兒童難治性AR的中西醫(yī)MDT治療后多參數(shù)檢驗與動物模型研究

呂永川 劉丹丹 李雪 婁丹 陳歡 陳冬青 許建多 梁紅霞 來于

兒童變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)又稱兒童過敏性鼻炎，其機制是變應(yīng)原誘發(fā)的免疫因素介導(dǎo)的鼻黏膜病變，目前AR是兒童發(fā)病率最高的呼吸系統(tǒng)非炎性疾病。我國患兒AR 的平均發(fā)病率為 15.79%(95% CI：15.13～ 16.45)，華中、華南、西北、臺灣、西南、華北、華東分別的發(fā)病率為17.20%、15.99%、15.62%、15.33%、15.07%、14.87%、13.94%[1]。AR長期遷延難愈或反復(fù)發(fā)作即稱難治性AR，患者長期遭受病痛折磨且治療效果不穩(wěn)定，如果并發(fā)嚴(yán)重的鼻塞會誘發(fā)睡眠呼吸紊亂綜合征而誘發(fā)神經(jīng)衰弱，長期鼻塞、打噴嚏、張口呼吸等會影響孩子的面部發(fā)育，甚至畸形，引起患兒心理問題，同時AR還可誘發(fā)哮喘，引起喘憋、胸悶甚至窒息[2]。西藥控制臨床癥狀起效迅速，短時效果良好，但臨床復(fù)發(fā)率居高不下。中醫(yī)藥在臨床實踐中積累了豐富的臨床經(jīng)驗，從中醫(yī)角度來看：肺主皮毛腠理、開竅于鼻，AR的臟腑辨證以肺為本，虛寒體弱則肺氣不宣以致鼻竅壅塞。我們根據(jù)數(shù)代中醫(yī)臨床經(jīng)驗積累結(jié)合時代發(fā)病特點化裁古方驗方自擬抗敏鼻鼽方以溫肺固表，祛風(fēng)散寒、增質(zhì)抗敏、宣通鼻竅，并根據(jù)患兒個體體質(zhì)辨證論治，聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多學(xué)科協(xié)作(multi disciplinary team,MDT)綜合治療的優(yōu)勢，全面改善患兒體質(zhì)，效果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年9月至2021年7月于我院就診的難治性變應(yīng)性鼻炎的兒童患者62例，隨機分為試驗組和對照組，每組31例。試驗組中，男17例，女14例；年齡3～11歲，平均年齡(7.18±3.50)歲；病程3個月～5年，平均(3.10±1.15)年。對照組中，男15例，女16例；年齡4～12歲，平均年齡(7.30±3.25)歲；病程3個月～4.5年，平均(3.20±1.00)年。2組一般資料具有均衡性。

1.2 標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷：①符合《實用小兒耳鼻咽喉科學(xué)》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且經(jīng)實驗室檢查、臨床表現(xiàn)、鼻內(nèi)鏡及CT等綜合判定為AR；②臨床表現(xiàn)：鼻癢、鼻塞、噴嚏、清涕、部分患者伴有呼吸道及眼部癥狀；③鼻內(nèi)鏡：鼻腔黏膜水腫、蒼白及稀質(zhì)透明或半透明分泌物；④檢驗：一種或多種過敏原檢測項目呈陽性；

1.2.3 難治性標(biāo)準(zhǔn)：①病程≥3個月；②有過敏或家族史；③經(jīng)多方治療效果欠佳。

1.2.4 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)患兒家屬簽字同意且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重臟器及免疫功能障礙者；②鼻部畸形；③鼻部腫瘤；④其他類型鼻炎；⑤合并其他臟器病變者；⑥有本研究所用西藥及中藥成分過敏史者；⑦ 1個月內(nèi)接受其他治療者；⑧精神類疾病、治療依從性差者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組：①鹽酸左西替利嗪口服溶液(重慶華邦制藥有限公司，規(guī)格：10 ml/支)，3～6歲患兒，5 ml/次，1次/d；>6歲患兒，10 ml/次，1次/d，餐前半小時口服。療程為14 d。②糠酸莫米松鼻噴霧劑[MSD Belgium BVBA/SPRL，規(guī)格：每瓶60撳，每撳含糠酸莫米松50 μg，藥物濃度為0.05%(g/g)]，每側(cè)鼻孔1噴(每噴50 μg)，1次/d(總量100 μg)，療程為14 d。

1.3.2 試驗組：自擬抗敏鼻鼽方：蒼耳子5 g、辛夷花5 g、細(xì)辛2 g、蟬蛻6 g、地膚子6 g、白蒺藜6 g、炙甘草4 g、黃芪10 g、白術(shù)8 g、防風(fēng)5 g、特靈芝6 g、仙鶴草6 g、薄荷5 g、菊花6 g、桔梗6 g、訶子肉3 g。鼻癢、噴嚏明顯加白芷6 g、地龍6 g、僵蠶6 g；鼻塞明顯加鵝不食草6 g、白芷6 g；流涕明顯加烏梅6 g、五味子6 g；畏寒怕冷明顯加桂枝4 g、干姜6 g；咽癢或咽痛加炒牛蒡子6 g、木蝴蝶6 g；咳嗽加蜜紫苑6 g、炒紫蘇子4 g；胸悶、呼吸不暢加麩炒枳殼6 g、瓜蔞6 g；喘憋、呼吸困難加蜜麻黃4 g、炒苦杏仁6 g、炒紫蘇子4 g、蜜款冬花6 g。樂仁堂藥房配制并煎煮分裝，每付取汁200 ml(無菌真空袋2袋，每袋100 ml)，早、晚各1袋，溫服，療程為14 d。根據(jù)患兒個體特點采用從營養(yǎng)、鍛煉、心理、診斷、治療、護理等多個角度應(yīng)用多學(xué)科綜合診療模式，全面改善患兒的身心狀態(tài)。2組患者均經(jīng)長期隨訪互動交流，有問題及時處理。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效評價[5]：應(yīng)用療效指數(shù)(efficacy index EI)作為AR之類效果的評價標(biāo)準(zhǔn)。EI = (治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100% 。顯效：EI > 65%；有效：EI(25%～65%)；無效：EI<25%。同時統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生率，3個月后評估復(fù)發(fā)率。

1.4.2 治療前后鼻部癥狀及體征評分：見表1、2。

表1 鼻部癥狀評分

表2 體征評分

1.4.3 血清學(xué)指標(biāo)檢測：①采用化學(xué)發(fā)光酶免疫法檢測 IgE 水平。②酶聯(lián)免疫吸附法檢測血管細(xì)胞黏附分子 1 (VCAM-1)以及γ-干擾素(INF-γ)。血標(biāo)本均為晨起空腹不凝血，離心后檢測血清。

1.4.4 鼻內(nèi)鏡及病理學(xué)對照：取典型患者治療前后鼻咽部的鼻內(nèi)鏡結(jié)果及病理活檢組織加以對照。

1.4.5 動物模型實驗造模成功評分標(biāo)準(zhǔn)： 抓鼻 ≤2次/min，1 分； 輕抓鼻數(shù)次，2 分；抓鼻不止，3分。噴嚏：1～3個，1分； 4～10個，2分；≥11個，3分。清水涕：流到前鼻孔，1分；超過前鼻孔，2分；流涕滿面，3分。 以累計疊加法記錄總分，>5分表示實驗動物造模成功。

2 結(jié)果

2.1 EI治療效果評價 治療后試驗組與對照組治療均有效(P<0.05)，且試驗組較對照組有效率更高且療效穩(wěn)定復(fù)發(fā)率低、不良反應(yīng)少(P<0.05)。見表3。

表3 治療效果對照 n=31,例(%)

2.2 2組患者血清IgE、 VCAM-1以及INF-γ水平比較 治療后2組 血清IgE、 VCAM-1以及INF-γ水平均顯著減低(P<0.05)，試驗組均顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者血清IgE、 VCAM-1以及INF-γ水平比較

2.3 2組臨床癥狀比較 治療前2組患兒鼻部癥狀及體征評分無差異(P>0.05)；治療后2組患兒的鼻部癥狀及體征評分較治療前均有所減低(P<0.05)，且試驗組顯著低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組鼻部癥狀及體征評分比較 n=31,分,

2.4 治療前后鼻黏膜活檢病理檢查 可見治療后炎性細(xì)胞減少，組織結(jié)構(gòu)清晰。見圖1。

圖1 A、B、C、D為治療前典型病理學(xué)改變，可見粒細(xì)胞浸潤；E、F為治療后黏膜活檢，粒細(xì)胞明顯減少，組織結(jié)構(gòu)層次分明

2.5 動物模型構(gòu)建與分組干預(yù) 采用50μg卵清蛋白(OVA) +5mg氫氧化鋁AL(OH)3]+1 ml Nacl混合液注入小鼠腹腔，2 d/次，共14 d；第15天給予5% OVA溶液雙側(cè)鼻腔點鼻，20 μl/側(cè)，1 次/d， 連 續(xù) 7 d；末次 OVA 給藥后15 min開始記錄小鼠抓鼻、噴嚏、鼻涕等癥狀來判定造模結(jié)果。將造模成功后的16只小鼠根據(jù)EXCEL表格法隨機分組，試驗組和對照組，每組8只，對照組采用鹽酸左西替利嗪溶液滴定管1滴/只，灌胃，半密閉環(huán)境氧氣霧化糠酸莫米松讓小鼠呼吸5 min。1次/d。試驗組采用自擬抗敏鼻鼽方灌胃，每只小鼠1 ml/次，2次/d。

2.6 效果評估 2組小鼠干預(yù)5 d后2組小鼠治療后評分較前均有減低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t/P:13.395,0.000；9.354,0.000)，但試驗組小鼠行為學(xué)評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t/P:-4.786,0.002)。見表6，圖2。

表6 2組小鼠干預(yù)治療后5 d行為學(xué)評分對照 分,

圖2 小鼠黏膜病理所見；A、B為造模后鼻腔黏膜活檢病理，可見粒細(xì)胞浸潤明顯，組織結(jié)構(gòu)水腫，層次不夠明晰；C、D為試驗組治療后鼻腔黏膜，可見少量粒細(xì)胞浸潤，組織層次分明

3 討論

AR臨床較為常見，其多發(fā)于兒童，以鼻咽部癥狀為主，臨床以鼻塞、鼻癢、清水樣涕、噴嚏為主要臨床表現(xiàn)，其與過敏相關(guān)，是一種呼吸道的變態(tài)反應(yīng)性疾病，若治療不及時或治療效果不佳時則可能 導(dǎo)致哮喘、睡眠呼吸紊亂綜合征導(dǎo)致患兒慢性缺氧，引起全身臟器功能受損，嚴(yán)重時可導(dǎo)致生長發(fā)育遲緩及體弱多病，根據(jù)2019年中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會兒童耳鼻咽喉專業(yè)委員會兒童過敏性鼻炎診療臨床實踐指南發(fā)布的目前臨床治療方案[1]包括：(1)避免接觸過敏原，(2)藥物治療，包括抗組胺藥物、白三烯受體拮抗劑、鼻用糖皮質(zhì)激素、肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑、減充血劑、鼻腔沖洗、中藥、免疫治療等，其中 輕度間歇性兒童AR可單純應(yīng)用抗組胺藥物干預(yù)，中-重度(包括間歇和持續(xù))可聯(lián)合用藥。目前反復(fù)發(fā)作的難治性AR的治療較為棘手，西藥見效快但停藥復(fù)發(fā)率較高，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展進步，多學(xué)科協(xié)作被證實能充分整合醫(yī)療資源，發(fā)揮各個學(xué)科優(yōu)勢，綜合論治與個體化治療同步推進，從患者身心各個角度進行臨床干預(yù)，治療效果達(dá)到最大化。中醫(yī)中藥能標(biāo)本同治，減少復(fù)發(fā)。AR屬于中醫(yī)“鼻鼽”范疇，因小兒臟腑嬌嫩，臟腑虛損，正氣不足，衛(wèi)表不固，風(fēng)邪侵襲，肺氣不宣，鼻竅失養(yǎng)，正邪交爭，引發(fā)鼻癢、噴嚏之癥[8-10]。故此臨床治療應(yīng)以溫肺固表，祛風(fēng)散寒、增質(zhì)抗敏為治療原則[4,7,8]。

我院所用驗方經(jīng)數(shù)代中醫(yī)師臨床驗證效果良好，其組方是在溫肺止流丹、玉屏風(fēng)散、蒼耳子散等方劑中化裁而成，該組方中的細(xì)辛祛風(fēng)散寒，通鼻竅；黃芪內(nèi)補脾肺之氣，外可固表止汗；白術(shù)健脾益氣，助黃芪以加強益氣固表之功；防風(fēng)走表而散風(fēng)邪；蒼耳子獨能上達(dá)巔頂，疏通腦戶之風(fēng)寒，有祛風(fēng)除濕，通竅止痛之功，善治鼻淵；辛夷花祛風(fēng)疏表，宣通鼻竅，可增強蒼耳子的作用；薄荷可祛風(fēng)通竅，又能制其辛燥化熱之弊；蟬蛻疏散風(fēng)熱，利咽開音；地膚子清熱利濕，祛風(fēng)止癢；白蒺藜平肝解郁，活血祛風(fēng)；靈芝益氣血，安心神，治虛勞；仙鶴草解毒補虛；菊花散風(fēng)清熱，清熱解毒；桔梗宣肺、利咽、祛痰；訶子肉斂肺，治肺虛喘咳；炙甘草可調(diào)和諸藥的藥性，還可補氣益脾肺。全方配伍共奏斂肺氣，散寒邪，增質(zhì)固表抗敏，宣通鼻竅之效?，F(xiàn)代藥理研究證實，黃芪、訶子肉等溫肺固表等藥，可增強機體免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，增強淋巴細(xì)胞免疫功能，糾正Th1/Th2失衡狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)以Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)為主的免疫失衡，且具有改善血液流變等藥理作用[9,10]；細(xì)辛、辛夷、防風(fēng)等祛風(fēng)散寒等藥，可降低鼻黏膜表面張力，對局部黏膜產(chǎn)生刺激作用，促進局部黏膜血液循環(huán)，還具有抗菌消炎、抗過敏、抗病毒及增強機體免疫等作用，抑制局部鼻黏膜組織炎性細(xì)胞浸潤，減輕局部鼻腔黏膜組織水腫[11-13]；蒼耳子、仙鶴草等解毒增質(zhì)抗敏等藥，可抑制肥大細(xì)胞Ca2+攝入量，抑制組胺及過敏介質(zhì)的釋放， 降低EOC、MC含量，改善鼻腔局部鼻黏膜組織病理變化，緩解鼻部炎性反應(yīng)[14-16]。

本研究應(yīng)用中藥湯劑聯(lián)合多學(xué)科協(xié)作的綜合優(yōu)勢，從臨床療效、炎性因子水平、病理學(xué)分析、小鼠模型[17-19]等均證實其療效優(yōu)于傳統(tǒng)西藥+中成藥對照

組，其能從患者個人病情出發(fā)，從改善患者的家庭管理水平[20]、調(diào)節(jié)身心、改善體質(zhì)，增強免疫[21]。標(biāo)本同治，最終改善或治愈疾病。

綜上所述，自擬抗敏鼻鼽方聯(lián)合多學(xué)科協(xié)作綜合治療效果良好，能全面改善體質(zhì)，標(biāo)本同治，效果穩(wěn)定持久，值得繼續(xù)深入研究。