轉(zhuǎn)Cry1Ab-ma基因玉米對(duì)大鼠的亞慢性毒性研究

王瑤 盧佳希 胡貽椿 王睿 吳文璇 毛德倩 陳競(jìng) 李衛(wèi)東 楊麗琛 李敏

摘 要：目的：研究轉(zhuǎn)Cry1Ab-ma基因玉米對(duì)大鼠的亞慢性毒性。方法：初斷乳Wistar大鼠140只，隨機(jī)分為7組：轉(zhuǎn)基因玉米高中低3個(gè)劑量組（60%、30%、15%）、親本玉米高中低3個(gè)劑量組（60%、30%、15%）以及1個(gè)常規(guī)基礎(chǔ)飼料對(duì)照組，每組20只，雌雄各半。動(dòng)物2只1籠喂養(yǎng)，自由進(jìn)食飲水，連續(xù)觀察90 d。每周稱量飼料量及大鼠體重，在試驗(yàn)中、末期采集大鼠尿液和血液進(jìn)行尿常規(guī)、血常規(guī)和血生化分析。實(shí)驗(yàn)?zāi)┢诜Q重臟器并計(jì)算臟器體重比，最后對(duì)大鼠臟器進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。實(shí)驗(yàn)?zāi)┢诜Q重臟器并計(jì)算臟器體重比，最后對(duì)大鼠臟器進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。結(jié)果：90 d的實(shí)驗(yàn)期內(nèi)，各組大鼠均未發(fā)現(xiàn)中毒死亡情況。轉(zhuǎn)基因玉米組個(gè)別評(píng)價(jià)指標(biāo)雖與親本玉米對(duì)照組或常規(guī)基礎(chǔ)飼料對(duì)照組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但指標(biāo)水平在文獻(xiàn)報(bào)道正常范圍和歷史對(duì)照范圍內(nèi)，且均未發(fā)現(xiàn)有生物學(xué)意義的改變。各受檢臟器未見與受試物相關(guān)的病理改變。結(jié)論：現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能證實(shí)轉(zhuǎn)Cry1Ab-ma基因玉米對(duì)大鼠有亞慢性毒性作用。

關(guān)鍵詞：轉(zhuǎn)基因玉米;Cry1Ab-ma;亞慢性毒性

玉米螟是玉米等作物的主要世界性害蟲。中國是亞洲玉米螟的多發(fā)區(qū)和重發(fā)區(qū)，玉米螟除直接造成玉米產(chǎn)量損失外，其造成的傷口危害是玉米穗腐病等病原菌入侵的途徑，并且害蟲本身常攜帶病原菌，從而誘發(fā)和加重玉米穗腐病的發(fā)生。籽粒中產(chǎn)生的真菌毒素，使玉米品質(zhì)下降。蘇云金芽孢桿菌（簡(jiǎn)稱Bt）的殺蟲晶體蛋白對(duì)不同昆蟲（如鱗翅目、鞘翅目、雙翅目等）和無脊椎動(dòng)物（如寄生線蟲、原生動(dòng)物等）有特異毒殺作用。針對(duì)玉米螟蟲危害，將抗蟲基因?qū)胗衩灼贩N中，進(jìn)而提高轉(zhuǎn)基因玉米的抗蟲性，可顯著降低玉米螟防治成本，節(jié)省人力、物力及社會(huì)資源。CM8101轉(zhuǎn)基因玉米是將防治鱗翅目玉米螟蟲的Cry1Ab-ma基因（編碼Bt殺蟲蛋白的一種基因）插入親本玉米鄭58后培育的一種抗蟲轉(zhuǎn)基因玉米。本實(shí)驗(yàn)依據(jù)轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品食用安全性評(píng)價(jià)中的“實(shí)質(zhì)等同性”原則[1]，按照中華人民共和國農(nóng)業(yè)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（NY/T1102-2006）《轉(zhuǎn)基因植物及其產(chǎn)品食用安全檢測(cè)大鼠90 d喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)》[2]進(jìn)行劑量組設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)中期指標(biāo)測(cè)定，依據(jù)新修訂的（農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第323號(hào)-27-2020）《轉(zhuǎn)基因植物及其產(chǎn)品食用安全檢測(cè)大鼠90 d喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)》[3]進(jìn)行實(shí)驗(yàn)?zāi)┢谥笜?biāo)檢測(cè)，對(duì)轉(zhuǎn)CM8101基因玉米開展大鼠90 d喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)該轉(zhuǎn)基因玉米是否會(huì)對(duì)大鼠產(chǎn)生亞慢性毒性作用，為該轉(zhuǎn)基因玉米的食用和飼用安全性提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

轉(zhuǎn)Cry1Ab-ma基因玉米（以下簡(jiǎn)稱轉(zhuǎn)基因玉米）和親本對(duì)照玉米鄭58（以下簡(jiǎn)稱非轉(zhuǎn)基因玉米），黃色籽粒，由中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院作物科學(xué)研究所提供，于-20℃保存。對(duì)轉(zhuǎn)基因玉米身份驗(yàn)證后開展本次實(shí)驗(yàn)。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和飼養(yǎng)條件

140只斷乳SPF級(jí)Wistar大鼠購自斯貝福（北京）生物技術(shù)有限公司，生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（京）2019-0010。雌雄各半，體重60～80 g。在中國疾病預(yù)防控制中心屏障級(jí)動(dòng)物房中進(jìn)行，許可證號(hào)：SCXK（京）2019-0050。環(huán)境溫度20～23℃，相對(duì)濕度40%～70%，12 h人工照明/黑暗循環(huán)，換氣次數(shù)≥15次/h。大鼠2只1籠飼養(yǎng)，自由飲食飲水，動(dòng)物飼養(yǎng)管理和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)操作符合《北京市實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例》。

1.3 飼料配制

根據(jù)玉米營(yíng)養(yǎng)成分結(jié)果，將轉(zhuǎn)基因玉米與非轉(zhuǎn)基玉米分別按照60%、30%、15%的比例添加到飼料中，高劑量組按照玉米最大量摻入飼料為原則，生長(zhǎng)飼料以AIN-93G飼料配方為參照，供大鼠第1個(gè)月食用;第2個(gè)月和第3個(gè)月的維持飼料以AIN-93M配方為參照，飼料達(dá)到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)。飼料加工成顆粒狀，經(jīng)60Co輻射滅菌，達(dá)到清潔級(jí)水平。

1.4 方法

選用斷乳Wistar大鼠140只，隨機(jī)分為7組：轉(zhuǎn)基因玉米高、中、低劑量組（以下簡(jiǎn)稱A1、A2、A3），非轉(zhuǎn)基因玉米高、中、低劑量組（以下簡(jiǎn)稱B1、B2、B3）和AIN常規(guī)基礎(chǔ)飼料對(duì)照組（以下簡(jiǎn)稱E），每組20只，雌雄各半。每周記錄1次給食量和剩食量，連續(xù)觀察90 d。各組于實(shí)驗(yàn)中期和實(shí)驗(yàn)結(jié)束分別采血測(cè)定血常規(guī)、血生化指標(biāo);實(shí)驗(yàn)結(jié)束前進(jìn)行尿常規(guī)檢查;動(dòng)物宰殺后進(jìn)行大體解剖和臟器稱重，并摘取動(dòng)物臟器進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 一般臨床觀察 實(shí)驗(yàn)期間每天至少進(jìn)行1次動(dòng)物臨床表現(xiàn)的一般觀察，觀察內(nèi)容包括被毛、皮膚、眼、粘膜、分泌物、排泄物、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、自主活動(dòng)及行為表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)前與實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)對(duì)轉(zhuǎn)基因玉米和非轉(zhuǎn)基因玉米高劑量組以及常規(guī)基礎(chǔ)飼料對(duì)照組大鼠進(jìn)行眼部（角膜、晶狀體、球結(jié)膜、虹膜）檢查。

1.5.2 體重和攝食量 每周記錄體重、攝食量，計(jì)算食物利用率;實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，計(jì)算動(dòng)物體重總增長(zhǎng)量、總攝食量和總食物利用率。

1.5.3 血常規(guī) 實(shí)驗(yàn)中期和實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)進(jìn)行血液學(xué)指標(biāo)測(cè)定，測(cè)定指標(biāo)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白濃度（HGB）、紅細(xì)胞壓積（HCT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、平均紅細(xì)胞容積（MCV）、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量（MCH）、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度（MCHC）、中性粒細(xì)胞比例（NEUT%）、淋巴細(xì)胞比例（LYMPH%）和單核細(xì)胞比例（MONO%）。實(shí)驗(yàn)?zāi)┢谠黾幽笜?biāo)凝血酶原時(shí)間（PT）和活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）的測(cè)定。實(shí)驗(yàn)中期大鼠眼內(nèi)眥取血，實(shí)驗(yàn)?zāi)┢诖笫蟾怪鲃?dòng)脈采血。

1.5.4 血生化 實(shí)驗(yàn)中期和實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)進(jìn)行血液生化指標(biāo)測(cè)定，空腹采血，測(cè)定指標(biāo)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）、肌酐（CRE）、血糖（GLU）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）;中期增加乳酸脫氫酶（LDH）指標(biāo)的測(cè)定;末期增加氯（Cl）、鉀（K）、鈉（Na）指標(biāo)的測(cè)定。90D8E3CE-2707-447F-888A-3C208D158891

1.5.5 尿液檢查 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)進(jìn)行尿液常規(guī)檢查，包括外觀、尿蛋白、尿比重、pH、酮體、葡萄糖和潛血。

1.5.6 大體解剖和臟器稱重 實(shí)驗(yàn)結(jié)束，對(duì)所有動(dòng)物進(jìn)行大體檢查，包括體表、顱腔、胸腔、腹腔及其臟器，并稱量腦、心臟、胸腺、腎上腺、肝、腎、脾、睪丸、附睪、子宮和卵巢的絕對(duì)重量，計(jì)算臟器與體重的相對(duì)重量（臟/體比值）。

1.5.7 組織病理學(xué) 實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，對(duì)轉(zhuǎn)基因玉米高劑量組（A1）、非轉(zhuǎn)基因玉米高劑量對(duì)照組（B1）、常規(guī)基礎(chǔ)飼料對(duì)照組（E）進(jìn)行臟器組織病理學(xué)檢查，若發(fā)現(xiàn)與受試物相關(guān)病變，再對(duì)中低劑量組相應(yīng)器官及組織進(jìn)行檢查。檢查臟器包括腦、垂體、甲狀腺、胸腺、肺、心臟、肝、脾、腎、腎上腺、胃、十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸、盲腸、直腸、胰、腸系膜淋巴結(jié)、卵巢、子宮、睪丸、附睪、前列腺、膀胱等。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示。多組間比較采用方差齊性檢驗(yàn)，如果方差齊，進(jìn)行單因素方差分析;如果方差不齊，進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)。各劑量轉(zhuǎn)基因玉米組分別與對(duì)應(yīng)劑量的非轉(zhuǎn)基因玉米組、常規(guī)基礎(chǔ)飼料對(duì)照組進(jìn)行比較，以P<0.05判定為存在顯著性差異。

2 結(jié)果與分析

2.1 臨床觀察結(jié)果

在90 d的實(shí)驗(yàn)期內(nèi)，各組大鼠均未發(fā)現(xiàn)中毒死亡情況。大鼠狀態(tài)正常，無異常狀況發(fā)生。實(shí)驗(yàn)前與實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，對(duì)轉(zhuǎn)基因玉米和非轉(zhuǎn)基因玉米高劑量組以及常規(guī)基礎(chǔ)飼料對(duì)照組大鼠進(jìn)行眼部檢查，未發(fā)現(xiàn)異常變化。

2.2 生長(zhǎng)狀況及食物利用率

雌雄各組大鼠體重均呈現(xiàn)穩(wěn)定增長(zhǎng)趨勢(shì)，個(gè)別時(shí)間點(diǎn)轉(zhuǎn)基因玉米組大鼠體重與對(duì)應(yīng)劑量的非轉(zhuǎn)基因玉米對(duì)照組或常規(guī)基礎(chǔ)飼料對(duì)照組存在顯著差異（表1）。但轉(zhuǎn)基因玉米組大鼠總增重、總進(jìn)食量和總食物利用率與常規(guī)基礎(chǔ)飼料對(duì)照組和對(duì)應(yīng)劑量的非轉(zhuǎn)基因玉米對(duì)照組相比，均不存在顯著性差異（表2）。

2.3 血常規(guī)和血生化指標(biāo)

實(shí)驗(yàn)中期與實(shí)驗(yàn)?zāi)┢诖笫筠D(zhuǎn)基因玉米組血常規(guī)和血生化個(gè)別指標(biāo)，與對(duì)應(yīng)劑量非轉(zhuǎn)基因玉米組或常規(guī)基礎(chǔ)飼料對(duì)照組有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但指標(biāo)水平在文獻(xiàn)報(bào)道的正常范圍[4-9]和歷史對(duì)照范圍內(nèi)，因此飼喂大鼠含有抗蟲轉(zhuǎn)基因玉米飼料90 d后，未發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠血常規(guī)和血生化指標(biāo)產(chǎn)生不良影響（表3～6）。

2.4 尿液指標(biāo)

尿液指標(biāo)中外觀顏色正常且各組酮體指標(biāo)均為陰性，其余指標(biāo)見表7。與E對(duì)照組相比，雄性大鼠轉(zhuǎn)基因玉米A1、A2和A3組尿蛋白和潛血指標(biāo)有顯著差異，雌性大鼠A2組和A3組尿潛血也有顯著差異，上述指標(biāo)均與對(duì)應(yīng)劑量的非轉(zhuǎn)基因玉米對(duì)照組無顯著差異。與對(duì)應(yīng)劑量的非轉(zhuǎn)基因玉米對(duì)照組相比，雄性大鼠轉(zhuǎn)基因玉米A2組尿pH值有顯著差異，與E對(duì)照組沒有顯著差異。其他指標(biāo)各組之間均無顯著差異。

綜上所述，飼喂大鼠含有轉(zhuǎn)基因玉米的飼料后，未發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠尿液產(chǎn)生不良影響。

2.5 大鼠臟器比

實(shí)驗(yàn)?zāi)┢趯?duì)各組大鼠的臟器重量稱重，并計(jì)算臟體比，結(jié)果表明，各組之間臟體比均不存在顯著差異（P>0.05）（表8）。

2.6 大體病理及組織學(xué)檢查

對(duì)轉(zhuǎn)基因玉米高劑量組（A1）、非轉(zhuǎn)基因玉米高劑量對(duì)照組（B1）、常規(guī)基礎(chǔ)飼料對(duì)照組（E）采集的大鼠臟器組織進(jìn)行病理學(xué)檢查，結(jié)果表明，大鼠各組動(dòng)物均出現(xiàn)肝臟脂肪變性，A1組大鼠肝臟脂肪變性程度低于E對(duì)照組，高于B1對(duì)照組。其余各受檢臟器未見與受試物相關(guān)的病理改變。

3 討論

自1996年第一個(gè)轉(zhuǎn)基因玉米在美國獲得商業(yè)化許可種植以來，轉(zhuǎn)基因玉米育種從基因轉(zhuǎn)化、基因整合、標(biāo)記篩選、產(chǎn)品檢測(cè)到害蟲抗性管理等已建立了比較完整的理論和技術(shù)體系。轉(zhuǎn)基因食品安全性評(píng)價(jià)主要遵循“實(shí)質(zhì)等同性”原則和“個(gè)案分析”原則，在原有食品安全評(píng)價(jià)基礎(chǔ)之上，近年來制訂或修訂了一些法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以進(jìn)一步發(fā)展和完善評(píng)價(jià)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。本研究依據(jù)現(xiàn)行的轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品安全評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，采用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，從毒理學(xué)方面對(duì)抗蟲轉(zhuǎn)基因玉米CM8101開展亞慢性毒性評(píng)價(jià)，研究結(jié)果表明，在各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)中，存在轉(zhuǎn)基因玉米組個(gè)別評(píng)價(jià)指標(biāo)與對(duì)應(yīng)劑量的非轉(zhuǎn)基因玉米組或常規(guī)基礎(chǔ)飼料對(duì)照組有顯著差異的情況，但大部分差異指標(biāo)僅僅與其中一個(gè)對(duì)照組存在差異，即使與對(duì)應(yīng)劑量的非轉(zhuǎn)基因玉米組和常規(guī)基礎(chǔ)飼料對(duì)照組同時(shí)存在差異，其指標(biāo)檢測(cè)值也在文獻(xiàn)報(bào)道范圍和歷史對(duì)照范圍內(nèi)，且未出現(xiàn)劑量-反應(yīng)關(guān)系，這一現(xiàn)象普遍存在于轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品亞慢性毒性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)中[10-12]。因此認(rèn)為，這些差異在實(shí)驗(yàn)大鼠中存在自發(fā)現(xiàn)象，可能與大鼠個(gè)體差異和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的一些不確定因素有關(guān)，不認(rèn)為指標(biāo)的改變是因飼喂轉(zhuǎn)基因玉米飼料造成的。組織病理檢查發(fā)現(xiàn)各組動(dòng)物均出現(xiàn)肝臟脂肪變性，其中常規(guī)基礎(chǔ)飼料對(duì)照組動(dòng)物肝臟脂肪變性程度高于其他組，因此考慮各組出現(xiàn)的肝臟脂肪變性與動(dòng)物體重普遍超重有關(guān)。其余受檢臟器未見組間顯著性差異。

綜上所述，抗蟲轉(zhuǎn)基因玉米CM8101以60%、30%和15%的比例摻入飼料喂飼大鼠90 d，各組大鼠均未發(fā)現(xiàn)明顯中毒癥狀，無中毒死亡情況發(fā)生。未觀察到抗蟲轉(zhuǎn)基因玉米CM8101在實(shí)驗(yàn)期內(nèi)對(duì)大鼠體重、進(jìn)食量、食物利用率、血常規(guī)、凝血、血生化、尿常規(guī)、臟器重量、臟體比和組織病理學(xué)檢查結(jié)果有不良影響。對(duì)該轉(zhuǎn)基因玉米的食用和飼用安全性評(píng)價(jià)尚需開展更多的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行全面評(píng)估。

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Subchronic Toxicity Test of Genetically Modified Corn with Cry1Ab-ma Gene in Rats

WANG Yao，LU Jia-xi，HU Yi-chun，WANG Rui，WU Wen-xuan，MAO De-qian，CHEN Jing，LI Wei-dong，YANG Li-chen，LI Min

（National Institute of Nutrition and Health，Chinese Center for Disease Control and Prevention/ Key Laboratory of Trace Elements and Nutrition of National Health Commission，Beijing 100050，China）

Abstract：Objective To study the subchronic toxicity of genetically modified corn with Cry1Ab-ma gene in rats.Method A total of 140 first weaned Wistar rats were randomly divided into seven groups including high，medium and low doses of genetically modified corn groups（60%，30%，15%）.High，medium and low doses of parental corn groups（60%，30%，15%）and a routine basal diet control group.Each group with 20 rats and half male and half female，two animals were fed in one cage，and they were free to eat and drink for 90 days of continuous observation.Food intake and body weight of each group were recorded every week.Blood and urine were collected at the middle and end of the experiment to determine hematology，blood biochemical index and routine urine index.At the end of the experiment，the organs were weighed，the organ/weight ratio was calculated，and the organs were analyzed histopathology.Result During the 90 day test period，no rat in each group died due to poisoning.Although only a few indicators of the genetically modified corn group were statistically different from the parental corn control group or the routine basal diet control group，the indicator levels were within the normal range that reported in the literature and the historical control range，and no biologically significant changes were found.There were no pathological changes related to the test substance in the examined organs.Conclusion The existing test results cannot confirm that genetically modified corn with Cry1Ab-ma gene has subchronic toxicity to rats.

Keywords：genetically modified corn; Cry1Ab-ma;subchronic toxicity90D8E3CE-2707-447F-888A-3C208D158891