甲氨蝶呤聯(lián)合锝[99Tc]亞甲基二磷酸鹽注射液在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的應(yīng)用

楊小蘭，張 貴，周孔蘭

(廣西省玉林市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 廣西 玉林 537000)

臨床上非甾體抗炎藥是改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床表現(xiàn)的主要治療手段，但該藥不能有效控制病情，故積極探尋及時(shí)有效的治療方案尤為迫切[1，2]。甲氨蝶呤作為免疫抑制劑之一，其不足之處在于患者在治療過(guò)程中不良反應(yīng)居多，聯(lián)合可提高遠(yuǎn)期療效的治療方案是臨床探討熱點(diǎn)[3]。锝[99Tc]亞甲基二磷酸鹽注射液(99Tc-MDP)改變單一成分時(shí)雙膦酸鹽的特性，可攜帶微量元素99Tc進(jìn)入關(guān)節(jié)腔內(nèi)發(fā)揮作用，改善骨代謝等方面作用顯著且作用時(shí)間長(zhǎng)[4]。本研究觀察甲氨蝶呤聯(lián)合99Tc-MDP在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方面的治療效果，旨在幫助提高患者整體獲益?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年7月至2021年6月我院收治的100例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的慢病管理專家共識(shí)》[5]；28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分(DAS28)>3.2分；患者對(duì)研究知情并自愿入組。排除標(biāo)準(zhǔn)：血液系統(tǒng)疾病者；入院前一個(gè)月內(nèi)接受相關(guān)治療免疫制劑治療者；易過(guò)敏患者；合并意識(shí)不清精神疾患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分組，MTX治療組50例，男16例，女34例；年齡28～51歲[(36.53±3.17)歲]；病程2～5年[(3.55±1.03)年]；DAS28評(píng)分3.5～6.5分[(5.12±0.86)分]；關(guān)節(jié)功能：Ⅱ級(jí)25例，Ⅲ級(jí)15例，Ⅳ級(jí)10例；BMI：22.6～24.5 kg/m2[(23.30±0.50)kg/m2]。聯(lián)合治療組50例，男13例，女37例；年齡25～50歲[(36.11±3.08)歲]；病程2～5年[(3.54±1.03)年]；DAS28評(píng)分3.4～6.6[(5.15±0.75)分]；關(guān)節(jié)功能：Ⅱ級(jí)28例，Ⅲ級(jí)13例，Ⅳ級(jí)9例；BMI：22.4～24.5 kg/m2[(22.97±0.49)kg/m2]。兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1聯(lián)合治療組 給予補(bǔ)鈣、鎮(zhèn)痛及胃黏膜保護(hù)劑等常規(guī)治療，甲氨蝶呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644)，給藥方法為：頓服，10 mg/次，每周一次，逐漸增加劑量，最高劑量≤20 mg/次；99Tc-MDP(商品名：云克，成都云克藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20000218)的給藥方法為：A劑(A劑5 ml/瓶、內(nèi)含锝0.05 pg)混入B劑(5 mg亞甲基二麟酸、0.5 mg氯化亞錫)搖勻，靜置5 min后，注入250 ml 0.9%NS混合均勻，靜脈滴注，每日1次，第一次治療10 d，間隔30 d后進(jìn)行為期10d的第二次治療，之后再間隔30 d進(jìn)行第3次治療，每次用藥方案相同。兩組患者共治療3個(gè)月。

1.2.2MTX治療組 給予患者止痛、補(bǔ)鈣及胃黏膜保護(hù)劑等常規(guī)治療，甲氨蝶呤片，頓服，10 mg/次，每周一次，逐漸增加劑量，最高劑量≤20 mg/次。

1.3 觀察指標(biāo)①疾病活動(dòng)度及臨床療效：采用DAS28評(píng)分[6]評(píng)估疾病活動(dòng)度，該量表包括壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、血沉及患者對(duì)自我健康狀態(tài)的整體評(píng)價(jià)，疾病緩解：DAS28≤2.6分，低活動(dòng)度：2.7分5.1分為疾病處于高度活動(dòng)期。根據(jù)《2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》[7]推薦意見進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)，達(dá)到疾病緩解(DAS28≤2.6分)或低疾病活動(dòng)度(DAS28≤3.2分)為有效，總有效率=(疾病緩解例數(shù)+低活動(dòng)度例數(shù))/總例數(shù)×100%。②臨床癥狀緩解情況：記錄關(guān)節(jié)情況(壓痛和腫脹數(shù))、晨僵時(shí)間和DSA28評(píng)分[6]。③實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：分別于治療前、治療結(jié)束時(shí)，采集5 ml患者外周血，檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和骨堿性磷酸酶(BAP)。④不良反應(yīng)：記錄兩組治療期間的不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組疾病活動(dòng)度及臨床療效比較聯(lián)合治療組與MTX治療組疾病活動(dòng)度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合治療組總有效率高于MTX治療組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組疾病活動(dòng)度臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組臨床癥狀緩解情況比較兩組治療前壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間和DSA28評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組上述指標(biāo)較治療前明顯減少，且聯(lián)合治療組各項(xiàng)均明顯少于MTX治療組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床癥狀緩解情況比較

2.3 兩組實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較治療前兩組患者血清IL-6、CRP和BAP比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療結(jié)束時(shí)，兩組血清IL-6和CRP均較治療前降低，BAP升高，且聯(lián)合治療組上述指標(biāo)均明顯優(yōu)于MTX治療組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.177，P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n(%)]

3 討論

本研究觀察了甲氨蝶呤聯(lián)合99Tc-MDP在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方面的治療效果，結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組具有較高的治療總有效率，患者壓痛、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)較少，晨僵時(shí)間縮短，DSA評(píng)分較低，表明甲氨蝶呤聯(lián)合99Tc-MDP利于改善患者關(guān)節(jié)炎癥狀。分析原因?yàn)椋杭装钡士梢种萍滋D(zhuǎn)移酶的活性和四氫葉酸的合成，使DNA的構(gòu)成單位核苷酸合成原料耗竭，介導(dǎo)細(xì)胞增殖[8，9]。另一方面甲氨蝶呤通過(guò)作用于細(xì)胞周期中的S周期，阻礙T細(xì)胞增殖，并抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生介導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的炎性和免疫抑制遞質(zhì)，繼而發(fā)揮抗炎作用。但甲氨蝶呤藥效起效慢，且容易產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，故單純的使用甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎效果欠佳[10]。而99Tc-MDP是含氨基的新一代二膦酸鹽其中亞甲基二磷酸鹽螯合锝離子，在骨轉(zhuǎn)換活躍區(qū)與羥基磷灰石特異結(jié)合，可降低機(jī)體基質(zhì)金屬酶活性，在一定程度可干擾破骨細(xì)胞接受骨吸收信號(hào)，減少骨鈣流失，起到保護(hù)骨組織效用[11]。另一方面亞甲基二磷酸鹽作為“锝”螯合成分的載體，使得99Tc靶向凝聚在骨代謝異常的組織部位，除了可以促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，還可誘導(dǎo)分裂，修復(fù)骨微結(jié)構(gòu)，最終達(dá)到治療的目的[12]。在緩解關(guān)節(jié)炎癥狀方面原因可能為：99Tc是一種放射性核素，可加大血流量可促使骨質(zhì)中放射性藥物疊加，通過(guò)電子流動(dòng)阻止自由基在體內(nèi)的囤積，利于清除機(jī)體過(guò)多的氧自由基，減輕關(guān)節(jié)組織病理?yè)p傷[13]。99Tc-MDP可作用于夠作用于MAPK途徑，降低機(jī)體組胺、PEG和TNF等促炎性因子水平，減輕組織炎性浸潤(rùn)和滲出程度，達(dá)到抗炎目的，緩解關(guān)節(jié)壓痛、腫脹和屈伸不利等癥狀[14]。

此外，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病灶關(guān)節(jié)腔周圍存在大量的炎癥細(xì)胞，如滑膜組織中浸潤(rùn)的單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等，產(chǎn)生的大量細(xì)胞炎性因子在血管翳、關(guān)節(jié)炎滑膜病變、纖維素樣壞死及滲出形成中起核心作用。其中，IL-6是關(guān)節(jié)炎病理中上游調(diào)節(jié)遞質(zhì)，可啟動(dòng)機(jī)體一系列炎癥反應(yīng)，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子，改變血管通透性，參與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病進(jìn)程。CRP是一種急性期反應(yīng)蛋白，當(dāng)機(jī)體感染后，CRP呈應(yīng)激性高表達(dá)，血清水平迅速升高，與病灶部位的炎性組織中相關(guān)配體結(jié)合，增強(qiáng)白細(xì)淋巴細(xì)胞或單核細(xì)胞的吞噬功能，利于清除體內(nèi)壞死細(xì)胞、病原微生物等，發(fā)揮重要的機(jī)體免疫作用，隨著疾病恢復(fù)，炎癥消退其含量則會(huì)下降，恢復(fù)至正常范圍[15]。BAP是一種糖蛋白外酶，由成骨細(xì)胞合成,在成骨過(guò)程中的羥磷灰石沉積，需由BAP提供水解磷酸鹽方可順利進(jìn)行，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞生長(zhǎng)和基質(zhì)礦化，因此，BAP可作為骨形成與吸收的特異性標(biāo)志物[16，17]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組血清IL-6、CRP表達(dá)均較低，BAP表達(dá)較高，提示甲氨蝶呤聯(lián)合99Tc-MDP有利于改善患者炎性和骨代謝相關(guān)指標(biāo)。分析原因可能為99Tc-MDP中的Tc通過(guò)得失電子的價(jià)態(tài)，補(bǔ)充體內(nèi)流失的負(fù)電子數(shù)量，有效清除體內(nèi)自由基，抑制白細(xì)胞游走及單核巨噬細(xì)胞的趨化，減弱對(duì)單核巨噬細(xì)胞趨化和嗜酸性粒細(xì)胞的抑制，減少IL-6分泌，減緩炎性進(jìn)程。99Tc-MDP在病變部位濃聚，降低外周血的中性粒細(xì)胞水平，有利于阻斷前列腺素E與組胺生成，起到抗炎效果，延緩病情進(jìn)展[18]。且99Tc-MDP在體內(nèi)與輕基磷灰石結(jié)合后,能進(jìn)入其晶體中，可在骨吸收部位暴露礦物質(zhì)，被破骨細(xì)胞溶解后藥物被釋放，阻遏破骨前體細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和募集，使骨代謝恢復(fù)平衡；并避免膠原酶破壞軟骨組織，減輕其分解破壞作用，對(duì)骨侵蝕可逆修復(fù)，阻止軟骨細(xì)胞過(guò)度凋亡，修復(fù)軟骨組織[19]。本研究結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，表明甲氨蝶呤聯(lián)合99Tc-MDP治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎安全性尚可。

綜上，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者基于常規(guī)治療，使用甲氨蝶呤聯(lián)合99Tc-MDP治療方案，可發(fā)揮免疫抑制與核素磷酸鹽螯合劑協(xié)同作用，短期內(nèi)迅速緩解患者關(guān)節(jié)炎癥狀，提高臨床療效，安全性尚佳。