乳腺癌改良根治術(shù)后血清甲狀腺激素水平與腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究

孫立 張穎艷 張小奧

在30歲以上的女性中，乳腺癌是最常見的惡性腫瘤，病情兇險(xiǎn)，病死率高。較早的數(shù)據(jù)顯示，在所有女性癌癥患者中，有超過15%的人群患有乳腺癌，而2018年的報(bào)告顯示，這一比例已上升至24%[1]，因此，乳腺癌的發(fā)病率逐年增加[2]。目前，乳腺癌的治療方法是常規(guī)手術(shù)、放射治療、化學(xué)療法等，而手術(shù)治療仍是乳腺癌患者的首選治療方法。而乳腺癌的改良根治性乳房切除術(shù)目前是用于乳腺癌患者的臨床治療的更常見的外科手術(shù)治療之一。完全切除乳房可以改善患者的預(yù)后，減少復(fù)發(fā)，并提高乳腺癌患者的生存率。因此，在臨床上被廣泛應(yīng)用于乳腺癌手術(shù)中[3，4]。此外，研究表明乳腺癌的發(fā)生和復(fù)發(fā)與患者甲狀腺激素的異常有關(guān)，而甲狀腺激素的異常分泌還與乳腺癌的惡化程度相關(guān)[5-7]。本文通過觀察我院行改良根治性手術(shù)的乳腺癌患者甲狀腺激素分泌水平以及復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的情況，評(píng)估乳腺癌改良根治術(shù)對乳腺癌的療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年4月至2020年4月就診于我院并符合納入標(biāo)準(zhǔn)的乳腺癌患者共96例為試驗(yàn)組，年齡50～75歲，平均年齡(52.43±9.55)歲；TNM分期：Ⅰ期29例，Ⅱ期38例，Ⅲ期29例；乳腺癌分類：浸潤性導(dǎo)管癌69例、導(dǎo)管內(nèi)原位癌14例，浸潤性小葉癌11例，乳頭狀瘤病1 例，黏液性癌1例；復(fù)發(fā)24例，未復(fù)發(fā)72例；淋巴轉(zhuǎn)移46例，無淋巴轉(zhuǎn)移50例；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移24例，未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移72例。選取同期80名健康體檢者作為對照組，年齡48～76歲，平均年齡(51.98±9.34)歲，經(jīng)乳房X線鉬靶，超聲和臨床檢查均未發(fā)現(xiàn)乳腺癌和良性乳腺腫瘤。所有患者為初次治療。該研究通過醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并征得患者及其家人同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診有乳腺癌手術(shù)指征，并可行手術(shù)治療；②接受改良乳腺癌根治術(shù)的患者；③既無甲狀腺疾病史或服用甲狀腺藥物史；④無其他惡性腫瘤和轉(zhuǎn)移的患者；⑤無精神疾病和其他內(nèi)分泌疾病史；

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受其他乳腺癌手術(shù)；②高度惡性腫瘤；③有甲狀腺疾病，手術(shù)史和甲狀腺藥物史的患者；④超重肥胖，體重指數(shù)(BMI)≥28 kg/m2；⑤精神病患者及其他并發(fā)癥；⑥無完整臨床資料退出患者。

1.3 治療方法 試驗(yàn)組患者接受乳腺癌改良根治術(shù)。患者在靜吸復(fù)合麻醉下行乳房切除術(shù)，采用電刀游離皮瓣，進(jìn)入腋窩后釋放胸大肌，清除胸肌脂肪及淋巴組織，注意防止損傷胸肌血管神經(jīng)。游離至前側(cè)位置切開腋筋膜韌帶，依次清掃脂肪和淋巴組織，并不斷剝離脂肪囊至肋骨和臂神經(jīng)，行乳腺癌改良根治術(shù)。術(shù)后干預(yù)：術(shù)后所有患者按照NCCN乳腺癌指南和病理分子亞型基因分型進(jìn)行CEF輔助化療(環(huán)磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶)，28 d共1個(gè)化療周期，共6個(gè)化療周期。雌激素受體陽性的患者接受他莫昔芬治療，具有靶向突變的患者也接受靶向治療。

1.4 檢測方法 在入院當(dāng)天和術(shù)后第3天，所有患者采集5 ml空腹外周肘靜脈血。健康受試者在體檢當(dāng)天清晨在抗凝試管中采集4 ml空腹外周肘靜脈血。采用轉(zhuǎn)速2 500 r/min離心，15 min后收集上清液并保存在-80℃。在測試過程中指定了同一名檢查員來測試樣品。使用Beckman ACCESS 2化學(xué)發(fā)光儀及其支持試劑來檢測受試者的血清甲狀腺激素指標(biāo)，包括總四碘甲狀腺原氨酸(T4)、總?cè)饧谞钕僭彼?T3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)及促甲狀腺激素(TSH)。

2 結(jié)果

2.1 總體復(fù)發(fā)情況 從2018年4月至2020年4月共隨訪患者96例，其中復(fù)發(fā)患者24例，總復(fù)發(fā)率25% (24/96)。復(fù)發(fā)時(shí)間3～27個(gè)月，所有患者中位復(fù)發(fā)期16個(gè)月。

2.2 試驗(yàn)組手術(shù)前后與對照組血清甲狀腺激素水平的比較 試驗(yàn)組術(shù)前血清FT4，T3和FT3水平高于健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后血清FT4，T3，F(xiàn)T3水平均低于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組血清甲狀腺激素水平比較

2.3 試驗(yàn)組TNM分期患者血清甲狀腺激素水平的比較 試驗(yàn)組TNM Ⅲ期的血清FT4，T3和FT3水平高于Ⅰ期和Ⅱ期患者，TNM Ⅱ期的血清FT4，T3和FT3水平高于Ⅰ期患者(P<0.05)?；颊呷橄侔┓制谠酵?，血清FT4，T3和FT3水平越高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同TNM分期乳腺癌患者甲狀腺激素水平的比較

2.4 不同甲狀腺激素及水平對乳腺癌改良根治術(shù)后復(fù)發(fā)的影響 將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的FT4、T3及FT3 行診斷試驗(yàn)，ROC曲線結(jié)果表明當(dāng) FT4(P=0.027)=11.38 nmol/L時(shí)，其診斷乳腺癌的特異性為77.19%，T3(P=0.042)=1.86 pmol/L時(shí)其診斷乳腺癌的敏感性為83.33%，F(xiàn)T3不能作為乳腺癌改良根治術(shù)后復(fù)發(fā)的診斷指標(biāo)(P=0.175 >0.05)。見圖1～3。

圖1 FT4診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)的ROC曲線 圖2 T3診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)的ROC曲線 圖3 FT3診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)的ROC曲線

2.5 乳腺癌患者中復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組術(shù)前血清甲狀腺激素水平的比較 乳腺癌患者復(fù)發(fā)組術(shù)前血清FT4、T3及FT3水平均高于未復(fù)發(fā)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組乳腺癌患者血清甲狀腺激素水平的比較

3 討論

乳腺癌是嚴(yán)重危害女性身體健康的常見上皮腫瘤之一。盡管有多種治療乳腺癌的方法，但是手術(shù)仍然是治療乳腺癌的主要措施。而早期對于乳腺癌的首選的手術(shù)治療方法是根治性切除術(shù)，即廣泛切除腫瘤區(qū)域和周圍的腋窩淋巴結(jié)，乳房組織，皮膚和胸大肌，但存在許多缺點(diǎn)，例如上肢運(yùn)動(dòng)阻塞，傷口表面較大，外觀受到影響等[8]。改良的乳腺癌根治術(shù)在傳統(tǒng)根治性乳房切除術(shù)的基礎(chǔ)上保留了患者的胸大肌和胸小肌，在治療乳腺癌的同時(shí)，更好地保留了乳房的形狀，在國內(nèi)外廣泛使用[9-11]。此外，乳腺癌改良根治術(shù)后有10%至30%的乳腺癌患者會(huì)發(fā)生局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的乳腺癌患者的5年生存率不足20%[10]，因此，尋找并研究乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素對改善和預(yù)測乳腺癌患者的預(yù)后具有重要意義。

有報(bào)道顯示，有7.8%～77.9%乳腺癌患者合并甲狀腺疾病[11]，并且更多的研究表明高甲狀腺激素水平與乳腺癌發(fā)生的潛在關(guān)系[12]。既往研究顯示，甲狀腺素與雌二醇共享一個(gè)信號(hào)通路調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的生長[13，14]，因此甲狀腺激素對乳腺癌的作用受到廣泛的關(guān)注[15]。在多項(xiàng)報(bào)道中顯示，二者之間具有一定的相關(guān)性。如甲亢、甲狀腺癌、甲狀腺腫以及自身免疫性甲狀腺疾病等均與乳腺癌的發(fā)病具有一定的聯(lián)系[16-18]。曾斌等[19]發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者甲狀腺激素水平發(fā)生異常；而另有研究顯示FT4、T3及FT3水平的異常均可以初步判斷患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，并且在相關(guān)報(bào)道中得到證實(shí)[20,21]。本研究結(jié)果顯示，乳腺癌患者術(shù)前血清FT4、T3及FT3水平均顯著高于健康對照組。這可能與乳腺癌患者體內(nèi)雌激素異常，刺激甲狀腺，進(jìn)而負(fù)反饋調(diào)節(jié)甲狀腺激素分泌減少。而患者行乳腺癌改良根治術(shù)后，甲狀腺激素水平顯著低于術(shù)前，進(jìn)一步反映了乳腺癌與甲狀腺激素的相關(guān)性。

乳腺癌分期越晚的患者，其體內(nèi)血清中甲狀腺激素的分泌水平會(huì)越高[22]。本研究同時(shí)比較了不同分期下乳腺癌患者甲狀腺激素水平的分泌情況，隨著分期程度的增高，T3、FT3及FT4水平逐漸增加，與前人報(bào)道，即甲狀腺激素水平在TNM分期較晚的患者中表達(dá)水平較高的結(jié)果[23]相一致，而分期越晚的乳腺癌患者在治療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的可能性越高，該結(jié)果體現(xiàn)了甲狀腺激素在乳腺癌術(shù)后評(píng)價(jià)其是否會(huì)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的診斷中可能存在的意義。

本研究分析復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組的年齡，初潮年齡，月經(jīng)狀態(tài)，生育史，母乳史和家族史之間的差異，結(jié)果顯示沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而復(fù)發(fā)組的FT4，T3和FT3的水平高于未復(fù)發(fā)組，提示TT3，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4可能是乳腺癌的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T4對乳腺癌改良根治術(shù)診斷術(shù)后復(fù)發(fā)的特異性為77.19%，這可能與FT4是甲狀腺激素的活化形式和T4半衰期(6～7 d)有關(guān)，其具備含量高及更好的檢測穩(wěn)定性。而T3對診斷乳腺癌改良根治術(shù)后復(fù)發(fā)的敏感性為83.33%，但特異性較低，F(xiàn)T3不能用作乳腺癌改良根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的診斷指標(biāo)(P=0.175)，這可能與FT3含量低和可重復(fù)性相對較差的局限性有關(guān)。因此，F(xiàn)T4更適合作為乳腺癌改良根治術(shù)后復(fù)發(fā)的診斷指標(biāo)。

綜上所述，乳腺癌患者甲狀腺激素水平較正常人有明顯的異常表達(dá)，乳腺癌改良根治術(shù)后可有效改善患者甲狀腺激素水平的分泌。而對于FT4增高的乳腺癌患者，行改良根治術(shù)后更容易復(fù)發(fā)，本研究結(jié)果提示甲狀腺激素可能是乳腺癌患者發(fā)病、復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，同時(shí)發(fā)病、復(fù)發(fā)的具體機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。