2.58±0.52（1.63±0.43）*1 389.75±205.36（1 934.58±410.69）*0.196 7.740 0.218 16.319 0.865 7.224 0.002 0.951 0.845＜0.001 0.828＜0.001 0.390＜0.001 0.998 0.345

2.4 兩組患兒腸道菌群指標(biāo)比較

用藥前，兩組乳酸菌和雙歧桿菌數(shù)量相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，兩組乳酸菌、雙歧桿菌較用藥前明顯增多， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），與對照組相比，觀察組指標(biāo)改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組用藥前后乳酸菌、雙歧桿菌指標(biāo)對比[（±s）,logCFU/g]Table 4 Comparison of lactic acid bacteria and bifidobacteria before and after treatment in the two groups[（±s）,logCFU/g]

表4 兩組用藥前后乳酸菌、雙歧桿菌指標(biāo)對比[（±s）,logCFU/g]Table 4 Comparison of lactic acid bacteria and bifidobacteria before and after treatment in the two groups[（±s）,logCFU/g]

注：與同組用藥前比較，*P＜0.05

指標(biāo)時(shí)間乳酸菌雙歧桿菌用藥前用藥后用藥前用藥后觀察組（n=39）8.09±0.76（9.68±0.89）*8.63±0.84（10.69±1.17）*對照組（n=39）8.15±0.79（9.23±0.80）*8.71±0.89（9.76±1.01）*t 值 P 值0.342 2.348 0.408 3.758 0.733 0.022 0.684＜0.001

3 討論

小兒腹瀉是臨床常見消化系統(tǒng)疾病， 其病因復(fù)雜，且起病急，尤其在夏秋兩季高發(fā)。 小兒因胃腸道組織發(fā)育不成熟，腸黏膜分泌、吸收功能尚不完善，腸道正常菌群尚未建立， 一旦飲食不當(dāng)或發(fā)生胃腸道感染，極易誘發(fā)腹瀉[6]。 腹瀉可導(dǎo)致機(jī)體胃腸功能失調(diào)，造成營養(yǎng)不良、生長發(fā)育遲緩、免疫功能受損等，病情嚴(yán)重可致死。 張燕[7]研究指出，腹瀉時(shí)，因腸道蠕動(dòng)加劇，排便次數(shù)增多，排便性狀改變，損害體內(nèi)各臟器， 尤其對腸道上皮細(xì)胞的不利影響最為突出，若不及時(shí)治療，可影響患兒腸道正常功能，加重病情。 臨床治療應(yīng)以控制感染、改善癥狀、促進(jìn)腸道功能恢復(fù)等為原則。

蒙脫石散是一種天然蒙脫石微粒粉劑， 其微粒上分布著非均勻性電荷，能有效清除消化道內(nèi)病菌、病毒及其產(chǎn)生的多種毒素， 同時(shí)還能固定、 抑制病毒。 蒙脫石散與黏液蛋白結(jié)合后可覆蓋在消化道黏膜上，即能提高腸道黏膜屏障防御能力，又能抑制腸壁細(xì)胞分泌。 研究表明， 單一使用蒙脫石散作用有限，尤其是在病情嚴(yán)重患兒中，療效欠佳[8]。與成人相比，幼兒腸道菌群穩(wěn)定性相對較差，易受外界因素干擾，出現(xiàn)腸道菌群紊亂。 在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上，維持腸道菌群平衡有益于疾病康復(fù)。 雙歧桿菌三聯(lián)活菌散主要成分為雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和腸球菌，其能為人體補(bǔ)充正常菌群，并維持腸道菌群平衡，還有抑制腸源性毒素產(chǎn)生、清除腸道致病菌、為機(jī)體提供所需維生素等，在治療因腸道菌群失調(diào)的急、慢性腹瀉中效果較好。該研究結(jié)果顯示，觀察組大便次數(shù)恢復(fù)正常、大便性狀恢復(fù)正常、大便細(xì)菌培養(yǎng)正常、大便鏡檢正常時(shí)間和腹瀉停止時(shí)間均明顯短于對照組，提示在蒙脫石散用藥基礎(chǔ)上， 加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散能在短時(shí)間內(nèi)控制腹瀉患兒病情，改善癥狀。分析原因是雙歧桿菌三聯(lián)活菌散可補(bǔ)充人體有益菌，糾正腸道菌群紊亂，抑制病原菌繁殖、侵襲，從而控制病情。王瑩瑩[9]分別采用蒙脫石散以及蒙脫石散聯(lián)合雙歧桿菌活菌散治療小兒腹瀉，結(jié)果顯示，采用單一蒙脫石散治療的患兒總有效率為86.11%，與蒙脫石散聯(lián)合雙歧桿菌活菌治療的患兒總有效率100.00%比較， 明顯更低。 該研究中， 觀察組治療總有效率94.87%顯著高于對照組76.92%，證實(shí)在蒙脫石散用藥基礎(chǔ)上，疊加雙歧桿菌三聯(lián)活菌散，可增強(qiáng)療效。

趙力芳[10]在思密達(dá)（蒙脫石散）用藥基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散，結(jié)果顯示，治療后，思密達(dá)聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌散VIP 水平為（11.78±2.86）pg/mL，明顯低于單純使用思密達(dá)治療VIP 水平（15.39±2.79）pg/mL，聯(lián)合治療5-HT 為（0.92±0.32）ng/mg，明顯低于單純思密達(dá)治療5-HT（1.32±0.63）ng/mg。該研究中，觀察組用藥后VIP（10.38±1.73）pg/mL 和5-HT 水平（1.01±0.32）ng/mg，較對照組VIP（17.51±2.11）pg/mL、5-HT（1.63±0.43）ng/mg 相比顯著降低， 血鋅和NPY 水平較對照組顯著提高（P＜0.05）。 鋅有保護(hù)組織及腸道上皮細(xì)胞完整性作用， 而腹瀉患兒通常伴有腸道黏膜受損，鋅流失較多，鋅參與腸道多種輔酶合成，上調(diào)鋅水平可加快受損腸黏膜修復(fù)。 相關(guān)作者研究指出，補(bǔ)充鋅元素可使機(jī)體鈉水轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制處于正常狀態(tài)，減少腹瀉次數(shù)[11]。NPY 有抑制腸道蠕動(dòng)作用，這一過程通過與腸黏膜下神經(jīng)節(jié)周圍性乙酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)合而實(shí)現(xiàn)。 5-HT 是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，主要分布在胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中， 其作用是調(diào)控胃腸運(yùn)動(dòng)[12]。VIP 能抑制胃蛋白酶、胃酸分泌，同時(shí)對小腸環(huán)形括約肌收縮功能造成不利影響。 杜贏[13]研究指出，下調(diào)VIP 水平， 可使腸道內(nèi)水-電介質(zhì)處于平衡狀態(tài)，5-HT 指標(biāo)降低，能延緩胃腸蠕動(dòng)速度，延長腸道運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間。該研究中，在蒙脫石散用藥基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散， 通過調(diào)節(jié)腸道菌群， 促進(jìn)其恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)鋅、NPY、VIP 及5-HT 指標(biāo)，對腸內(nèi)黏膜功能恢復(fù)有積極作用，控制病情。 該研究中，觀察組用藥后乳酸菌和雙歧桿菌數(shù)量均明顯高于對照組。 人體腸道中含有多種菌群，其與人體代謝、免疫、營養(yǎng)等方面相關(guān)，且影響著人體健康。 乳酸菌、雙歧桿菌作為動(dòng)物腸道中的有益菌，其有調(diào)節(jié)免疫、維持體內(nèi)微生態(tài)平衡、參與營養(yǎng)代謝等作用，一旦這一動(dòng)態(tài)平衡被打破則易造成營養(yǎng)轉(zhuǎn)化、物質(zhì)代謝障礙，誘發(fā)腹瀉。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，腹瀉仔豬糞便內(nèi)雙歧桿菌、乳酸菌與正常仔豬比較，明顯減少，提示乳酸菌和雙歧桿菌與腹瀉發(fā)病相關(guān)[14]。 該研究中，在蒙脫石散用藥基礎(chǔ)上， 加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散能提高乳酸菌和雙歧桿菌數(shù)量， 推測原因是雙歧桿菌三聯(lián)活菌散通過調(diào)節(jié)胃腸道神態(tài)平衡，消除有害菌，從而促進(jìn)有益菌繁殖。

綜上所述，針對小兒腹瀉，在蒙脫石散基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散能改善病情，療效顯著，其作用機(jī)制可能與提高血鋅、NPY 水平， 降低VIP 及5-HT，促進(jìn)有益菌繁殖有關(guān)。